CS217964B2 - Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives - Google Patents
Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS217964B2 CS217964B2 CS784648A CS464878A CS217964B2 CS 217964 B2 CS217964 B2 CS 217964B2 CS 784648 A CS784648 A CS 784648A CS 464878 A CS464878 A CS 464878A CS 217964 B2 CS217964 B2 CS 217964B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridazine
- pyrazolyl
- group
- alkyl
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMGRDLNEHMAXLW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-6-chloropyridazine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 CMGRDLNEHMAXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVVBIZIQXSFHBE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(CC)C=C(CC)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 PVVBIZIQXSFHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNSELBGDLLJPP-UHFFFAOYSA-N (6-pyrazol-1-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1N=CC=C1 GJNSELBGDLLJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclopropylpropane-1,3-dione Chemical compound C1CC1C(=O)CC(=O)C1CC1 QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJSQOIVZKGPED-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 DOJSQOIVZKGPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEZUMPZSBSIJX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 GLEZUMPZSBSIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVWBZNDARWWSH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 XKVWBZNDARWWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFCHLGIEYFIHJN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=CC=C(NN)N=N1 IFCHLGIEYFIHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGGKYQMFPBFBB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1C(N)=CC=N1 MZGGKYQMFPBFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazinyl]ethanol Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NNCCO)N=N1 LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUUNLBHINZXTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridazine Chemical compound ClC=1N=NC(=CC=1)C=1C(=NNC=1C)C GNUUNLBHINZXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGCXEGXSYPWMJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound ClC=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C(=C1C)C(C)C)C BLGCXEGXSYPWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJKSQWERGVUAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UHJKSQWERGVUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXJGCJMTDZLER-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 GMXJGCJMTDZLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(5-chloro-3-methylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(Cl)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGZGWUUTROZIC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1N=CC=C1 KAGZGWUUTROZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZOLOICZZKWDY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-N,N-dimethylpyridazin-3-amine Chemical compound CN(C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C)C)C WXZOLOICZZKWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- BZCVXEHQNUFXMN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC=1N=NC(=CC1)N1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1N=NC(=CC1)N1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 BZCVXEHQNUFXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SLGWMYZUXCKRJW-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C)C SLGWMYZUXCKRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGOUHROTFHOMKN-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC1)N1N=C(C(=C1C)Br)C Chemical compound O1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC1)N1N=C(C(=C1C)Br)C DGOUHROTFHOMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- BBGMFMIFTYJZJT-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 BBGMFMIFTYJZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYCRUUPEVQIOY-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-diethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC1)N1N=C(C(=C1CC)[N+](=O)[O-])CC KNYCRUUPEVQIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTVJADJVZXTPK-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-diethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=C(CC)C=C(CC)N1C1=CC=C(NN)N=N1 PBTVJADJVZXTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWPADJNBVZBIQ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound CC1=C(C(C)C)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 MOWPADJNBVZBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NN)N=N1 PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYUHWPSXOXHPL-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZCYUHWPSXOXHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYVQEIATNVKSE-UHFFFAOYSA-N [6-(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C(=C1C)Br)C UCYVQEIATNVKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZVYUWZLETYXKE-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 DZVYUWZLETYXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFBYGYMCBLZBB-UHFFFAOYSA-N [6-(4-ethyl-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound CC1=C(CC)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 XOFBYGYMCBLZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJCGPVWEOYLHP-UHFFFAOYSA-N [6-(4-nitropyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1N=CC([N+]([O-])=O)=C1 ODJCGPVWEOYLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCOBZYMXCHKSPQ-UHFFFAOYSA-N [6-(5-chloro-3-methylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=C(C)C=C(Cl)N1C1=CC=C(NN)N=N1 YCOBZYMXCHKSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOLLAAECNNNAR-UHFFFAOYSA-N [6-[3,5-di(propan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C(C)C)C(C)C JFOLLAAECNNNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N butyl n-aminocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NN HBBRVEMMVUOSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAWASHJAOJYWGT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(N=N1)=CC=C1N1N=C(C2CC2)C=C1C1CC1 VAWASHJAOJYWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKFTCDQYUKZJD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C(N=N1)=CC=C1NC1CC1 REKFTCDQYUKZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UOWZUVNAGUAEQC-UHFFFAOYSA-N tiratricol Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 UOWZUVNAGUAEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Je známo, že jednou z nejnebezpečnějších forem hypertenze je takzvaná renální hypertenze, jejíž příčinou je renální nedostatečnost, charakterizovaná jednak konstrikcemi krevních cév v ledvinách, jednak podle nedávných výsledků snížením obsahu prostaglanginu ve stěnách krevních cév v ledvinách (viz Circ. Res. 36—37 dod. I, str. 68 a 81 [19715]), což blízce souvisí s konstrikcí krevních cév v ledvinách.
