FI63397B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63397B FI63397B FI782237A FI782237A FI63397B FI 63397 B FI63397 B FI 63397B FI 782237 A FI782237 A FI 782237A FI 782237 A FI782237 A FI 782237A FI 63397 B FI63397 B FI 63397B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrazolyl
- group
- nhr
- pyridazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 claims 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 dimethyl-1-pyrazolyl Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 XCWAYHHNGXJBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAGZGWUUTROZIC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1N=CC=C1 KAGZGWUUTROZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclopropylpropane-1,3-dione Chemical compound C1CC1C(=O)CC(=O)C1CC1 QSEFTOYPSHMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJSQOIVZKGPED-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 DOJSQOIVZKGPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDJAMIJIKVWHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]-1-methylhydrazine Chemical compound N1=NC(N(N)C)=CC=C1N1C(C)=CC(C)=N1 RRDJAMIJIKVWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEZUMPZSBSIJX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 GLEZUMPZSBSIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVWBZNDARWWSH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-methylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)C=C(N)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 XKVWBZNDARWWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazinyl]ethanol Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NNCCO)N=N1 LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYJTTGRKRAXMP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=NN(C(=C1[N+](=O)[O-])C)C=1N=NC=CC=1 ARYJTTGRKRAXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBNIMHZSVRXBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,4,5-trimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C(C)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 HCBNIMHZSVRXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWPATJTWJSXDI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 QWWPATJTWJSXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVBIZIQXSFHBE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(CC)C=C(CC)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 PVVBIZIQXSFHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHFMWKKBHPENZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-5-propan-2-yl-1H-pyrazol-2-yl)pyridazine Chemical compound ClC=1N=NC(=CC=1)N1NC(C=C1C)(C(C)C)C IJHFMWKKBHPENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJKSQWERGVUAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UHJKSQWERGVUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEYPAXAQSCGHD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-ethyl-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C(CC)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 NZEYPAXAQSCGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXJGCJMTDZLER-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 GMXJGCJMTDZLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(5-chloro-3-methylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(Cl)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSKLCIEINDCRR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=NN=C1Cl Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=NN=C1Cl CXSKLCIEINDCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWFUUWNTYXAKE-UHFFFAOYSA-N CCC1C(=N)C(=NN1C2=NN=C(C=C2)NN)CC Chemical compound CCC1C(=N)C(=NN1C2=NN=C(C=C2)NN)CC BKWFUUWNTYXAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGGRBKQVZVLRV-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C(=C1CC)N)CC Chemical compound ClC=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C(=C1CC)N)CC UWGGRBKQVZVLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NN)N=N1 PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAWASHJAOJYWGT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(N=N1)=CC=C1N1N=C(C2CC2)C=C1C1CC1 VAWASHJAOJYWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UOWZUVNAGUAEQC-UHFFFAOYSA-N tiratricol Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 UOWZUVNAGUAEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ΙΓμΖΠ rftl KUULUTUSJULKAISU ^7707 jgTA W <11>UTLÄGGNINGSSICAIFT 6ό0^' C ..J^atcntti -tySnne'-ty 10 C6 1933 V?v3 Patent aeddelut (51) Kv.ik.Vct3 c 07 D 403/04- // C 07 D 231/10, ' ; 237/20 SUOMI—FINLAND (21) IWttltak«mM-.h*«tiMetalnf 782237 (22) Hukumtepilvl —Awdtalnud·* 13.07-78 (23) AlkupUvi—GlMghMtdag 13.07.78 (41) Tulkit luikituksi — MlvK offuntHg 26. OU. 79 PMwUtt· It rekisterihallitus _________________ _ ' (44) Nihttviksipunon |k kuuUulkaltun pvm. — P»«Wlt- och ragiftentyrelMn ' AimMcm tithed och «Lskrlftun pubHcurad 28.02.83 (32)(33)(31) *Vn*tty utuoikuut—Bugird prlorlut 25.10. 77
Unkari-Ungern(HU) GO-1381 (71) Richter Gedeon Vegy6szeti Gy&r R.T. , 19-21, Gyömröi ut, Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) Geza Szilagyi, Budapest, Endre Kasztreiner, Budapest, Laszlo Tardos,
Budapest, Edit Rosa, Budapest, Läszlö Jaszlits, Budapest, György Cseh, Budapest, Ilona Rovacs nee Szabo, Budapest, Pal Tolnay, Budapest, Sandor Elek, Budapest, Istvan Elekes, Budapest, Istvan PolgSri, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7M Oy Roister Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(l-pyratsolyyli)-pyridatsiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara 3-(l-pyrazolyl)-pyridazinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 3-(1-pyratsolyyli)-pyridatsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
On hyvin tunnettua, että eräs vaarallisimpia verenpainetaudin muotoja on ns. munuaisperäinen hypertensio, joka johtuu munuaissin-suffienssista, jolle on ominaista toisaalta munuaisten verisuonten supistuminen ja toisaalta viimeisten tutkimusten mukaan vähentynyt prostaglandiinipitoisuus munuaisten verisuonten seinämissä (Circ.
