DD139848A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate Download PDFInfo
- Publication number
- DD139848A5 DD139848A5 DD78206732A DD20673278A DD139848A5 DD 139848 A5 DD139848 A5 DD 139848A5 DD 78206732 A DD78206732 A DD 78206732A DD 20673278 A DD20673278 A DD 20673278A DD 139848 A5 DD139848 A5 DD 139848A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- general formula
- meaning
- carbon atoms
- same
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 4
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZAZBOJOCLFJGI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-pyridazin-3-ylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=CN=N1 UZAZBOJOCLFJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028207 6-phosphogluconate dehydrogenase, decarboxylating Human genes 0.000 description 2
- 101710151348 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1CCOCC1 PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNSELBGDLLJPP-UHFFFAOYSA-N (6-pyrazol-1-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1N=CC=C1 GJNSELBGDLLJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSICMURILHEDW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dicyclopropyl-3-oxopropanal Chemical compound C1(CC1)C(C(=O)C1CC1)C=O LLSICMURILHEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPJYWRHPDEOIV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)ethanol Chemical compound NC=1NN=CC=1CCO ARPJYWRHPDEOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BYOXIQDVBKBQCB-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound CCC1=C(N)C(CC)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 BYOXIQDVBKBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRKFRZHQQSEQH-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-4-nitro-1H-pyrazole Chemical compound C(C)C1=NNC(=C1[N+](=O)[O-])CC YVRKFRZHQQSEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABPKBAOMKFUJC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-chloro-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 BABPKBAOMKFUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLONADNZUMIGN-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]morpholine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(N2CCOCC2)N=N1 GVLONADNZUMIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNLNXLAIMQSTR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole Chemical compound CCC1=CC=NN1 CBNLNXLAIMQSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZOLOICZZKWDY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-N,N-dimethylpyridazin-3-amine Chemical compound CN(C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C)C)C WXZOLOICZZKWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTGIICUZPIRPG-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)N=N1 QCTGIICUZPIRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCVXEHQNUFXMN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC=1N=NC(=CC1)N1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1N=NC(=CC1)N1N=C(C=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 BZCVXEHQNUFXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGWMYZUXCKRJW-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C)C SLGWMYZUXCKRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUZPJSZDBWCRJ-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C=C(O)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 Chemical compound N1=C(C)C=C(O)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 SZUZPJSZDBWCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DAEKDYRORKDYCL-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4,5-trimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound CC1=C(C)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 DAEKDYRORKDYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGMFMIFTYJZJT-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 BBGMFMIFTYJZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWPADJNBVZBIQ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound CC1=C(C(C)C)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 MOWPADJNBVZBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOLLAAECNNNAR-UHFFFAOYSA-N [6-[3,5-di(propan-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N(N)C=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C=C1C(C)C)C(C)C JFOLLAAECNNNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- REKFTCDQYUKZJD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C(N=N1)=CC=C1NC1CC1 REKFTCDQYUKZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- BRQXEUGMULHSJU-UHFFFAOYSA-N propanimidoyl cyanide Chemical compound CCC(=N)C#N BRQXEUGMULHSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NN=C1 WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Erfindungsgemäß wird beispielsweise 3-Chlor-6- (3, 5-dicyclopropylpyrazol--1 -yl-) -pyridazin hergestellt, indem ein Gemisch aus 3-Chior-pyridazin-6-yl-hydrazin, 1 , 3~Dicyclop2:opyl-propan-! , 3~dion und Alkohol gekocht wird, anschließend der Alkohol im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristailisiert wird.
Description
~Α~ £ y ei / «3 «·
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3~Py^azol-l~yl-~pyridazin--I)erivaten und deren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
-,2
worin . .
R für Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalky!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3~6 Kohlenstoffatomen oder Pheny!gruppef
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, für Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe steht oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR R bedeutet, worin R und R für Wasserstoff stehen oder gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalky1-gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R für Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Hydroxy", Amino- oder Methoxygruppe oder Chlor steht,
4 R die Bedeutung. Carbamoyl- oder Cyanogruppe hat oder für
7 ί-ΐ
eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR -NHR steht, worin r7 und R8 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl« oder Hydr-oxyalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkoxycarbony!gruppen stehen, R ferner die Bedeutung
^.JUi. 19 7 8 *T S 6 ν 2 -1
-KR R haben kann, worin R' und R"1" für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Benzy!gruppen stehen
9 10 oder die Gruppierung -KR R zusammen einen Morpholine, Piperidin- oder Piperazinring bedeutet« Der oben gegebenen Definition entsprechend kann R
Il
zum Beispiel für Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Cyclo-
propy!gruppe, R zum Beispiel für Y/asserstoff oder Chlor,
' 3
ferner für Nitro- oder Aminogrüppe, R zum Beispiel für
Il
Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl» oder Aminogrüppe,
λ für
R zum Beispiel, liydrazino-, Morpholino-- oder bis-(Hydroxyäthyl)-aminogruppe stehen«
Charakteristik der belcon.ri.teii, techno Lösuim^n-
E3 ist bekannt, ciaß exne der schwersten Tbrnien des
hohen Blutdruckes die in Gestalt unzureichender Nierenfunktion auftretende sog. renale Hypertonie ist. Diese ist einesteils durch eine Verengung der Nierenblutgefäße gekennzeichnet j zum anderen nach neueren Untersuchungen von einer Verringerung des PG-Gehaltes in den Gefäßwänden der Nierenblutgefäße begleitet (Circ« Res. 36^32.» Suppl. I, 68, 81 /1975/)s was mit dem Prozeß der Verengung der Nierenblutgefäße in Zusammenhang steht„
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 3~Py*"azol"l~yl«> pyridazin-Derivate der allgemeinen Formel I über eine bedeutende blutdrucksenkende Wirkung verfügen und ferner fähig sind, die Punktion der den Kat.abolismus der Prostaglandine regelnden Enzyme (Prostaglandin-dehydrogenase und Prostaglandin-A-isomerase) in beträchtlichem Maße zu hemmen, wodurch ein Anstieg des endogenen Prostaglandin-
spiegeis zu erwarten ist« .