Nyní bylo zjištěno, že se nové 3-l-pyrazolylj-pyridazinové deriváty níže uvedeného obecného vzorce 1 vyznačují výrazným hypotenzivním působením a mohou významně inhibovat působení enzymů (prostaglandindehydrogenázu a prostaglandin-A-isomerázu) tím, že regulují katabolismus prostaglandinů, což má za následek zvýšení hladiny endogenního prostaglandinu.
Nové 3-(l-pyrazolyl)pyridazinové deriváty, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I
2179 64 kde
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, chloru, bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu nebo atom chloru, a ve zbytku obecného vzorce —NR7z znamená buď R7 vodík a Z znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlí217964 ku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo znamenají symboly R7 a Z společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány ve zbytku obecného· vzorce —NR7Z, dialkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových skupin, bis (hydroxyalkylj -aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových skupin nebo morfolinovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby farmaceuticky vhodných adičních solí uvedených sloučenin s kyselinami.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená symbol R1 výhodně atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo cyklopropylovou skupinu, symbol R2 výhodně znamená atom vodíku nebo, chloru, nitroskupinu nebo aminoskupinu a symbol R3 znamená výhodně methylovou, ethylovou, isopropylovou, cyklopropylovou skupinu nebo aminoskupinu.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II
Cl (lli kde
R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce
HNR7Z , kde
R7 a Z mají výše uvedený význam, načež se takto získaná volná báze obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se volná báze uvolní z adiční soli s kyselinou.
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce II přeměňují ve sloučeniny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí nadbytkem aminu obecného vzorce HNR7Z za případného' použití rozpouštědla, s výhodou za teploty v rozmezí od 50 do 180 °C. Jako rozpouštědla se výhodně použije polárních kapalin, například nižších alifatických alkoholů, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu.
Pro přípravu výchozích sloučenin obecného vzorce II je vhodnou výchozí látkou
3-chlor-6-pyridazinylhydrazin. Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atamy uhlíku, přičemž R3 má jiný význam než chlor, se mohou výhodně připravovat reakcí 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu s 2-R2-1,3-propandionem nebo s ^-ketoesterem nebo , /?keto(nebo imino Jnitrilem v případné přítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědla se výhodně používá nižších alifatických alkoholů a reakce se provádí výhodně při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 znamená atom, chloru nebo bromu, se mohou výhodně připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II, kde R2 znamená atom vodíku, s příslušným halogenem nebo halogenačním činidlem, jako, je například sulfurylchlorid, vhodně při teplotě v rozmezí od 50 do· 150 °C. Při této reakci se jako rozpouštědla vhodně použije halogenovaného uhlovodíku, například chloroformu nebo chloridu uhličitého.
Sloučeniny obecného· vzorce II, kde R2 znamená nitroskupinu, je možno připravit nitrací sloučenin obecného vzorce II, kde R2 znamená atom vodíku, nitrační směsí kyseliny dusičné s kyselinou octovou, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 znamená aminoskupinu, je možno vhodně připravit odštěpením ftaloylového zbytku z příslušné ftalimidosloučeniny působením hydrazinu, přičemž se tato reakce s výhodou provádí v nižším alifatickém alkoholu jakožto rozpouštědle při teplotě varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 znamená atom chloru, se vhodně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 znamená hydroxylovou skupinu, s chloračním činidlem, například s trichloridem fosforydu, chloridem fosforečným nebo jejich směsí, s výhodou při teplotě v rozmezí 30 až 120 °C, v některých případech v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například terciárního· aminu, jako je například dimethylanilin.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce ' I s kyselinami se vhodně připravují takto:
Báze obecného· vzorce I se rozpustí například v methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo etheru a ke vzniklému roztoku se přidá roztok příslušné anorganické kyseliny v methanolu, ethanolu nebo etheru, nebo roztok příslušné organické kyseliny v methanolu, ethanolu, isopropanolu, etheru nebo acetonu, který se přidává po kapkách za chlazení. Vyloučený produkt se odfiltruje a popřípadě překrystaluje.