Res. 36-37, täydenn. osa I, sivut 68, 81 (1975)), mikä on läheisessä suhteessa munuaisten verisuonten supistumisprosessin kanssa.
Nyttemmin on havaittu, että uudet 3-(1-pyratsolyyli)-pyridat-siini-yhdisteet, joiden yleinen kaava on I, vaikuttavat voimakkaasti hypotensiivisesti ja ne pystyvät tehokkaasti estämään entsyymejä (prostaglandiini-hydrogenaasia ja prostaglandiini-A-isomeraasia), jotka säätelevät prostaglandiinin katabolismia, minkä tuloksena on endogeenisen prostaglandiinin määrän lisääntyminen. 3-(1-pyratsolyyli) pyridatsiineja tunnetaan ennestään esimerkiksi 3-kloori-6-(3,5- 2 63397 dimetyyli-l-pyratsolyyli)pyridatsiini ja 3-kloori-6-(1-pyratsolyyli) pyridatsiini /Chem. Abs. 7_3/ 44 484x (1970}./, joista ensin mainittua on tutkittu mahdollisena syövän vastaisena aineena, kuitenkin negatiivisella tuloksella. Myös 3-kloori-6-(4-etoksikarbonyyli-5-amino- 1-pyratsolyyli) pyridatsiini /Chem. Abs. 6J), 12 OlOh (1964).7 on tunnettu. Tutkimukset mahdollisen antibakteerisen tehon toteamiseksi olivat tuloksettomia. FI-patenttijulkaisusta 47 663 tunnetaan 3,6-di-substituoituja pyridatsiineja, joilla on verenpainetta alentava vaikutus. FI-patenttijulkaisussa 57 589 on kuvattu 6-substituoituja- 3-karbetoksihydratsinopyridatsiinej a.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1-pyratsolyyli)-pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I
R1 R2 \_/ Ί O ..
I i (o) J4 jossa R^ on vetyatomi tai C^_^-alkyyli, Cj^-sykloalkyyli- tai fenyyliryhmä, R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi tai C, ,-alkyyli- 3 x nitro- tai aminoryhmä, R on vetyatomi tai C^_4~alkyyli, C-^g- sykloalkyyli- tai fenyyliryhmä, klooriatomi tai aminoryhmä, R4 on -NR NHR -ryhmä, jossa R ja R voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C-^^-alkyyli-, C2_4-hydroksi- alkyyli- tai C0 ^-alkoksikarbonyyliryhmää tai -NR^R^Ö-ryhmä, jossa 9 10 R 3a R voivat olla samat tai erilaiset 3a merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C·. 4-alkyyli-, C0 ^-hydroksialkyyli-, C-j.c-syklo-
z ^ 9 10 J
alkyyli- tai bentsyyliryhmää, tai -NR R voi tarkoittaa morfolii-ni-rengasta ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
3 63397
Yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä merkitsee R* ensisijaisesti vetyatomia tai metyyli-, etyyli-, isopropyyli- tai syk- 2 lopropyyliryhmää, kun taas R voi merkitä esimerkiksi vety- tai 3 klooriatomia, tai nitro- tai aminoryhmää, ja R merkitsee ensisijaisesti metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, syklopropyyli- tai ami- 4 noryhmää, kun taas R voi merkitä esimerkiksi hydratsino-, mor-folino- tai bis(hydroksietyyli)-aminoryhmää.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaan siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on II
I R ii φ
Cl 12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 7 8 reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka yleinen kaava on NHR -NHR , 7 8 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai amiinin kanssa, 9 10 9 10 jonka yleinen kaava on NHR R , jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet muutetaan ensisijaisesti yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi siten, että yleisen kaavan II mukainen kloorijohdannainen saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa 7 8 hydratsiinia, jonka yleinen kaava on NHR -NHR , tai ylimäärän kanssa 9 10 amiinia, jonka yleinen kaava on HNR R käyttäen liuottimia tai ilman niitä, edullisesti lämpötilavälillä 50-180°C. Liuottimina käytetään ensisijaisesti polaarisia liuottimia esimerkiksi alempia alifaatti-sia alkoholeja, dimetyyliformamidla tai dimetyylisulfoksidia.
I ' 63397
Valmistettaessa yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, on 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiini sopiva lähtöaine. Yleisen kaavan 2 II mukaisia yhdisteitä, joissa R on vetyatomi tai C^_^-alkyyli ja ei ole klooriatomi, voidaan sopivasti valmistaa saattamalla 3- kloori-6-pyridatsinyylihydratsiini reagoimaan 2-R -1,3-propaani- dionin tai β-ketoesterin tai β-keto- (tai -imino)nitriilin kanssa liuottimen kanssa tai ilman. Ensisijaisesti köytetään alempia ali- faattisia alkoholeja liuottimina lämpötilavälillä 50-100°C.
2
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee kloori- tai bromiatomia, voidaan valmistaa edullisesti antamalla 2 yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa R merkitsee vety-atomia, reagoida vastaavan halogeenin tai halogeenia sisältävän aineen kanssa, esimerkiksi sulfuryylikloridin kanssa, edullisesti lämpötilavälillä 50-150°C. Halogenoidun hiilivedyn, esimerkiksi kloroformin tai hiilitetrakloridin käyttö liuottimena soveltuu myös hyvin tähän reaktioon.