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Herstellungsverfahrens für diese" neuen 3~P3?£azol~1~;yl~p;yridazin--Derivate*
r, .-, Π I" 7
imo./.'^O'). Γι
Darlegung des Wesens der Erfindung
Brfindungagemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
II
12 3
worin die Bedeutung von R f R und R die gleiche wie oben ist, mit einem Hydrazin der allgemeinen .Formel HHR ~NHR , worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, oder einem Amin der allgemeinen Formel
α τ ο 9 3 0
KHR R" , worin die Bedeutung von R und R " die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
13 4 in denen die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie
oben ist und R für eine Gruppe der allgemeinen Formel
5 6 5 6
-HR R. - worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist mel III
steht5 Verbindungen der allgemeinen For-
II]
worin die Bedeutung von R' , RÄ und RL> die gleiche wie
oben ist, mit einem Reduktionsmittel zur Reaktion bringt, und gewünschtenfalls diejenigen ex'haltenen -Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R
3 2
und R die gleiche wie oben ist, R Aminogruppe bedeutet
4 7 8
und R für eine Gruppe der allgemeinen Formel -IiR -NHR
7 Q
steht, worin einer der Substituenten R urld R- für eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatom enthaltende Alkoxycarbony!gruppe, der andere für Wasserstoff steht, einer hydrolytischen Decarboxylierung unterwirft und die Verbindung gewünschtenfalls vor oder nach der hydrolytischen Decarboxylierung alkyliert, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R4 —<x A-HHNH2 IV
N —N
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, VI oder VII
2 2
R^ R^
1 I 3 χ I ii
R-C-CH-G- IT R - C ·= CH - C - OR
Il Il ti Il
0 0 0 O
V VI
R2 R3--C- CH - CN
IJ ' WXl.
12 3 worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben istf R für Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und A die Bedeutung Sauerstoffatom oder NH-Gruppe hat, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R f R ,
4 '
und R die gleiche wie oben ist, mit einem Chlorierungs-
oder Methylierungsmittel umsetzt t
und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
Bei der Verfahrensvariante a) geht man zweckmäßig so vor9 daß man die Chlorverbindung der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches mit dem
7 8 Überschuß des Hydrazins der allgemeinen Formel MiR -IiHR
9 10 oder des Amins der allgemeinen Formel HIiR R zur Reaktion bringt und zweckmäßig eine Reaktionstemperatur von 50-180. C einhält. Als Lösungsmittel wird zweckmäßig ein polares Lösungsmittel, zum Beispiel ein niederer aliphatischen· Alkohol, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd verwendet.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geht man zweckmäßig vom 3~Chlor-pyriaazin~6-yl-hydrazin aus„ Verbindungen der allgemeinen For-
mel II, in denen R für Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R für Chlor oder Methoxygruppe steht, werden zweckmäßig durch Umsetzen des 3~Chlor»pyridazin-6-yl-hydrazins mit einem 2-R -1,3~ propandion oder -ß-lcetoester oder -ß~keto~ (oder -imino.)-nitril gewonnen« Diese Utasetzung erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel bei 50-120 C. Als Lösungsmittel sind niedere aliphatisch^ Alkohole geeignet.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen
2 R für Fluor j Chlor oder- Brom steht, werden zweckmäßig
aus als Substituenten R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit ele-
mentarem Halogen oder einem halogenebgebenden Reagens, zum Beispiel Sulfurylchlorid, "bei vorzugsweise 50-150 C hergestellt. Bei dieser Reaktion wird zweckmäßig ein halogeniertes Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, verwendet.
r Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R
für Nitrogruppe steht, können durch Nitrieren der entspre-
2 chenden, als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen·' Formel II erhalten werden. Nitriert wird zweckmäßig zum Beispiel mit Nitriersäure oder einem Gemisch aus Salpetersäure und Essigsäure bei 0~50 C.
Als Substituenten R eine Aminogruppe enthaltende
Verbindungen der allgemeinen Pormel ΙΓ werden zweckmäßig durch Dephthaloylierung der entsprechenden Phthaliminoverbindungen erhalten. Als Dephthaloylierungsmittel wird vorzugsweise Hydrazin, als Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol verwendet und die Reaktion am Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel II, in denen
R für Pluor steht, werden aus den entsprechenden Aminoverbindungen mittels der Sandmeyer-Reaktion hergestellt, d.h. das aus der Aminoνerbindung durch Diazotieren gewonnene Diazoniumsalz. wird zv^eckmäßig mit Ammoniumfluoroborat umgesetzt und aus dem erhaltenen Pluoroboratsalz durch thermische Zersetzung das Pluorderivat erhalten„ Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen
3 3
R für Chlor steht, werden zweckmäßig aus als R eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel II durch Umsetzen mit einem Chlorierungsmittel,
zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder dem Gemisch dieser beiden bei 30-120 C erhalten, Als Säureakzeptor kann bei dieser Reaktion ein tertiäres AmIn5 zum Beispiel Dimethylanilia, eingesetzt werden.
Zur Herstellung von als Substituenten R eine Meth-
oxygruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II geht man von Verbindungen der allgemeinen Formel II
aus j in denen R für Hydroxylgruppe steht, und behandelt diese " zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittels zum Beispiel in Dimethylformamid oder Bimethylsulfoxyd vorzugsweise bei Temperaturen von 10-100 C - mit einem Methy- lierungsmittel, zum Beispiel rait Dimethylsulfat oder liethyljodid.
Beim Arbeiten nach der Verfahrensvariante b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel IH in der Ilitrogruppe reduziert» Die Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladiumkohle als Katalysator bei 10-40 C und zweckmäßig in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel ausgeführt» Fallweise kann auch eine Reduktion mit Zinn(II)Chlorid in Frage kommeno
Gemäß der Verfahrensvariante c) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI oder VlI zweckmäßig in einem niederen Alkohol oder Äther, zum Beispiel Diäthyläthyer oder Tetrahydrofuran, bei vorzugsweise 10-100 0C miteinander vereinigt«. Es ist zweckmäßig, bei der Reaktion eine organische Base als nukleophilen Katalysator zu verwenden.