Jako anorganických kyselin je možno vhodně použít kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo fosforečné.
Z organických kyselin jsou vhodné kyseliny vinná, maleinová, fumarová, methasulfonová, ethansulfonová nebo 4-toluensulfonová.
Hypotenzivní účinek sloučenin, výrobě217964 ných způsobem podle vynálezu, byl prokázán na kočkách obojího pohlaví o hmotnosti 2 až 4 kg, intraperitoneálně narkotlzovaných 30 mg/kg pentobarbitalu [kyselina 5-ethyl-5-(l-methylbutyl)barbiturová? viz ' L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, vyd. Year Book Medical
Publishers, Chicago, · 1970].Testované sloučeniny ’ se .. aplikují v dávkách 5, 2,5 a 1 mg/ /kg a jako srovnávací sloučeniny se použije Hydralazinu (hydrochlorid 1-hydrazinoftalazinu). Hypotenzivní účinek několika sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, je uveden v tabulce I.
Tabulka I sloučenina z příkladu číslo pokles krevního tlaku (vkPaj po aplikaci 1 mg/kg testované sloučeniny akutní orální toxicita (u myši), LDso v mg/kg testované sloučeniny
| 10 | — 3,99 | 200 | |
| 11 | — 5,33 | 100 | |
| 14 | — 5,33 | asi | 150 |
| 16 | — 2,0 | 100 | |
| 19 | — 2,66 | nad | 200 |
| 25 | — 3,99 | 200 | |
| 29 | — 5,33 | nad | 200 |
| Hydralazin | — 5,33 | 200 |
Hypotenzivní účinek sloučeniny z příkladu č. 29 byl studován rovněž u spontánně hypertenzivních krys Wistar-Okamotof Arzneimittelforschung 6, str. 222 ' [1956]). Systolický krevní tlak v kaudální arterii se měří nepřímo po orálním podání. Je-li sloučenina z příkladu č. 29 · podána ve stejné dávce jako Hydralazin, vyznačuje se stejnou účinností a stejnou dobou trvání účinku. Podstatně výhodnější vlastností sloučeniny z příkladu č. 29 ve srovnání s Hydralazinem je její mimořádně výhodná toxicita a okolnost, že tato sloučenina nezpůsobuje tachykardii. Tato sloučenina má ještě další výhody, v prvé řadě při renální hypertenzi, které záleží v inhibujícím účinku této slou čeniny na katabollsmus prostaglandinu. In- _ hibující účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, na prostanglandin-AAsomerázu se stanoví postupem, popsaným Jonesem a spol., Biochim. Biophys, Acta 280, str. 558 (1972), za použití prostaglandin-A-isomerázového přípravku z krevní plazmy vepřů, zatímco inhibující účinek těchto sloučenin na prostaglandin-dehydrogenázu se zjišťuje postupem, popsaným Marrazzim a Matschinskym (Prostaglandins, 1, str. 373 [1972]), za použití prostaglandin-dehydrogenázového přípravku z plic vepřů. Oba inhibující účinky několika sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II sloučenina z příkladu číslo inhibující hladiny l50co (konečné koncentrace v milimolech) prostaglandindehydrogenáza prostaglandin-A-isomeráza
Hydralazin Estrom kyselina trijodthyrooctová
Hodnota 150% , tj. míra inhibice, je definována jako koncentrace sloučeniny, inhibující z 50 % funkci příslušného enzymu.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, na něž však jeho rozsah není nijak omezen.