2
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee nitroryhmää, voidaan valmistaa nitraamalla yleisen kaavan II mukai- 2 siä yhdisteitä, joissa R merkitsee vetyatomia, sopivasti käyttämällä jotakin nitraavaa ainetta tai typpihapon ja etikkahapon seosta, edullisesti lämpötilavälillä 0-50°C.
2
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee aminoryhmää, voidaan valmistaa mukavasti poistamalla ftaaliryhmä vastaavista ftaali-imidoyhdisteistä hydratsiinin kanssa ja suorittamalla reaktio edullisimmin käyttäen jotakin alempaa alifaattista alkoholia liuottimena, kiehumapisteen lämpötilassa.
3
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R merkitsee klooriatomia, voidaan valmistaa mukavasti antamalla yleisen kaavan 3 II mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee hydroksyyliryhmää, reagoida kloorausaineen kanssa, esimerkiksi fosforioksikloridin, fosfori-pentakloridin tai niiden seoksen kanssa, edullisimmin lämpötilavälillä 30-120°C, joissakin tapauksissa siten, että mukana on jotakin happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi tertiääristä amiinia, kuten dimetyylianiliinia.
5 63397
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa mukavasti seuraavalla tavalla. Yleisen kaavan I mukainen emäs liuotetaan esimerkiksi metanoliin, etanoliin, iso-propanoliin tai eetteriin ja tähän liuokseen lisätään halutun epäorgaanisen hapon liuos metanolissa, etanolissa tai eetterissä tai vastaavasti halutun orgaanisen hapon liuos metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, eetterissä tai asetonissa, tipoittain ja jäähdyttäen. Saostunut tuote voidaan erottaa suodattamalla ja kiteyttää uudelleen, mikäli halutaan.
Epäorgaanisina happoina voidaan käyttää sopivasti kloori-vetyhappoa, bromivetyhappoa, rikki- tai fosforihappoa. Orgaanisina happoina voidaan taas käyttää sopivasti viini-maleiini-, fumaari-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni- tai 4-tolueenisulfonihappoa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden hypotensiivinen vaikutus on osoitettu molempia sukupuolia olevilla kissoilla, jotka painoivat 2-4 kg, jotka nukutettiin intraperitoneaalisesti käyttäen 30 mg/kg pentobarbitaalia /5-etyyli-5-(1-metyyli-butyyli)-barbituurihappoa? (L.A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chigago 1970). Yhdisteitä annettiin annoksina suuruudeltaan 5, 2,5 ja 1 mg/kg ja vertailuaineena käytettiin hydralatsiinia (1-hydratsino-ftaaliatsiinihydrokloridi).
Useiden yhdisteiden hypotensiivinen vaikutus on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Esimerkki Verenpaineen aleneminen mm Hg Akuutti oraalinen n:o annoksella 1 mg/kg toksisuus hiirillä LD5q mg/kg 10 -30 200 II -40 100 14 -40 150 16 -15 100 19 -20 200 25 -30 200 29 -40 200 30 -50 200
Hydral- atsiini -40 200 6 63397
Yhdisteen 29 hypotensiivistä vaikutusta tutkittiin myös spontaanisesti hypertensiivisten (Wistar-Okamoto) rottien suhteen (Arzneim. Forsch. 6, 222 (1956)): mitattiin systolinen verenpaine arteria caudaliksesta epäsuoralla menetelmällä oraalisen lääkityksen jälkeen. Yhdistettä 29 annettiin saman suuruinen annos kuin hydral-atsiinia ja se osoitti saman tehon sekä vaikutusajan keston. Yhdisteen 29 edullisuus verrattuna hydralatsiiniin on sen erinomaisen vähäinen toksisuus ja se seikka, ettei se aiheuta takykardiaa. Lisäetuina on ensiksikin munuaisperäisen hypertension ollessa kyseessä yhdisteen 29 inhiboiva vaikutus prostaglandiinikatabolis-miin.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden inhiboiva vaikutus prosta-glandiini-A-isomeraasiin (PGAI) mitattiin menetelmällä, jonka ovat selostaneet Jones et ai. (Biochlm. Biophys. Acta 280, 558 (1972)) sian veriplasman PGAI-preparaatista ja prostaglandiinin dehydroge-naasia (PGDH) inhiboiva vaikutus määrättiin menetelmällä, jonka ovat selostaneet Marrazzi ja Matschinsky (Prostaglandins!, 373 (1972)) sian keuhkoista saadusta PGDH-preparaatista. Useiden yhdisteiden PGAI:ta ja PGDH:ta inhiboiva vaikutus on esitetty taulukossa 11. Taulukko II
Esimerkki Lopullisten konsentraatioiden inhibointitasot I5Q % n:o ilmaistuina millimooleissa
PGDH PGAI
2 0,20 0 40 0,13 6 0 0,020 10 0 0,025 16 0 0,060 19 0,11 0 20 0 0,080 29 0 0,070
Hydral- atsiini - 0,09
Estroni 0,01
Trijodo- tyro- etikka- happo 0,05 I50 so. inhibointi-indeksi merkitsee sitä yhdisteen konsentraatiota, joka inhiboi 50-%:isesti vastaavan entsyymin toimintaa.