Von den Verbindungen der aligemeinen Formel IV sind
aus der Literatur das 3-Carbainoyl~pyridazin-6-yl~hydrazin (Bull. Sog. CMm. France 1959., 1793), das 3-Cyano~pyridazin-6~yl-hydrazin (ungarische Patentschrift Nr. 165 304) und die aminosubstituierten Pyridazinyl-hydrazine (j.Med. Chem. 18, 741 /1975/) bekannt. Auf die Herstellung der noch nicht bekannten Pyridazinyl-hydrazine wird im Beispielteil näher eingegangen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind zum großen Teil aus der Literatur bekannt. Sie können in einfacher Weise, im allgemeinen durch gemischte Claisen~ Kondensation der entsprechend substituierten Methylketone und Carbonsäureester (s«, zum Beispiel Tetrahedron 26.,
/1970/ 4691 /oder Org. Synth. I-, 78 und 205) hergestellt werden.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel V sind handelsübliche Produkte, so zum Beispiel der Acetylaceton oder das Malondialdehyd in Form von Tetraacetal. Die Herstellung der noch nicht bekannten l,3~P*Opandione wird im Beispielteil beschrieben»
Auch die ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel VI sind zum großen Teil aus der Literatur bekannt. Sie sind zum Beispiel durch die Grignard-Reaktion der Cyanessigester oder durch Alkoxycarbonylierung der Methylketon-Derivate zugänglich (s. zum Beispiel J.Am.Chem.Soc. _635 2252 /-1941/ und 67,, 2197/1945/) oder, wie zum Beispiel die Acetessigsäureester, handelsübliche Produkte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind aus der Literatur großenteils bekannt/ so zum Beispiel das 2-Imino~butyro-nitrilj welches durch Eigenkondensation des Acetonitrile in Gegenwart von metallischem Na-
trium hergestellt wird (J.Am.ChemeSoc. 6£, 152 /1942/), oder das Benzoylacetonitril, das durch Benzoylieren des Acetonitrile erhältlich ist (J„Arn.Chem«Soc . §2., 990 /1947/). Diejenigen Verbindungen der"allgemeinen Formel I,
in denen R für eine Gruppe der allgemeinen Formel -M -NHR
7 8 steht, worin R oder R eine im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbony!gruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man Hydraζinverbindungen, in
12 3
denen die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben
ist und R für Hydrazingruppe steht,'mit Chlorameisensäureester oder Diäthylpyrocarbonat bei vorzugsweise 0-120 C zweckmäßig in einem halogenierten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlorniethan, oder in Pyridin, wobei letzteres gleichzeitig als Säureakzeptor fungiert, umsetzt.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig hergestellt, indem man
die Base der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Methanol
ti I!
Äthanol, Isopropanol oder Äther löst und zu der Lösung
I! Il
unter Kühlen die mit Methanol, Äthanol oder Äther bereitete Lösung der gewünschten anorganischen Säure fceziehungs-
tl ti
weise die mit Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton bereitete Lösung der gewünschten organischen Säure zutropft ο Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und umkristallisiert ο
Als anorganische Säuren werden vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwofelsäure oder Phosphor» säure, als organische Säuren vorzugsweise Weinsäure, Ma-
Il
leinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure odexv 4-Q?oluolsulfonsäure verwendet.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an mit 30 mg/kg Pentobarbital (5-Athyl-5-/l~methyl~butyl/-barbitursäure) i.p<> narkotisierten, 2-4 kg schweren Katzen beiderlei Geschlechts untersucht (L.A. Geddesj The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1970)»
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis von 5, 2?5 beziehungsweise 1 mg/kg appliziert. Al3 Vergleichssubstanz diente Hydralazin-hydrochlorid (1-Hydrazino-phthalazin.HCl). Die blutdrucksenkende Wirkung einiger der neuen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
| Verbindung gemäß Beispiel | Blutdrucks enkende Wirkung (Hgmm) bei 1 mg/kg | Akute Toxizität LDj-_ p.o. an Maasen (mg/kg) |
| 25 | -30 | 200 |
| 26 | -40 | 100 |
| 29 | -40 | rOl50 |
| 31 | -15 | 100 |
| 34 | -20 | >200 |
| 40 | -30 | 200 |
| 44 | -40 | >200 |
| 45 | -30 | 200 |
| 46 | -50 . | 200 |
| 56 | -35 | 200 |
| Hydralazin.HCl | -40 | 200 |
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung 44 wurde auch an spontan hypertensiven Ratten (Wistar-Okamoto) untersucht (Ar zn.Forsch. £s 222 /1956/); an nicht eingeschläferten Tieren wurde nach der Behandlung (p.o.) der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis mit indirekter Methode gemessen«, In gleicher Dosis appliziert
zeigte die Verbindung 44 die gleiche Wirkungsstärke und .Wirkungsdauer wie Hydralazin. Die erfindungsgemäße Verbindung hat jedoch gegenüber dem Hydralazin den sehr bedeutenden Vorteil, daß die loxizitätsverhältnisse 'wesentlich günstiger sind und die Verbindung keine Tachycardie verursachte Durch ihre den Prostaglandin-Katabolismus hemmende Wirkung hat die erfindungsgemäße Verbindung, vor allem bei renaler Hypertonie, weitere Vorteile.