Příklady A až O popisují přípravu výchozích látek pro sloučeniny z příkladů 1 až 33 i,200 i0,13 i0,020 i0,025 i0,060
1ZL10 i0,080 i0,070
-0,09
101i,005— < ///.?□ Příklad A
Příprava 3-chlor-6- (3,5-dicyklopropyl-l-pyrazolylj-pyridazinu jakožto výchozí látky pro sloučeniny z příkladů č. 1 a 11
Směs 5,8 g (0,04 molu) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 6,08 g (0,04 molu) 1,3-dicyklopropyl-l,3-propandionu a 60 ml ethanolu se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se ethanol oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek v záhlaví uvedené Analogickými postupy se připraví sloučesloučeniny je 8,15 g (78 %). Teplota tání niny uvedené v tabulce III je v rozmezí 102 až 105 °C.
Tabulka III
| příklad | chemický název sloučeniny | teplota tání °C | preparativní výtěžek % |
| B | 3-chlor-6- (3,5-dif enyl-lIpyrazolyl )-pyridazin | 190 až 192 | 87,5 |
| C | 3-chlor-6- (3,5-diethyl-l-pyrazolylI -pyridazin | 103 až 104 | 51 |
| D | 3-chlor-6- (3,4,5-Itimethyl-l-pyrazolyl) -pyridazin | 138 až 141 | 63 |
| E | 3-chlorI6- (3,5-dimothyl-4-ethyl-lIpyrazolyn-pyridazin | 84 až 85 | 56 |
| F | 3-chlor-6- (3,5-dimethyl-4-isopr opyl-l· -pyr azolyl) -pyridazin | 68 až 70 | 46,5 |
| G | 3-chlor-6- (3,5-dimethyl-4-ftalimido-l- | 222 až 224 | 46 |
-pyr azolyl) -pyridazin
Sloučeniny z příkladů B; C; D; E; F; G jsou výchozími látkami pro sloučeniny z příkladů 6; 12; 14; 16; 17; 18; M.
Příklad H
Příprava 3-chlor- (3,5-dimethyl-4-chlor-5-pyrazolylj-pyridazinu, jakožto výchozí látky pro sloučeninu z příkladu č. 19.
Ke · směsi 10,43 g (0,05 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethylll-pyrazolyl )-pyridazlnu se 100 mililtry etheru se za míchání přikape při teplotě 0 °C 13,5 g (0,01 molu) sulfurylchloridu, načež se reakční směs míchá 1 hodinu při uvedené teplotě, pak se ponechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, načež se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují a překrystalují z methanolu. Výtěžek činí 7,85 gramu (64,5 %), teplota tání je v rozmezí 140 až 142 °C.
Příklad I
Příprava 3-chlor-6-( 3,5-dimethyl-4-brom-l-pyrazolylj-pyridazinu, jakožto výchozí látky pro sloučeniny z příkladů 20 a 32
Směs 2,09 g (0,01 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu, 21 ml chloridu uhličitého a 1,96 g (0,011 molu) N-bromsukcinimidu se zahřívá za míchání k varu po 3 hodiny. Po ochlazení se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje chloridem uhličitým a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 1,44 g (50,5 %). Teplota tání je v rozmezí 143 až 145 °C.
Příklad J
Příprava 3-chlor-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolylj-pyridazinu, jakožto výchozí látky pro sloučeniny z příkladů 7, 8, 22 a 31.
Do směsi 230 ml koncentrované kyseliny sírové se 230 ml 100% kyseliny dusičné se za míchání při teplotě v rozmezí 0 °C až 5 °C po částech přidá 26 g 3IChlorI6-(3,5IdimeI thyl-pyrazolyl)Ipyridazinu, načež se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se vlije do 1 litru vody a ponechá přes noc stát v chladničce. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Výtěžek je 26,7 g (84,5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 164 až 167 °C.
Příklad K
Příprava 3-chlor-6- (4-nitro-l-pyr azolyl ) -pyridazinu, jakožto výchozí látky pro sloučeninu z příkladu 21
Tato sločenina se připraví postupem z příkladu J, ale jako výchozí látky se použije
3,6 g (o,02 molu) 3-chlor-6-(l-pyrazolyl)Ipyridazinu. Ve výtěžku 4,05 g (90 %) se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 169 až 172 °C.
Příklad L
Příprava 3-chlor-6-(S.S-diethylH-mtr o-l-pyrazolylj-pyridazinu, jakožto výchozí látky pro sloučeninu z příkladu 23
Tato sloučenina se připraví postupem z příkladu J, avšak jako výchozí sloučeniny se · použije 2,37 g (0,01 molu) 3-chlor-6-(3,5diethyl-lIpyrazolyl)-pyridazinu. Ve výtěžku 1,55 g (55 %) se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 83 až 85 °C.