7 63397
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla. Lähtöaineiden valmistus Valmistus 1 3-kloori-6-(3,5-disyklopropyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsii-nin valmistus
Seosta, jossa on 5,8 g (0,04 moolia) 3-kloori-6-pyridatsinyy-lihydratsiinia, 6,08 g (0,04 moolia) 1,3-disyklopropyyli-l,3-propaa-nidionia ja 60 ml etanolia, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa viisi tuntia, jonka jälkeen etanoli poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista. Saalis: 8,15 g (78 %)} sp. 102-105°C.
Saman menetelmän mukaan valmistettuja yhdisteitä on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Valmistus Yhdisteen kemiallinen nimi Sulamig- Saalisx %
n:o piste °C
2 3-kloori-6-(3,5-difenyyli-l- pyratsolyyli)-pyridatsiini 190- 2 87,5 3 3-kloori-6-(3,5-dietyyli-l- pyratsolyyli)-pyridatsiini 103- 4 51 4 3-kloori-6-(3,4,5-trimetyyli-l- pyratsolyyli)-pyridatsiini 138-141 63 5 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-4- etyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiini 84- 5 56 6 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-3-iso- propyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiini 68- 70 46,5 7 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-4-ftaali-imido-l-pyratsolyyli)- pyridatsiini 222- 4 46
Huomautus taulukon III suhteen: x tarkoittaa valmistus-saaliita.
Valmistus 8 3-kloori-(3,5-dimetyyli-4-kloori-l-pyratsolyyli)-pyridatsii-nin valmistus.
Seokseen, jossa oli 10,43 g (0,05 moolia) 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli)pyridatsiinia ja 100 ml eetteriä, lisättiin 13,5 g (0,01 moolia) sulfuryylikloridia tipoittain lämpötilassa 0°C sekoittaen ja sen jälkeen seosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C yhden tunnin ajan, pantiin seisomaan huoneen lämmössä 8 63397 yhden tunnin ajaksi ja kuumennettiin pystyjäähdyttäjän kanssa kaksi tuntia. Jäähdyttyä suodatetaan syntyneet kiteet ja uudelleen-kiteytetään ne metanolista. Saalis: 7,85 g (64,5 %), sp. 140-142°C.
Valmistus 9 3-kloori-6-(3,5-diraetyyli-4-bromi-l-pyratsolyyli)-pyridat-siinin valmistus
Seosta, jossa on 2,09 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-(3,5-dime-tyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia, 21 ml hiilitetrakloridia ja 1,96 g (0,011 moolia) N-bromisukkinimidiä, keitetään sekoittaen kolmen tunnin ajan. Jäähdyttyä suodatetaan saostuneet kiteet, pestään hiilitetrakloridilla ja uudelleenkiteytetään ne etanolista. Saalis: 1,44 g (50,5 %), sp. 143-145°C.
Valmistus 10 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-4-nitro-l-pyratsolyyli)-pyridat-siinin valmistus
Seokseen, jossa on 230 ml konsentroitua rikkihappoa ja 230 ml 100-%:ista typpihappoa, lisätään 26 g 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli- 1-pyratsolyyli)-pyridatsiinia pienin erin sekoittaen lämpötilavälil-lä 0-5°C, sen jälkeen seosta hämmennetään huoneen lämmössä kahden tunnin ajan, kaadetaan 1 l:n päälle vettä ja annetaan seistä yli yön jääkaapissa. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saalis: 26,7 g (84,5 %), sp. 164-167°C.
Valmistus 11 3-kloori-6-(4-nitro-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus.
Tämä aine valmistetaan samoin kuin valmistuksessa 10, mutta lähtöaineena käytetään 3,6 g (0,02 moolia) 3-kloori-6-(1-pyratso-lyyli)-pyridatsiinia. Saalis: 4,05 g (90 %), sp. 169-172°C.
Valmistus 12 3-kloori-6-(3,5-dietyyli-4-nitro-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus Tämä aine valmistetaan, kuten valmistuksessa 10, mutta lähtöaineena käytetään 2,37 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-(3,5-di-etyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia. Saalis: 1,55 g (55 %), sp. 83-85°C.
Valmistus 13 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-4-amino-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus
Seosta, jossa on 3,54 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-4-ftaali-imido-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia, 40 ml 9 63397 etanolia ja 1,08 g (0,01 moolia) 98-%:ista hydratsiini-hydraattia, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa kolme tuntia ja seos kaadetaan 100 ml:n päälle vettä. Jäähdyttyä suodatetaan saostuneet kiteet, pestään vedellä, hierretään 10 ml:n kanssa kuumaa etanolia, suodatetaan ja kuivataan. Saalis: 1,8 g (81 %), sp. 165-168°C.