Die hemmende Wirkung der neuen Verbindungen auf die PGA-Isomerase wurde nach der Methode von Jones u.a. (Biochitn-. Biophys« Acta 280, 558 /1972/) an einem vom Blutplasma des Schweins stammenden PGA-Isomerasepräparat gemessenjwährend die PGDH-hemraende Wirkung nach Karrazzi und Matschinsky (Prostaglandins 3^ 373 /1972/) an einem aus der Schweinelunge stammenden PGDH-Präparat bestimmt wurde» Die hemmende Wirkung einiger der erfindungsgemäßen. Verbindungen auf PG-A-Isomerase und PGDH ist in 'der-folgenden Tabelle gezeigt«
Hemrawerte ΙΓΛ,^ in mM~Endkonzentrationen 50
Tri 3 odtyro essigs äure
cQr;^ is-fc diejenige Konsentration der Verbindung, bei der
die Funktion des j ev/eiligen Enzyms zu 50 % gehemmt wird. Ausführungsbeispiel
Das erfindungsgemäfie Vorfahren wird an Hand der fol genden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Ein Gemisch aus 5,8 g (0,04 Mol) 3-Chlor-pyriaazin-6-yl~hydrazin, 6,08 g (0,04 Mol) lt3~Dicyclopropyl-propan 1,3-dion und 60 ml Alkohol wird 5 Stunden lang gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. 8,15 g (78 %) Produkt werden erhalten, das bei 102-105 C schmilzt.
Auf die gleiche Weise werden die Verbindungen gemäß den folgenden Beispielen 2-7 erhalten. Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristal lisieren*
3~Chlor~6-(3> 5-diphenyl-pyrazol~l-yl)«-pyridazin. Ausbeute 87,5 %, Schmelzpunkt: 190-192 °C.
3-Chlor-6-(3,5~diäthyl~pyrazol-l-yl)-pyridazin". Ausbeute: 51 %y Schmelzpunkt: 103-104 0C.
Beispiel 4
3-Chlor-6~(3,4,5-Trimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin. Ausbeute: 63 %t Schmelzpunkt: 138-141 0C.
3~Chlor-6-(3, 5~dimethyl~4-äthyl~pyrazol~l-"yl)~pyridazin. Ausbeute: 56 %, Schmelzpunkts 84-85 0C.
3-;Chloii-6"(3;5-dimethyl-»4-isopropyl-pyrazol-l™yl)-pyridazin. Ausbeute: 46,5 %t Schmelzpiuakt: 68-7O°C,
1 /« Uli IQ 7 0 v^': <~< r--^i-. -
3-Chlor-6-(3,5-dimethyl-4-phthalimido-pyrazol-l-yl)-pyrid«· azin„ Ausbeute; 46 %, Schmelzpunkt: 222-224 °C
3-Ch.lor~6-(3,5~dimethyl~4~chlor-pyrazol-l-yl)-pyridazin Zu 10,43 g (0,05 Mol) 3-Chlor-6-(3,5-dimetbyl-pyra-
" ο
2ol-l-yl)~pyridazin in 100 ml Äther werden bei 0 ' C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 13 > 5 g (0,1 Mol) Sulfurylchlorid tropfenweise zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 0 C eine Stunde lang gerührt, anschließend bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehen gelassen und schließlich 2 Stunden lang gekocht«. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,85 g (64,5 #), Schmelzpunkt: 140-142 0C.
3~Chlor-6-(3»5-dimsthyl»4~brom~pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 2,09 g (0,01 Mol) 3™Chlor-6~(3?5~ dimethyl-pyrazol»l-yl)-pyridazin, 21 ml Tetrachlorkohlenstoff und If96 g (Oj011 Mol) N-Brorasuccinimid wird unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert« Ausbeute? 1,44 g (50,5 %), Schmelzpunkt; 143-145 °C.
3-Chlor~6-(3,5-diraethyl-4-nitro-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Zu einem Gemisch aus 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 230 ml 1OQ jSiger Salpetersäure werden bei einer Temperatur von 0-5 % unter Rühren innerhalb von 30 Minuten
26 g 3~Chlor~6~(3»5~dimethyl-pyrazol--lyl)-pyridazin gegeben. Das Reaktionsgetaisch wird bei Raumteraperatur 2 Stunden lang gerührt, dann in 1 Liter V/asser eingegossen und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 26,7 g (84,5 %), Schmelzpunkt: 164^-167 -°C.
3~Chlor-6~(4-nitro~pyrazol-l-yl)-pyridazin
Man arbeitet auf.die im Beispiel 10 beschriebene Weise, geht jedoch von 3,6 g (0,02 Mol) 3-Chlor~6-pyrazol-l~ylpyridazin aus. Ausbeute: 4,05 g (90 %), Schmp.: I69-172 C.
3-Chlor~6~(3,5-diäthyl-4-nitro-pyrazol~lyl)-pyridazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man von 2,37 g (0,01 Mol) 3-Chlor~6- (3, 5~cliäthyl~pyridazol-l-yl) -pyridazin ausgeht. Ausbeute: 1,55 g (55 %), Schmelzpunkt: 83-85.0C.
3~Chlor-6~ (3,5-dimethyl-4-amino-pyrazol-"l~y 1) pyridazin .
Ein Gemisch aus 3,54 g (0,01 Mol) 3-Chlor~6-(3,5-dimethyl~4-phthalmimido-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 40 ml Alkohol und Ij 08 g (0,01 Mol) 98 %igem Hydra zinhy dr at v/ird 3 Stunden lang gekocht und dann in 100 ml Wasser eingegossen« Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 10 ml Alkohol kochend aufgeschlämmt- Ausbeute: 1,8 g (81 %), Schmelzpunkt: 165-168 0Co
3~Chlor~6-(3~methyl-5~amino~pyrazol-»l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 14,5 g (0,1 Mol) 3~Chlor-pyridazin-6~yl-hydrazin, 8,5 g (0,1 Mol) 3-Iminobutyrönitril·und 150 ml Alkohol wird 9 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute; 15s6 g (74,0 %), Schmelzpunkt j 148-150 °C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides; 157-159 C.
3~Chlor~6»(3~wethyl'-5-chlor~pyrazol~l-yl)-pyridazin
Zu einem Gemisch aus 12,6 g (0,04 Mol) 3~Chlor~6-(3~methyl~5-hydroxy~pyrazol-l-yl)-pyridazin und 48 ml Fhosphoroxychlorid werden unter Rüliren bei 0 C innerhalb von 30 Mj.nuten 7528 g (0,04 Mol) Dimethylanilin tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur, zwei weitere Stunden lang bei Siedetemperatur gerührt. Der Überschuß des Phosphoroxychlorides wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird auf Eis gegossen und bis zum nächsten Tag stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute j 10,5 g (93 %), Schmelzpunkts 123-126 0C.