Příklad M
Příprava 3-chlor-6- (3,5-dimethyl-4-amino-lI -pyrazolyljIpyridazinu, jakožto· výchozí látky pro sloučeninu z příkladu č. 29
Směs 3,54 g [0,01 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-ftalimido-l-pyr azolyl) -pyridazinu, připraveného postupem podle příkladu G, 40 ml ethanolu a 1,08 g (0,01 molu) 98% hydrazinhydrátu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 100 ml vody a po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují. Po promytí vodou se rozmíchají s 10 ml horkého ethanolu a po- další filtraci a sušení se izoluje 1,8 g (81 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 165 až 168 °C.
Příklad N
Příprava 3-chlor-6- (3-methyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, jakožto výchozí látky pro sloučeniny z příkladů 9 a 26
Směs 14,5 g (0,1 molu) 3-chlor-6-pyridazinyl-hydrazinu, 8,5 g (0,1 molu) 3-iminobutyronitrilu a 150 ml ethanolu se zahřívá k varu 9 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Získá se 15,6 g (výtěžek 74,0 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 148 až 150 °C. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání v rozmezí 157 až 159 °C.
Příklad O
Příprava 3-chlor-6- (3-methyl-5-chl or-l-pyrazolyl)-pyridazinu, jakožto- výchozí látky pro sloučeninu z příkladu č. 25
Ke směsi 12,6 g (0,04 molu) 3-chlor-6-(3-methyl-5-hydroiy-l-pyrazolyl)-pyridazinu se 48 ml trichloridu fosforylu se za míchání přikape během půl hodiny při teplotě 0 °C
7,28 g (0,04 molu) dimethylanilinu, načež se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 2 hodiny při teplotě varu. Nadbytek trichloridu fosforylu se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody, a ponechá stát přs noc. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 10,5 g (výtěžek 93 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 123 až 126 °C.
Příklad 1
Příprava 3-benzylamino-6- (3,5-dicyklopropyl-1-pyr azolyl) -pyridazinu
Směs 7,82 g (0,03 molu) 3-chlor-6-(3,5-dicyklopropylll-pyrazoly 1) -pyridazinu, připraveného po stupem popsaným v příkladu A, a 7,1 g (0,066 molu) benzylaminu se zahřívá 8 hodin při teplotě 150- °C. Po ochlazení se směs rozmíchá s vodou, nerozpustný podíl se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Získá se 4,45 g (výtěžek 44,7 - %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 138 až 140 °C.
K přípravě hydrochloridu se získaná báze suspenduje v etheru a do suspenze se přivádí suchý plynný chlor až do nasycení. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 4,4 g hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 178 až 181 °C.
Hydrachloridy dalších bází, popsaných v následujících příkladech č. 2 až 9, se připraví obdobným postupem.
Sloučeniny, připravené postupem obdobným postupu z příkladu 1, jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
| příklad číslo | chemický název sloučeniny | teplota tání °C | preparativní výtěžek % |
| 2 | 3-benzylamino-6- (3,5-dimethyl-l-pyr azolyl) -pyridazin | 172 až 174 *) | 74,5 |
| 3 | 3- [ bis- (hydr oxyethyl) -amino ] -6- (3,5-dimethyl-l-pyr azolyl) -pyridazin | 92,5 | 54 |
| 4 | 3-dimethylamino-6- (3,5-dimethyl-l- -pyr azolyl) -pyridazin | 218 až 221 *) | 94 |
| 5 | 3-cyklopropylamino-6- (3,5-dimethyl-l-pyr azolyl ] -pyridazin | 171 až 175 | 86,5 |
| 6 | 3-benzylamino-6- (3,5-difenyl-l-pyr azolyl) -pyridazin | 204 až 205 | 40 |
| 7 | 3- [ bis- (hydroxyethy!) -amino )-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl-pyridazin | 171 až 174 | 72 |
| 8 | 3-morf olino-6- (3,,^-^d íí^€^í^]^'^1^-^-4-i^íí^jo- 1-pyr azolyl) -pyridazin | 184 až 185 | 76 |
| 9 | S-morfonno-e-íS-methyl-S-ammo-l- | 191 až 193 | 55 |
-pyr azolyl) -pyridazin
*) teplota tání hydrochloridu
Příklad 10
Příprava 3-hydrazino-6- [ 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu
Směs 34,2 g 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl) pyridazinu, 100 ml 72% hydrazinhydrátu a 200 ml dioxanu se míchá 14 hodin při teplotě v rozmezí 90 až 95 °C, načež se směs vlije do 1 litru vody, třikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbytek překrystaluje z isopropanolu. Získá se 27 g (výtěžek 80 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 142 až 143 °C.