Valmistus 14 3-kloori-6-(3-metyyli-5-amino-l-pyratsolyyli)-pyridatsii-nin valmistus
Seosta, jossa on 14,5 g (0,1 moolia) 3-kloorl-6-pyridatsinyy-li-hydratsiinia, 8,5 g (0,1 moolia) 3-iminobutyronitriiliä ja 150 ml etanolia, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa yhdeksän tuntia. Jäähdyttyä erotetaan kiteet suodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan. Saalis: 15,6 g (74,0 %), sp. 148-150°C. Hydrokloridi sulaa lämpötilassa 157-159°C.
Valmistus 15 3-kloori-6-(3-metyyli-5-kloori-l-pyratsolyyli)-pyridatsii-nin valmistus
Seokseen, jossa on 12,6 g (0,04 moolia) 3-kloori-6-(3-metyyli- 5-hydroksi-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia ja 48 ml fosforioksiklo-ridia, tiputetaan 7,28 g (0,04 moolia) dimetyylianiliinia sekoittaen 0°C:ssa puolen tunnin kuluessa, sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään huoneen lämmössä yksi tunti ja sitten kiehumapisteessä kaksi tuntia. Fosforioksikloridin ylimäärä haihdutetaan vähennetyssä paineessa, sen jälkeen jäännös kaadetaan veteen ja asetetaan syrjään yön yli seisomaan. Erottunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saalis: 10,5 g (93 %), sp. 123-126°C.
Esimerkki 1 3-bentsyyliamino-6- (3,5- disyklopropyyli-l-pyratsolyyli) -pyridatsiinin valmistus
Seosta, jossa on 7,82 g (0,03 moolia) 3-kloori-6-(3,5-disyklo-propyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia (joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) ja 7,1 g (0,066 moolia) bentsyyliamiinia, kuumennetaan 150°C:ssa kahdeksan tuntia. Jäähdyttyä seos hierretään veden kanssa, sitten sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saalis: 4,45 g (44,7 %, sp. 138-140°C.
Hydrokloridin valmistamiseksi emäs suspendoidaan eetteriin ja kaasumaista kloorivetyä johdetaan kyllästykseen asti. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saalis: 4,4 g sp. 178-181°C.
10 63397 (Emästen hydrokloridit valmistettiin seuraavien esimerkkien mukaan samalla tavalla.)
Saman menetelmän mukaan valmistetut yhdisteet on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV
Esimerkki Yhdisteen kemiallinen nimi Sulamis- Saalisx %
n:o piste °C
2 3-bentsyyliamino-6-(3,5-dimetyy- 172- 4 74,5 li-l-pyratsolyyli)-pyridatsiini 3 3-^bis-(hydroksietyyli)-aming7“6- 92,5 54 (3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli)- pyridatsiini 4 3-dimetyyliamino-6-(3,5-dimetyyli- 218-221xx 94 1-pyratsolyyli)-pyridatsiini 5 3-syklopropyyliamino-6-(3,5-dime- 171- 5 86,5 tyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiini 6 3-bentsyyliamino-6-(3,5-difenyyli- 204- 5 40 l-pyratsolyyli)-pyridatsiini 7 3-^bis-(hydroksietyyli)-aming/-6- 171- 4 72 (3,5-dimetyyli-4-nitro-l-pyratso- lyyli)-pyridatsiini 8 3-morfolino-6-(3,5-dimetyyli-4- 184- 5 76 nitro-l-pyratsolyyli)-pyridatsiini 9 3-morfolino-6-(3-metyyli-5-amino- 191- 3 55 l-pyratsolyyli)-pyridatsiini
Huomautus taulukon IV suhteen: x valmistussaaliit xx hydrokloridisuola
Esimerkki 10 3-hydratsino-6-(3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus
Seosta, jossa on 34,2 g 3-kloori-6-(3,5-dimetyyli-l-pyratso-lyyli)-pyridatsiinia, 100 ml 72-%:ista hydratsiini-hydraattia ja 200 ml dioksaania, sekoitetaan 90-95°C:ssa 14 tuntia, sen jälkeen seos kaadetaan 1 l:n päälle vettä, uutetaan kolmasti 150 ml:n kanssa kloroformia kulloinkin ja kuivataan yhdistetyt orgaaniset faasit magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista. Saalis: 27 g (80 %), sp. 142-143°C.
Saman menetelmän mukaan valmistetut yhdisteet on esitetty taulukossa V.