3~°Benzylamino~6-(3f 5-dicyclopropyl~pyrazol~l~yl)-pyridazin
7,82 g (0,03 Hol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten 3™Cb.lor-6™ (3$ 5-dicyclopropyl~pyrazol-l»yl)--pyridazins und 7,1 g (O,O66 Mol) Benaylamin werden 8 Stunden laiig bei
150 °C gehalten« Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verrieben, der Niederschlag wird abfiltriert und au3 Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 4,45 g (44,7 %), Schmelzpunkt: 138-140 C.
Zur Herstellung des Hydrochlorides wird die Base in
Äther suspendiert und in die Suspension unter Rühren bis zur Sättigung trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Der
Il
Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 4,4 g, Schmp.: 178-181 C.
Auf analoge Weise werden die Verbindungen gemäß den Beispielen 17-24 beziehungsweise deren Hydrochloride hergestellt. Die in den Beispielen angegebenen Ausbeuten sind präparative Ausbeuten, d.h. sie beziehen sich auf die Menge nach dem Umkristallisieren«
3~Benzylamino-6-(3,5-dimethyl-pyra zol~l~yl)-pyridazin.HCl Ausbeute: 74,5 %, Schmelzpunkt: 172-174 °C.
3-(bis~/Hydroxyäthyl/-amino)-6-^,5-dimethyl~pyrazol-l~yl)-pyridazin Ausbeute: 54 %, Schmelzpunkt: 92-95 °C.
3-Dimethylamino-6-(3,5~dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin.HGl Ausbeute: 94 %, Schmelzpunkt; 218-221 °C.
3-Cyclopropylamino~6-(3,5~dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute: 86,5 %t Schmelzpunkt: 171-175 °G.
Beispiel 21 3~Benzylamino-6-(3,5-diphenyl"pyrazol-l-yl)~pyridazin
Ausbeute: 40 %, Schmelzpunkt· 204-205 °C.
3-(bis~/Hydroxyäthyl/-amino)~6-(3,5~dimethyl-4-nitro~pyra» zol~l-yl)-pyridazin Ausbeutet 72 %, Schmelzpunkt: 171-174 0C. t
3-Morpholino~6-(3>5~dimethyl-4-~nitro~pyrazol-l-yl)~pyridazin Ausbeute: 76 f0, Schmelzpunkt: 184-185 °C.
3-Morpholino-6-(3~taethyl-"5~amino~pyrazol~l-yl)~pyridasin Ausbeutet 55 %, Schmelzpunkt; 191-193 °C Beispiel. 2.5
3~Hydrazino~6-(3>5-dimethyl»pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 34,2 g 3-ChIOr-O-(3,5~dimethyl~pyra~ azol-"l-yl)«pyridazin, 100 ml 72 %igem Hydrazinhydrat und 200 ml Dioxan wird bei 90-95 C 14 Stunden lang gerührt» Dann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser eingegossen. Die Losung wird dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die chloroformischen Extrakte werden vereinigtt über Magnesiumsulfat getrocknet,und darm wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 27 g (80 %),.Schmp.: 142-143 °C.
Auf die im Beispiel 25 beschriebene Weise werden die Verbindungen gemäß den Beispielen 26-41 hergestellt. Die angegebenen.Ausbeuten sind die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Ausbeuten. · .
3-Hydrazino~6-(3,5-dicyclopropyl~pyrazol~l-yl)-pyridazin Ausbeute: 56,5 %t Schmelzpunkt: 125-127 °C; Schmelzpunkt
des Hydrochlorides: 175-178 G.
3~Hydrazino-6~(3»5-diphenyl-pyrazol-l-yl)~pyridazin Ausbeute: 79,5 %, Schmelzpunkt: 223-225 °C.
3™Hydrazino-6-pyrazol-l-yl-pyridazin Ausbeute: 56,5 %, Schmelzpunkt: 188-190 °C.
3-Hydrazino-6~(3,5-diäthyl-pyrazol-l~yl)~pyridazin Ausbeute: 87,5 %, Schmelzpunkt: 128-129 C# Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 155-157 C.
3-Hydrazino~6-(3,5-diisopropyl-pyrazol-l~yl)~pyridazin Öl.
3~Hydrazino-6-(3,4,5~trimethyl-pyraz ol-l~y1)-pyridazin Ausbeute: 63,0 %, Schmelzpunkt: 152-154 C| Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 237-239 °C. ' -
3-Hydrazino~6-(3,5~dimethyl-4~äthyl-pyrazol~l-yl)-pyridazin Ausbeute: 58,5 %t Schmelzpunkt: 118-121 0} Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 212-215 °C
3-Iiydrazino~6-(3, 5-dimethyl-4~isopropyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ausbeute: 52,5 ^Schmelzpunkt: 105-107- °C$ Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 185-188 0C.
Beispiel 34 3-Hydrazino-6-(3j5-dimethyl-4-chlor-pyridazol-l-yl)-pyridazin
Ausbeute j 88,5 %f Schmelzpunkt; 195-197 °C.
3-Hydraziri.o-6-(3> 5~ditnethyl~4~brom--pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute? 6O95 %f Schmelzpunkt: 184-187 C* Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 219-221 0C.
3~Hydrazino~6~(4-nitro~pyrazol~l-yl)-pyridazin Ausbeute: 60,0 %, Schmelzpurüct: 208-210 0C.
3-Hyd:razino~6-(3,5-dimethyl-4»nitro-pyre?;ol~l~yl)-pyridazin Ausbeute; 81,0 %, Schmelzpimkt: 240-242 °C; Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 213-215 °C.
Beispiel 38 3»Hydrazino~6~(3, 5~diäthyl~4-nitro~pyrazol-"l~yl)-pyridazin
Ausbeute: 78,0 %, Schmelzpunkt: 148-150 °C. Beispiel 3 9
3~IIydrazinO"6- (3-methyl- 5~ohlor~pyrazol--l-yl) -pyridazin Ausbeute: 49,5 %, Schmelzpunkts 197-198 °C.