Sloučeniny, připravené obdobným postupem, jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V příklad chemický název sloučeniny teplota tání °C výtěžek**) % číslo
| 11 | 3-hydrazino-6- (3,5-dicyklopropyl-l-pyrazolyl) -pyridazin | 125 až 127 175 až 178 *) | 56,5 |
| 12 | 3-hydrazino-6-(3,5-difenyl-l-pyrazolyl)-pyridazih | 223 až 225 | 79,5 |
| 13 | 3-hydrazino-6- (1-pyrazolyl) -pyridazin | 188 až 190 | 56,5 |
| 14 | 3-hydrazino-6- (3,5-diethyl-l-pyrazolyl) -pyridazin | 128 až 129 155 až 157 *) | 87,5 |
| 15 | 3-hydrazino-6- (3,5-diisopropyl-l-pyrazolyl) -pyridazin | olej | |
| 16 | 3-hydrazino-6- (3,4,5-trimethyl-l-pyrazolyl-pyridazin | 152 až 154 237 až 239 *) | 63,0 |
| 17 | 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-ethyl-l-pyrazolyl) -pyridazin | 118 až 121 212 až 215 *) | 58,5 |
| 18 | 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-isopropyl-l-pyrazolyl) -pyridazin | 105 až 107 185 až 187 *) | 52,5 |
| 19 | 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-chlor-l-pyrazolyl) -pyridazin | 195 až 197 | 88,5 |
| 20 | 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-brom-l-pyrazolyl) -pyridazin | 184 až 187 219 až 221 *) | 60,5 |
| 21 | 3-hydrazino-6- (4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazin | 208 až 210 | 60,0 |
| 22 | 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazin | 240 až 242 213 až 215 *) | 81,0 |
| 23 | 3-hydrazino-6- (3,5-diethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin | 148 až 150 | 78,0 |
| 24 | 3-hydrazino-6- (3-methyl-5-chlor-l-pyrazolyl)-pyridazin | 197 až 198 | 49,5 |
| 25 | 3-hydrazino-6- (5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin | 208 až 210 | 40,0 |
| 26 | 3-hydrazino-6- (3-methyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin | 150 až 153 | 24,0 |
*) teplota tání hydrochloridu; **) preparativní výtěžek
Příklad 27
Příklad 28
Příprava 3- (1-methyl-hydrazino)-6- (3,5-dimethyl-l-pyrazolyl-pyridazinu
Směs 4,17 g (0,02 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu, 42 ml ethanolu a 2,3 g (0,05 molu) methylhydrazinu se zahřívá 9 hodin к varu pod zpětným chladičem, načež se po ochlazení vlije do 100 ml vody. Vzniklý roztok se třikrát extrahuje vždy 50 ml chloroformu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbytek překrystaluje ve směsi isopropanolu a petroletheru (3:1). Získá se 1,9 g (výtěžek 44,5 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 93 až 94 °C.
Příprava 3- (2-hydroxyethylhydrazino) -6- (3,5-dimethyl-l-pyrazolyl) -pyridazinu
Směs 2,09 g (0,01 molu) 3-chlor-6-(3,5-dlmethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu, 30 ml ethanolu s 1,52 g (0,02 molu) hydroxyethylhydrazinu se nechá reagovat a po reakci dále zpracuje postupem, popsaným v příkladu 27. Získá se 0,3 g (výtěžek 10,5 %) hydrochloridu v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 302 až 305 °C.