63397 dp O)
•H
h m m m m o m m m m m ο moo ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta <d m σι m r~ m co es oo o o r-ι oo σ\ o w m t^moo vo m m oo vo vo oo r- tj· <n - - - - - I O X ^ ^ ^ ^ tno r-' m o <n r* ^«nHmr-cor-r-HO cmX o oo o m
•H O» ΝΙΛ N H ΟΊ H X lf> H
E Φ X H r-λ I—t »H (N (N (N ίΠ H ΓΜ
(5 4-1 IX I I I I >i * I I I I I I I I I I I I I II
η m mmrooooom-r-iisr-oocimmm^ovooocooor— oo o G H n r- cn oo n in H rnro h h ooo σν co h o h m o m Dl ft rlrl N H rIH ΰ rlN HN HH H HN N NNHH 04 r4
H | Ή -H
G -P G G H -rl
•H Id Ή -H G G
•rl ·Η Ό Ή Ή *rl -H
ö Ή ‘ β Ή O β) rl -rl *rl •H e: 44 P -P W U) G H · •H H Id >4 <d 44 -P H G <d tn ·η ό & Ό id e ή ή h
4-» M -H -H —, H T3 Ό Cl) HO
<d -H -P (3 p H >4 H -H 4J MG
Ό G Id H >4 H >4 P M Id 44 M
H -rl H Ό H ft >4 ft >4 >1 Ό Id -rl P ·Η G H M | >1 I ft ft s -rl Ό Ό
>1 M -rl >4 44 — 1—4 .—. I I P -rl -H
ft 44 H >1 <d H 0 H r- — >1 PI-1
I Id M ft Ό H M rH -H -H -H ft H >1 O
— Ό -P I -H >1 4-> >1 Ή G Ή I G ft H
H H Id rtaM >ι Id >ι >ι ·Η >i ~ H I Ai
H M O-rl>iH M H >ι -H >ι H H O
>i >i -rt r-l ft O >i OH U) H H M H P
>i ft P >, ι tn ft tnO -PO >,4JrHO h i «—· 4-i i -Ptn idin >1 id >1 >1
0 — ft H H id H Id 44 Ό4-» H Ό >4 ,C
tn -H H I OH P I P Id -H Id O -H H
4-» H G — rap* >iH >1 P PP tnPOX
Id >i H H 44 >4 ft H ft >4 >1 >1 44 >4 M X
P >4 H H IdH I p>4 Ift ft ft (dft-P
>4 H m >4 PO H >iHi II P|(d
ft O 4-> >i >itn I ft IH ^ta rH >1 rta P -P
1 to id H ft 44 H O HI HI ft H >4 H
H 4J Ό O |(d H P PH HO I H ft H
I Id H tn HP >4 ft 05 >1 P H >4 I H
H P P 4-1 I >4 >4 O 00 >ι 4-> I >,H<d H >4>4<d H ft +> tn HP H H H Hl id >4 ftftp Hl Q) H M A 0G POOtn >iii>4>4H i i il mi O m e m
ft H — ft >1 I ·4Γ 4-1 Ί* O -P H G
0 I H I ft H I (dl H Id E 44 Ρ·ηΗγΗΟΗ·η Ph a: P <d m
ft H >4 H P >4 H >4 H I >4 I H
0 >1 >1 h ft >, >1 ft >1 m ft m ε
H H >4 H >i 0 .p >4 1>ι I I I H
E Ai G 0 >4 M <D -P H +4 H H H id H >1 <D tn -P H g α> I Φ H|H> G tn H 44 0) | H g OS >4 O >1
H H (d H H P H PH >4 G >4 X
G *Ö Ό P Ό Ό 44 Ό -PO 44 H 44 φ I I >1 I I I I Hl Φ E Φ
G m m ft m mmm Gvrt E <d E G
H - ta I ta ta ta Ι-ΙΙΙΦ r-l ro ro H ro roro ro = se xr ro ro m ro tl)
Id I III II I I I I = I I I -G
H VO VO VO VO VO G
S i i . i i tn
Q) O H O H O
•X G G G G G > H H H H -rl
G tn tn tn tn tn G
<D -P 44 44 44 -P O
0) id id id id id Ai 44 P P P P P 3
tn Ό Ό Ό Ό Ό H
H >1 >4 >4 >4 >4 G
Ό Λ A A A A Id
Ai II II -P
>4 oosss es e s ero ror s ro ro s <d
~~ ·“““- - - — r i — - - »rH
> tn o 5 Ή S *s g p d) id he ε
G H O O
id tn·· h is io « m vo o- oo σ\ o h ts ro *· m vo G
Eh WG H r—I»—I '—I r—I i—I 1—1 r-l r—I (NJ CN0JO1010I04K
.»· --------------- 63397
Esimerkki 27 3-(1-metyylihydratsino)-6-(3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus
Seokseen, jossa on 4,17 g (0,02 moolia) 3-kloori-6-(3,5-di-metyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia, 42 ml etanolia ja 2,3 g (0,05 moolia) metyylihydratsiinia, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa yhdeksän tunnin ajan ja jäähdyttyä seos kaadetaan 100 ml:n päälle vettä. Liuos uutetaan 3 X 50 ml:n kanssa kloroformia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Haihdutettua kiteytetään jäännös uudelleen isopropanolin ja petro-eetterin seoksesta 3:1. Saalis 1,9 g (44,5 %) , sp. 93-94°C.
Esimerkki 28 3-(2-hydroksietyylihydratsino)-6-(3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli) -pyridatsiinin valmistus
Seoksen, jossa on 2,09 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-(3,5-di-metyyli-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia, 30 ml etanolia ja 1,52 g (0,02 moolia) hydroksietyylihydratsiinia, annetaan reagoida ja työskennellään samalla tavoin kuin on selostettu esimerkissä 27. Saalis 0,3 g (10,5 %), hydrokloridi sulaa 302-305°C:ssa.