3~ilydrazino-6~(5"amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin Ausbeute? 40 %, Schmelzpunkt: 208-210 0C.
3-Hydrazino-6-(3-methyl-5-amino-pyrazol-l~yl)--pyridazin Ausbeute.· 24 fo} Schmelzpunkts 150-153 °C.
3~(l~Hetliyl-l^'drazino)»6-(3j5-dimethyl-pyrazol--l-yl)~pyridazin Ein Gemisch aus 4,17 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-pyridazin, 42 ml Alkohol und 2,3 g (0,05 KoI) Lie thy !hydrazin wird 9 Stunden lang gekocht und nach dem
Abkühlen in 100 ml Wasser eingegossen. Die Lösung wird
im ei
rait 3x50 ml Chloroform extrahiert,/die vereinigten chloroformischen Blasen v/erden über Magnesiumsulfat getrocknet«. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird aus einem im Verhältnis 3:1„ bereiteten Gemisch aus Isopropanol und Benzin umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (44,5 %), Schmelzpunkt: 93-94 0C.' Beispiel 43 .
3~(Hydroxyäthylhydrazino)-6-(3,5-dimethyl~pyrazol~l-yl)-pyridazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 42 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man ein Gemisch von 2,09 g (0,01 Mol) 3-Chlor~6-:(3,5-dimethyl-pyrasol-l~yl)«pyridazin, 30 ml Alkohol und 1,52 g (0,02 Mol) Hydroxyäthylhydraain umsetzt. Ausbeutet 0,3 g (10,5 %)> Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 302-305 0C.
3-}]ydrazino~6-(3,5~dimethyl-4~amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin Methode A . .
Ein Gemisch aus 2,54 g (0,01 Mol) des gemäß Beispiel 13 erhaltenen 3~Chlor-6-(3,5-dimethyl~4~amino~pyrazol-l~yl)-pyridazins und 10 ml 98 %igem IJydrazinhydrat wird bei 95 °C 3 Stunden lang gerührt und danach in Wasser gegossen. Die erhaltene klare Lösung wird in einem kontinuierlichen Extrak« tor mit Chloroform extrahiert* Die chloroformische Phase Y^ird getrocknet, das Trockenmittel entfernt und das Piltrat mit salzsaurem Alkohol behandelt. Der Niderschlag wird abfiltriert, mit Chloroform und Äther gewaschen und dann getrocloaeto Ausbeute: 1,33 g (45,5 %) Dihydrochloride
Schmelzpunkt: 259-261 0Cc
Methode B . ·
Ein Gemisch aus 9 g des gemäß Beispiel 37 erhaltenen 3--Hydrazino-6~(3» 5~dimethyl™4™nitro-pyridazol~l-yl)-pyrid~ azins, 250 ral Methanol und 2 g Palladiumkohle wird unter Schütteln hydriert. Nachdem das Gemisch die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen hat (etwa 16-20 Stunden), wird der Katalysator abfiltriert und mit 6 $iger wäßriger Salzsäure gewaschen* Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte
. "imel Filtrat wird zur Trockne eingedampft,/der· Rückstand wird aus wäßrigem Alkohol urakristallisiert. Ausbeute; 7»4 g (70' fo) Dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 262-264 0C-Methode.C
3» 19 g (10 mMol) des gemäß Beispiel 56 erhaltenen 3-/2~(tert.-Butoxycarbonyl)~l~hydrazino/~6-(3,5-dimethyl-4-atnino~pyrazol~l~yl)"pyridaz;in werden zusammen mit 64 ml 20 %iger Salzsäure 40 Minuten lang gekocht. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert« Ausbeute: 75 % Dihydrochloridf Schmelzpunkt: 260-264 0C.
Auf die als Methode B beschriebene Weise werden die Verbindungen gemäß den fo].genden Beispielen. 45-48 hergestellt. Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf die Kengen nach dem Umkristallisieren.
3*-Hy drazino~6-(4~araino-"pyrazol-l-yl)~pyridazin- dihydrochlorid ο Ausbeute; 50 %, Schmelzpunkt: 240-244 0C.
Beispiel 46 3-Hydrazino-6-(3,5-diäthyl-4~amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin. 2HCl Ausbeute: 44 %, Schmelzpunkt: 242-245 °C
Beispiel 47 , '
3-Hydrazino-6-(3,5-diisopropyl-4-amino~pyrazol~l-yl)-pyridazin. Öl.
3-Morpholino-6-(3,5~dimethyl-4~amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin-dihydrochlorid Ausbeute: 28,5 %f Schmelzpunkt: 223-228 0C. ·
3~Morpholino-6-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 1,95 g (0,01 KoI) 3-Korpholinopyridazin-6-yl-hydrazin, 1,0 g (0,01 Mol) Acetylaceton und 20 ml Alkohol wird unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 1,65 g (64,5 %), Schmp.: 119-121 °C.
Beispiel 50 ·
3~Morpholino~6-(3-methyl-5-hydroxy~pyrazol~l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 0,98 g (5.mMol) 3-Morpholino-pyridazin~6~yl-hydrazin, 0,65 g (5 mMol) Acetessigsäureäthylester und 15 ml Alkohol wird drei Stunden lang bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1 ml 25 %iger wäßriger Ammoniak zugesetzt, das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen«, Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 0,5 g (39 %), Schmelzpunkt: 109-192 °C.
c 3~Cai"bamoyl-6~(3t 5~äimethyl™pyrazol-l~yl)-pyridaz,in
Ein Gemisch aus 1,53 β (0s01 Mol) 3~Carbaraoyl-pyridazin~6-yl-hydrazin, 1,1 g (0,11 Mol) Acetylaceton und 15 ml Alkohol wird unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle .abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 2,05 g (95 %)> Schmelzpunkt: 256-257 0C.