Příklad 29
Příprava 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu
Směs 2,54 g (0,01 molu) 3-chlor-6-(3,5~ -dimethyl-4-amino-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného postupem podle příkladu M, s 10 ml 98% hydrazinhydrátu se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C, načež se vlije do vody. Vzniklý roztok se nepřetržitě extrahuje chloroformem, organická fáze se vysuší a odpaří a ke zbytku se přidá ethanolický roztok chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje chloroformem a etherem a vysuší. Získá se 1,33 g (výtěžek 45,5 procenta) dihydrochloridu v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 259 až 261 °C.
Příklad 30
Příprava 2-(2-( ethoxykarbonyl) -1-hydrazino ] -6- (3,5-dimethyl-l-pyrazolyl) -pyridazinu
Směs 2,09 g (0,01 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu s 2,1 g (20 molů) ethoxykarbonylhydrazidu se udržuje 2 hodiny při teplotě v rozmezí 125 až 130 °C. Po ochlazení se reakční směs rozmíchá ve 25 ml vody vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z alkoholu. Získá se 1,5 g (výtěžek 54,3 procenta) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 168 až 170 °C.
Příklad 31
Příprava 3- (2-terc.butoxykarbonyl-lhydrazino )-6-( 3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazonyl)-pyridazinu
Směs 2,29 g (9 mmolů) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l -pyrazonyl) -pyridazinu, připraveného postupem popsaným v příkladu J, se 2,64 g (20 mmolů) terc.butoxykarbonylhydrazinu se zahřívá 2 hodiny při teplotě 130 °C. Po ochlazení se reakční směs rozetře se 25 ml vody, zfiltruje a nerozpustný podíl se překrystaluje ze 40 ml ethanolu. Získá se 1,95 g (výtěžek 59 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 196 až 198 °C.
Příklad 32
Příprava 3-morfolino-6- (3,5-dimethyl-4-brom-l-pyrazolyl) -pyridazinu
Směs 2,88 g (10 mmolů) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-brom-l-pyrazolyl) -pyridazinu, připraveného postupem popsaným v příkladu I, s 1,92 g (22 mmolů) morfolinu se zahřívá 90 minut při teplotě 130 °C. Po ochlazení se vzniklý produkt překrystaluje z 85% alkoholu. Získá se 2,25 g (výtěžek 57 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 176 až 178 °C.
Příklad 33
Z níže uvedených složek se připraví tablety pro orální aplikaci při therapeutickém použití:
3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-
-l-pyrazolyl)-pyridazin 200 mg mikrokrystalická celulóza 146,4 mg koloidní kysličník křemičitý 1,8 mg stearát hořečnatý 1,8 mg
Průměrná hmotnost jedné tablety je 150 miligramů. Tablety se opatří povlakem.
Pro parenterální použití se připraví z roztoku účinné sloučeniny v destilované vodě pro injekční účely sterilní lyofilizovaný produkt, který se plní do ampulek tak, že každá ampulka obsahuje 25 mg 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin-dihydrochloridu.
VYNALEZU
R2 znamená atom vodíku, chloru bromu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu, a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, aminoskupinu nebo atom chloru, a ve zbytku obecného vzorce —NR7Z znamená buď R7 vodík a Z znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroixyalkylamínoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo znamenají symboly R7 a Z společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány ve zbytku obecného vzorce —NR7Z, dialkylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových skupin, bis-(hydroxyalkyl)-aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylo-
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby 3-(l-pyrazolyl)-pyridazinových derivátů obecného vzorce I ά(I) kdeR1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, vých skupin nebo morfolinovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II kdeR1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorceHNR7Z , kdeR7 a Z mají výše uvedený význam, načež se takto získaná volná báze obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se volná báze uvolní z adiční soli s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80370A CS217965B2 (cs) | 1977-10-25 | 1980-01-18 | Způsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)pyridazinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1381A HU176100B (en) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS217964B2 true CS217964B2 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=10996838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784648A CS217964B2 (en) | 1977-10-25 | 1978-07-11 | Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224325A (cs) |
| JP (1) | JPS5461187A (cs) |
| AT (1) | AT359076B (cs) |
| AU (1) | AU525814B2 (cs) |
| BE (1) | BE868987A (cs) |
| CA (1) | CA1090337A (cs) |
| CH (1) | CH637951A5 (cs) |
| CS (1) | CS217964B2 (cs) |
| DD (1) | DD139848A5 (cs) |
| DE (1) | DE2831072A1 (cs) |
| DK (1) | DK317678A (cs) |
| ES (1) | ES471779A1 (cs) |
| FI (1) | FI63397C (cs) |
| FR (1) | FR2407211A1 (cs) |
| GB (1) | GB2007644B (cs) |
| HU (1) | HU176100B (cs) |
| IL (1) | IL55120A (cs) |
| IT (1) | IT1097156B (cs) |
| NL (1) | NL7807572A (cs) |
| NO (1) | NO149354C (cs) |
| PL (2) | PL115063B1 (cs) |
| SE (1) | SE437988B (cs) |
| SU (3) | SU847920A3 (cs) |
| YU (1) | YU169878A (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302456A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| US4302457A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1220428B (de) | 1960-03-25 | 1966-07-07 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
| HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
-
1977
- 1977-10-25 HU HU77GO1381A patent/HU176100B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 US US05/923,623 patent/US4224325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 IL IL55120A patent/IL55120A/xx unknown
- 1978-07-11 CS CS784648A patent/CS217964B2/cs unknown
- 1978-07-13 FR FR7820938A patent/FR2407211A1/fr active Granted
- 1978-07-13 AU AU37997/78A patent/AU525814B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 FI FI782237A patent/FI63397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 SE SE7807822A patent/SE437988B/sv unknown
- 1978-07-13 AT AT509278A patent/AT359076B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 CA CA307,397A patent/CA1090337A/en not_active Expired
- 1978-07-14 PL PL1978208409A patent/PL115063B1/pl unknown
- 1978-07-14 BE BE189273A patent/BE868987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 NL NL7807572A patent/NL7807572A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 PL PL1978218031A patent/PL118799B1/pl unknown
- 1978-07-14 DK DK317678A patent/DK317678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 IT IT25681/78A patent/IT1097156B/it active
- 1978-07-14 SU SU782639448A patent/SU847920A3/ru active
- 1978-07-14 NO NO782446A patent/NO149354C/no unknown
- 1978-07-14 DD DD78206732A patent/DD139848A5/de unknown
- 1978-07-14 CH CH764178A patent/CH637951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 GB GB7829820A patent/GB2007644B/en not_active Expired
- 1978-07-14 YU YU01698/78A patent/YU169878A/xx unknown
- 1978-07-14 DE DE19782831072 patent/DE2831072A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-15 ES ES471779A patent/ES471779A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569878A patent/JPS5461187A/ja active Granted
-
1979
- 1979-08-23 SU SU792804755A patent/SU856385A3/ru active
- 1979-08-23 SU SU792803900A patent/SU845786A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4251658A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives | |
| DK156392B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropoxyindolderivater | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| PL119520B1 (en) | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| US4585773A (en) | Isoindolinyl-alkyl-piperazines | |
| CS217964B2 (en) | Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives | |
| EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
| CA1084929A (en) | 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones | |
| US3932395A (en) | Tricyclic imidazole derivatives | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| CS244653B2 (en) | Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives | |
| US3448105A (en) | Basic esters of malonic acid | |
| JP7416842B2 (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| US3287454A (en) | 1-substituted 4-isonicotinoylamino-piperazines | |
| US4017507A (en) | 2,3-Dihydro-7-chlorothiazolo[3,2-a]benzimidazole and salt | |
| CS217965B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)pyridazinu | |
| US3265693A (en) | 3-phenyl-4-dialkylaminoalkylamino-cinnolines | |
| US3642791A (en) | Morpholino-1-substituted-2(1h)-quinazolinones | |
| PL127345B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none | |
| KR810000804B1 (ko) | 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법 | |
| HUT66083A (en) | [1,2,5,]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidin-1-oxid derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| Papoyan et al. | Synthesis of new 6, 7-dihydro-1 H-cyclopenta [d] pyrimidine-2, 4 (3 H, 5 H)-dione derivatives containing the substituted aliphatic ring | |
| HU208975B (en) | Process for producing imidazo/5,1-b/ quinazolin-9-one derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as thrombocyta aggregation inhibiting pharmaceutical compositions comprising such active ingredients |