Esimerkki 29 3-hydratsino-6-(3,5-dimetyyli-4-amino-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus
Seosta, jossa on 2,54 g (0,01 moolia) 3-kloori-6-(3,5-dime-tyyli-4-amino-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia (valmistettu esimerkin 13 mukaan) ja 10 ml 98-%:ista hydratsiinihydraattia, sekoitetaan 95°C:ssa kolmen tunnin ajan, sen jälkeen seos kaadetaan veteen. Saatua liuosta uutetaan jatkuvasti kloroformilla, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännöstä käsitellään kloorivetyhapon etanoliliuoksella. Seikka suodatetaan, pestään kloroformilla ja eetterillä ja kuivataan. Saalis: 1,33 g (45,5 %) dihydrokloridi-suolaa, sp. 259-261°C.
Esimerkki 30 3-hydratsino-6- (3,5-dietyyli-4-eimino-l-pyratsolyyli) -pyridatsiinin valmistus Käyttämällä lähtöaineena 3-kloori-6-(3,5-dietyyli-4-amino- 1-pyratsolyyli)-pyridatsiinia valmistetaan esimerkin 29 menetelmällä otsikon yhdiste. Saalis: 44 %, sp. (HCl-suola) 242-245°C.
13 63397
Esimerkki 31 3-(2-tert.-butoksikarbonyyli-l-hydratsino)-6-(3,5-dimetyyli- 4-nitro-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinin valmistus
Seosta# jossa on 2,29 g (9 mmoolia) 3-kloori-6-(3,5-dimetyy-li-4-nitro-l-pyratsolyyli)-pyridatsiinia (joka on valmistettu esimerkin 10 mukaan) ja 2,64 g (20 mmoolia) tert.-butoksikarbonyyli-hydratsiinia, kuumennetaan 130°C:ssa kaksi tuntia. Jäähdyttyä seosta hierretään 25 ml:n kanssa vettä, suodatetaan ja sakka kiteytetään uudelleen 40 ml:sta etanolia. Saalis 1,95 g (59 %), sp. 196-198°C.
Claims (1)
- p . · ,· 63397 Patenttivaatimus 14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1-pyratsolyy-li)-pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi/ joiden kaava on I R1 R2 W T 4 ΈΓ Jossa R^ on vetyatomi tai C1_4~alkyyli-, C^^-sykloalkyyli- tai fenyyliryhmä/ R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi tai C^_4-alkyy-li-, nitro- tai aminoryhmä, R^ on vetyatomi tai C^_4~alkyyli-, C-, --sykloalkyyli- tai fenyyliryhmä, klooriatomi tai aminoryhmä, R4 on -NR NHRö-ryhmä, jossa r' ja Rö voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät kumpikin vetyatomia tai Cj^-alkyyli-, C2_4- hydroksialkyyli- tai C*>_,-alkoksikarbonyyliryhmää tai -NR^RlO- 9 . 10 H ryhmä, }ossa R ja R voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät kumpikin vetyatomia tai C1_4-alkyyli-, C2_4-hydroksialkyyli-, C.j_5-sykloalkyyli- tai bentsyyliryhmää, tai -NR^R^ voi tarkoittaa morfoliini-rengasta ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on II R1 R2 'W Yv Cl 15 63397 1 2 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 7 8 reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka yleinen kaava on NHR -NHR , 7 8 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai amiinin kanssa, 9 io 9 10 jonka yleinen kaava on NHR R , jossa R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi. 63397 16 För far an de för framställning av terapeutiskt användbara 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivat med den allmänna formeln I R1 R2 teX φ R4 väri R1 är en väteatom eller en C1_4~alkyl-, C3_5-cykloalkyl- eller fenylgrupp, R2 Sr en väte-, klor- eller bromatom eller en 3 C^_4~alkyl-, nitro- eller aminogrupp, R Sr en väteatom eller en C-, .-alkyl-, Co„.e-cykloalkyl- eller fenylgrupp, en kloratom eller 1 ’ ^4 78 78 en aminogrupp, R är en -NR -NHR -grupp, väri R och R kan vara lika eller olika och betecknar vardera en väteatom eller en C·. _4-alkyl-, ** Q ] Q C, .-hydroxialkyl- eller C0 .-alkoxikarbonylgrupp, eller en -NR R -9 10 4 grupp, väri R och R kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller en C1_4-alkyl-, C2_4“hydroxialkyl-, C3_jj-cykloalkyl- eller bensylgrupp, eller -NR1r10 kan beteckna en morfolinring och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt, kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln II r1 y h— KÖl XCr3 (ÖJ Cl 12 3 väri R , R och R har samma betydelse som ovan, med ett hydrazin 7 8 7 8 med den allmänna formeln NHR -NHR , väri R och R har samma betydel- 9 10 se som ovan, eller med en amin med den allmänna formeln NHR R , 10 väri R och R har samma betydelse som ovan och, ifali önskvärt, omvandlar den erhällna fria basen tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller ett syraadditionssalt omvandlas tili fria basen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1381A HU176100B (en) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
| HUGO001381 | 1977-10-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782237A FI782237A (fi) | 1979-04-26 |
| FI63397B true FI63397B (fi) | 1983-02-28 |
| FI63397C FI63397C (fi) | 1983-06-10 |
Family
ID=10996838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782237A FI63397C (fi) | 1977-10-25 | 1978-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224325A (fi) |
| JP (1) | JPS5461187A (fi) |
| AT (1) | AT359076B (fi) |
| AU (1) | AU525814B2 (fi) |
| BE (1) | BE868987A (fi) |
| CA (1) | CA1090337A (fi) |
| CH (1) | CH637951A5 (fi) |
| CS (1) | CS217964B2 (fi) |
| DD (1) | DD139848A5 (fi) |
| DE (1) | DE2831072A1 (fi) |
| DK (1) | DK317678A (fi) |
| ES (1) | ES471779A1 (fi) |
| FI (1) | FI63397C (fi) |
| FR (1) | FR2407211A1 (fi) |