3~Cyano~6~(3s5i~<iiInethyl~pyrazol--l~yl)-pyridazin
Man arbeitet auf die xm Beispiel 51 beschriebene Weise mit dem Unterschied» daß man von 1,35 g (0,01 IvIoI) 3~Cyano~pyridazin-6«yl~hydrazin ausgeht* Ausbeute: 1,38 g (69,5 %), Schmelzpunkt: 187-189 °C.
It
3-"(l~Athoxycarbonyl-l-hydrazino)»6-'(3,5~dimethylpyrazol-1-yl)»pyridazin
Ein Gemisch aus 4,08 g (0,02 Mol) 3~Hydrazino~6-(3*5~dimethyl-pyrazol-l~yl)«pyridazin, 6o ml Dichloräthan und 4S86 g (0,03 Mol) Diäthylpyrocax"bonat wird bei Räumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die ausgeschie~ denen Kristalle werden' abfiltriert (2,6 g 3~(2~Athoxy~ carbonyl~l-hydrazino)-6~(3,5~dimethyl~pyrazol~l-yl)~ pyridazine Schmelzpunkt: 168-170 0C)," das Piltrat wird
Il
eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknete Ausbeute: 0,4 g
(7 %), "Schmelzpunkt: 124-127 °C. (Schmelzpunkt des 4-Nitrophenyl-hydrazons: 205-208 °C).
3-(2-Athoxycarbonyl-l-\hydrazino)-b-(3,5~dimethylpyrazol-l-yl)-pyridazin
Zu einem Gemisch aus 6,12 g (0,03.MoI) 3-Hydrazino-6-(395-dimethyl-pyrazol-l-yl)-pyridazin und 60 ml Pyridin werden bei 0 C unter Rühren 3»6 g (0,033 Mol) Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur '3 Stunden lang gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann mit 10 %iger Salzsäure neutralisiert. Das ausgeschiedene Produkt värd mit Chloro-
form extrahiert, die chloroformische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 2,85 g (34,5 %), Schmelzpunkt: I69-I7I °C.
3-/2-(tert.-Butoxycarbonyl)-l~hydrazino/-6-(3,5-dimethyl-4~nitro-pyrasol-l-yl)-pyridazin
2,29 g (9 mlvlol) des gemäß Beispiel 10 gewonnenen 3~Chlor-6-(3j 5-dxmethyl-4-nitro~pyrazol-l~yl)-pyridazine und 2,64 g (20 mMol) tert.-Butoxycarbonyl-liydrazid werden zwei Stunden lang bei 130 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser verarbeitet, und der erhaltene Niederschlag wird, aus 40 ml Alkohol umkristallisiert, Ausbeute: 1,95 g (59 %), Schmelzpunkt: 196-198 0C.
Beispiel 56 .
3-/2 ~(tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazincV-G-(3,5-dimetIiyl-4-amino«pyrazol-l-yl)-pyridazin
Es wird auf die im Beispiel 44, Methode B, beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß man von 3,5 g (10 mMol) des gemäß Beispiel 55 gewonnenen 3-/2~tert.-Butoxycarbonyl)-l'-hydrazino/~6~(3,5~diraethyl-4-nitro~pyrazol~l-yl)-pyridazin ausgeht. Ausbeute: 1,65 g (51» 5 %)» Schmelzpunkt: 195-198 0Cc-
3-/2~tert.-Butoxycarbonyl)-l-hydrazino/-6~/3,5~dimethyl™4-bia-(hydroxyäthyl)-amino-pyrazol~l~yl/-*pyridazin
Ein Gemisch aus 3,2 g (0,01 Mol) des gemäß Beispiel 56 erhaltenen 3-/2~(tert.~Butoxycarbonyl)-l~hydrazino/-6~
(3 j 5~dimethyl--4~airiino~pyrazol~l-yl)--pyridazin, 32 ml Tetra-τι hydrofuran und 4,4 g (0,1 Mol) Athylenoxyd wird in einem geschlossenen Rohr bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 2x15 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2,9 g (79 %) eines öligen Produktes. · · „
200 mg Wirkstoff enthaltende, zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten für therapeutische Zwecke können aus einer Masse der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden: . '
3~Hydraaino-6~(3,5-dimethyl--4-amino-pyrazol-l-yl)-pyridaain 200 mg
mikrokristalline Zellulose 146,4 mg
kolloides Siliziumdioxyd 1?8 mg
Magnesiuüistearat . 1,8 mg
Dio Tabletten haben ein durchschnittliches Gewicht von 350 mg, Sie werden mit einem Filmüberzug versehen.
Injektion: für parenterale Zwecke wird aus der Verbindung gemäß Beispiel 44 mit für Injektionszwecke geeignetem destilliertem V/asser eine Lösung bereitet und aus dieser ein pro Ampulle 25 mg Wirkstoff enthaltendes steriles Jjyophilisat hergestellt.
Claims (1)
- Erfindungsanspiuch1. Verfahren zur Herstellung von 3-£yrazol-l-ylpyridazin-Derivaten der allgemeinen Formel IR -^ ^- R 2ννοχΊηR für Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkylgruppe mit 3~6 Kohlenstoffatoraen oder Pheny!gruppesE für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, für Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe steht oder eine Gruppe der allgemeinen Formel5 6 5 6-NR R "bedeutet, worin R und R für Wasserstoff stehen oder gleiche oder verschiedene Alkyl™ oder Hydroxyalkyl·* gruppen mit 1~4 Kohlenstoffatomen bedeuten,'R für Wasserstoff, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen» Cyeloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Hydroxy-, Amino- oder Metfty!gruppe oder Chlor steht,R die Bedeutung Carbamoyl- oder Cyanogruppe hat oder für7 8 eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR -HHR steht, worin7 8R und R für Wasserstoff oder für gleiche oder Verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbonylgruppen stehen, R'L ferner die Bedeutung-NR R haben kann, worin R und R für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen rait 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Benzylgruppen stehen9 10
oder die Gruppierung -NR R ' zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinring bedeutet,sowie der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel IIR2 . .R3II12 3worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben ist, mit einem Hydrazin der allgemeinen Pormel MHR -HHR , worin die Bedeutung von R und R die gleiche •wie oben ist, oder einem Arnin der allgemeinen Formel9 10 9 10MIR R , worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt, oderb) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,13 4 in denen die Bedeutung von R , R und R die gleiche wieoben ist und R" für eine Gruppe der allgemeinen Formel -!TR R - worin die Bedeutung von R und R' die gleiche wie oben ist-- steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IIIIllι 3 4worin die Bedeutung von R ,R und R die gleiche wie oben ist, mit einem Reduktionsmittel zur Reaktion bringt} und gewünschtenfalls diejenigen 'erhaltenen'Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von R"3 2und R die gleiche wie oben ist, R Arainogruppe bedeutet4 7 8 und R für eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR -HIIR7 8 steht j worin einer der Substituenten R und R für.1 eine im Alkylteil 1~4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxycarbo* nylgruppe, der andere für Wasserstoff steht, einer hydrolytischen Decarboxylierung unterwirft und die .Verbindung geviünschtenfalls vor oder nach der hydrolytischen Decarboxylierung alkyliertj oder
c) Verbindungen der allgemeinen FoitücI IVIVN—Ή4
worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, VI oder'VIIC-CH-Il- C - CH - C - OR11IlIfVI- fi- CNVII12 3 worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche v/ie11
oben ist, R ". für Alkylgruppo mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und Λ die Bedeutung Sauerstoffatom oder HH-Gruppe hat, umsetzt, und gevmnschtenfalls die erhaltene .Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von12 3 4R , R , R und R. die gleiche wie oben ist, mit einemChlor!erungS" oder Methylierungsmittel umsetzt, und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1381A HU176100B (en) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD139848A5 true DD139848A5 (de) | 1980-01-23 |
Family
ID=10996838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD78206732A DD139848A5 (de) | 1977-10-25 | 1978-07-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224325A (de) |
| JP (1) | JPS5461187A (de) |
| AT (1) | AT359076B (de) |
| AU (1) | AU525814B2 (de) |
| BE (1) | BE868987A (de) |
| CA (1) | CA1090337A (de) |
| CH (1) | CH637951A5 (de) |
| CS (1) | CS217964B2 (de) |
| DD (1) | DD139848A5 (de) |
| DE (1) | DE2831072A1 (de) |
| DK (1) | DK317678A (de) |
| ES (1) | ES471779A1 (de) |
| FI (1) | FI63397C (de) |
| FR (1) | FR2407211A1 (de) |
| GB (1) | GB2007644B (de) |
| HU (1) | HU176100B (de) |
| IL (1) | IL55120A (de) |
| IT (1) | IT1097156B (de) |
| NL (1) | NL7807572A (de) |
| NO (1) | NO149354C (de) |
| PL (2) | PL115063B1 (de) |
| SE (1) | SE437988B (de) |
| SU (3) | SU847920A3 (de) |
| YU (1) | YU169878A (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302456A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| US4302457A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1220428B (de) | 1960-03-25 | 1966-07-07 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
| HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
-
1977
- 1977-10-25 HU HU77GO1381A patent/HU176100B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 IL IL55120A patent/IL55120A/xx unknown
- 1978-07-11 US US05/923,623 patent/US4224325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 CS CS784648A patent/CS217964B2/cs unknown
- 1978-07-13 SE SE7807822A patent/SE437988B/sv unknown
- 1978-07-13 AT AT509278A patent/AT359076B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7820938A patent/FR2407211A1/fr active Granted
- 1978-07-13 AU AU37997/78A patent/AU525814B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 FI FI782237A patent/FI63397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 GB GB7829820A patent/GB2007644B/en not_active Expired
- 1978-07-14 SU SU782639448A patent/SU847920A3/ru active
- 1978-07-14 NO NO782446A patent/NO149354C/no unknown
- 1978-07-14 YU YU01698/78A patent/YU169878A/xx unknown
- 1978-07-14 NL NL7807572A patent/NL7807572A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 DD DD78206732A patent/DD139848A5/de unknown
- 1978-07-14 PL PL1978208409A patent/PL115063B1/pl unknown
- 1978-07-14 IT IT25681/78A patent/IT1097156B/it active
- 1978-07-14 DE DE19782831072 patent/DE2831072A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-14 PL PL1978218031A patent/PL118799B1/pl unknown
- 1978-07-14 BE BE189273A patent/BE868987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DK DK317678A patent/DK317678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 CA CA307,397A patent/CA1090337A/en not_active Expired
- 1978-07-14 CH CH764178A patent/CH637951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-15 ES ES471779A patent/ES471779A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569878A patent/JPS5461187A/ja active Granted
-
1979
- 1979-08-23 SU SU792803900A patent/SU845786A3/ru active
- 1979-08-23 SU SU792804755A patent/SU856385A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1418176B1 (de) | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE3782525T2 (de) | Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung. | |
| EP1040101B1 (de) | Substituierte 2-aryl-4-amino-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP1339714B1 (de) | Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| DE19744027A1 (de) | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
| DD140043A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(pyrazol-1-yl)-pyridazin-derivate | |
| EP0090978B1 (de) | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0327986A2 (de) | Arzeneimittel enthaltend Lactame, neue substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
| EP0327800A2 (de) | 6-Phenyldihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| NZ207914A (en) | Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions | |
| DD139848A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate | |
| EP0175187B1 (de) | Neue, eine Imidazol-gruppe enthaltende 3,4-Dihydro-2(1H)-Pyridone und 2(1H)-Pyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620016C3 (de) | 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2841644C2 (de) | ||
| DD157614A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidyl-chinazolinen | |
| DE2708187A1 (de) | Neue pyrido-pyridazin-one | |
| DE2825861C2 (de) | ||
| EP0680954A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Het)aryl-3-hydroxy-pyrazolen | |
| DE2935359A1 (de) | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine | |
| DE3432985C2 (de) | ||
| DE3241827T1 (de) | Neue s-Triazolo[1,5-a]pyrimidin-Derivate | |
| WO1990001479A1 (de) | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| CH644125A5 (de) | Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. |