| GB (1) | GB2007644B (fi) |
| HU (1) | HU176100B (fi) |
| IL (1) | IL55120A (fi) |
| IT (1) | IT1097156B (fi) |
| NL (1) | NL7807572A (fi) |
| NO (1) | NO149354C (fi) |
| PL (2) | PL115063B1 (fi) |
| SE (1) | SE437988B (fi) |
| SU (3) | SU847920A3 (fi) |
| YU (1) | YU169878A (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302456A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| US4302457A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1220428B (de) | 1960-03-25 | 1966-07-07 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
| HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
-
1977
- 1977-10-25 HU HU77GO1381A patent/HU176100B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 CS CS784648A patent/CS217964B2/cs unknown
- 1978-07-11 US US05/923,623 patent/US4224325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 IL IL55120A patent/IL55120A/xx unknown
- 1978-07-13 SE SE7807822A patent/SE437988B/sv unknown
- 1978-07-13 AT AT509278A patent/AT359076B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FI FI782237A patent/FI63397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7820938A patent/FR2407211A1/fr active Granted
- 1978-07-13 AU AU37997/78A patent/AU525814B2/en not_active Expired
- 1978-07-14 PL PL1978208409A patent/PL115063B1/pl unknown
- 1978-07-14 CA CA307,397A patent/CA1090337A/en not_active Expired
- 1978-07-14 IT IT25681/78A patent/IT1097156B/it active
- 1978-07-14 PL PL1978218031A patent/PL118799B1/pl unknown
- 1978-07-14 DD DD78206732A patent/DD139848A5/de unknown
- 1978-07-14 CH CH764178A patent/CH637951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DK DK317678A patent/DK317678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 NL NL7807572A patent/NL7807572A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 NO NO782446A patent/NO149354C/no unknown
- 1978-07-14 BE BE189273A patent/BE868987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DE DE19782831072 patent/DE2831072A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-14 GB GB7829820A patent/GB2007644B/en not_active Expired
- 1978-07-14 SU SU782639448A patent/SU847920A3/ru active
- 1978-07-14 YU YU01698/78A patent/YU169878A/xx unknown
- 1978-07-15 ES ES471779A patent/ES471779A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569878A patent/JPS5461187A/ja active Granted
-
1979
- 1979-08-23 SU SU792804755A patent/SU856385A3/ru active
- 1979-08-23 SU SU792803900A patent/SU845786A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dunkley et al. | Synthesis and biological evaluation of a novel phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents | |
| FI64156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat | |
| US20030229229A1 (en) | Process for preparing indolinone derivatives | |
| FI63397B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-pyrazolyl)-pyridazinderivat | |
| Kamchonwongpaisan et al. | Flexible diaminodihydrotriazine inhibitors of Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase: Binding strengths, modes of binding and their antimalarial activities | |
| JP2016196463A (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| RU2193554C2 (ru) | Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас | |
| Ibrahim et al. | Design and synthesis of novel pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one bearing quinoline scaffold as potent dual PDE5 inhibitors and apoptotic inducers for cancer therapy | |
| FI62532C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat | |
| JP6987125B2 (ja) | 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用 | |
| CN115215847A (zh) | 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 | |
| KR20180032784A (ko) | 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN108997176B (zh) | 一种4-氯-n-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和抗肿瘤应用 | |
| Yang et al. | Synthesis and biological evaluation of novel aliphatic amido-quaternary ammonium salts for anticancer chemotherapy: Part II | |
| DK149810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
| JPH07138238A (ja) | 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP3397640A1 (en) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins | |
| US10202349B2 (en) | Asymmetric bis-acridines with antitumour activity and their uses | |
| Eißmann et al. | Synthesis and structural characterization of amino acid and peptide derivatives featuring N-(p-bromobenzoyl) substituents as promising connection unit for bio-inspired hybrid compounds | |
| CS244653B2 (en) | Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives | |
| JPH10218844A (ja) | ２−フェノキシアニリン誘導体 | |
| US6015811A (en) | Antitumor Chrysene derivatives | |
| SU1085204A1 (ru) | 4,9-БИС-АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИДО-5Н-(4,5-в)-(4',5 '-е)-(1,4) ТИАЗИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИМ, ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ И АНТИРЕДУКТАЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | |
| Zhang et al. | Design, synthesis and biological activities of quinazoline containing sorafenib analogs as antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |