FI62532C - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat Download PDF

Info

Publication number
FI62532C
FI62532C FI751790A FI751790A FI62532C FI 62532 C FI62532 C FI 62532C FI 751790 A FI751790 A FI 751790A FI 751790 A FI751790 A FI 751790A FI 62532 C FI62532 C FI 62532C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
butylamino
hydroxypropoxy
formula
methyl
solution
Prior art date
Application number
FI751790A
Other languages
English (en)
Other versions
FI62532B (fi
FI751790A (fi
Inventor
William John Goates
Anthony Maitland Roe
Robert Antony Slater
Edwin Michael Taylor
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB26864/74A external-priority patent/GB1527712A/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of FI751790A publication Critical patent/FI751790A/fi
Publication of FI62532B publication Critical patent/FI62532B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62532C publication Critical patent/FI62532C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

P5Sr*l [B] (11)KUU.LUTUSJULICA,SU ^or^O
Ή8Γ(ύ l J ' } UTLÄGGNI NGSSKRIFT O ^ 5 ^ C ^.tentti myönnetty 10 Cl 1303 ^ ^ (S1) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 D 237/20 SUOMI—FINLAND <*) PiunttlhalcMMM — Patantantttknlng 7 51790 (22) HakemltpUvi — Ameknlng*di| l6.06.75 ' '* (23) AlkupUvl—Glltlghattdag l6.06.75 (41) Tullut JulklMkai — Bllvlt offanclig 19.12.75
Nttnttl- )> rekisterihallitut ,.,. ...._________ , . ,,,. , ___, (44) Nihtlviiulpunon )· kuuL|utk*l*un pvm. —
Patent och regitterttyreleen ' 7 Amekm uti«(d och utUkriftun pubikurad 30.09.82 (32)(33)(31) Pyr4«y «tuoikuu* —»«gird priority 18.06.7^ 02.01.75 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 2686h/jkt 00020/75 (71) Smith Kline 8s French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (72) William John Coates, Welwyn Garden City, Herts., Anthony Maitland Hoe, Hatfield, Herts., Robert Antony Slater, Letchworth, Hertfordshire, Edwin Michael Taylor, Welwyn, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7M Berggren Oy Ab (5M Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten 3-fenyylisubstituoitu-6--hydratsiinipyridatsiini-johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfa-rande för framställning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade--6-hydrazinpyridazin-derivat
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää farmakologisesti aktiivisten 3-fenyylisubstituoitu-6-hydratsiinipyridatsiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on g-adrenergisesti estävä vaikutus ja verisuonia laajentava aktiivisuus.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan kuvata seuraavan kaavan I avulla: R1
R2 Js. OH
R I
3 II J_OCH2CH-CH2NHR5
R I
N
rU- i NHNH2 2 ¢2532 jossa kaksi ryhmistä R , R ja RJ on vety ja kolmas ryhmä on vety, alempi alkyyli, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi, alempi alkoksikarbonyyli, syaani, -CONHg, -Ci^CONl·^, nitro, amino, alempi alkanoyyliamino, alempi alkyyliamino tai di-(alempi alkyyli)-amino, R^ on vety tai 5 . ...
metyyli R on isopropyyli, tert-butyyli tai fenyylietyyli.
Esillä olevassa selityksessä termit "alempi alkyyli", "alempi alkoksi","alempi alkenyylioksi" ja "alempi alkanoyyli" tarkoittavat vastaavasti sellaisia alkyyli-, alkoksi-, alkenyylioksi- ja alka-noyylioksiryhmiä, joiden ketjussa on korkeintaan 4 hiiliatomia, joka ketju voi mahdollisesti olla haarautunut.
12 3
Eräässä edullisessa ryhmässä ovat R , R ja R kaikki vetyjä tai 12 3 yksi ryhmistä R , R ja R^ on metyyli, fluori, kloori, metoksi tai syaani. On erittäin edullista, että R·^ on vety.
3 1 2
Eräässä toisessa edullisessa ryhmässä on R vety ja joko R tai R trifluorimetyyli, allyylioksi, -CHoC0NHo tai asetamidi, edullisesti il ά ά -CHjCONl·^ tai asetamidi. R on edullisesti vety.
R ...
R^ on edullisesti isopropyyli tai tert-butyyli.
Esimerkkejä erittäin edullisista yhdisteistä, jotka esillä oleva keksintö käsittää ovat: 3- [ 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli ] -6-hydratsii-nipyridatsiini, 3- t 2- (3-t-butyy liamino-2-hydroksipropoksi )-l4-metyylifenyy li ]-6-hydratsiinipyridatsiini, 3- t 2-( 3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi J-il-metoksifenyyli ]-6-hydratsiinipyridatsiini, 3- [ 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-6-fluorifenyyli] 6-hydratsiinipyridatsiini ja 3- [ 4-asetamid-2- ( 3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-fenyyli]-6-hydratsiinipyridatsiini.
3 6 ? 5 3 2
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet esiintyvät optisina isomeereinä ja S-absoluuttinen avaruusrakenne on edullisin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemisia seoksia voidaan lohkaista tavanomaisilla menetelmillä, kuten uudelleenkiteyttämällä suoloja, jotka on muodostettu optisesti aktiivisten happojen kanssa, mutta kaavojen V ja XIV mukaiset välituotteet lohkaistaan edullisesti hydratsiinipyridatsiinien muodostamiseksi.
Keksinnön mukainen analogiamenetelmä on tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on kaava II
R1 R2 i
r3^Y^ orii II
R4—(f- I
V
z 1 p 7 il 11 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on
OH
I g; e -CH^CHCH^NHR , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, vety tai fenoli-suojaryhmä, ja Z on merkapto, kloori, alkoksi tai fenoksi; käsitellään hydratsiinilla tai sen suojatulla johdannaisella, ja kun R^ on vety tai fenolisuojaryhmä, suojataan suojaamaton hydrat sinoryhmä, mahdollinen fenolisuojaryhmä poistetaan ja sen jälkeen saatetaan tuote reagoimaan epikloorihydriinin tai epibromihydriinin ja kaavan R NH2 mukaisen amiinin kanssa, mihkä jälkeen suojaryhmä poistetaan suojatusta hydratsinoryhmästä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on esitetty kaaviossa I.
12 3
Kaavioissa voivat R , R ja R merkitä samaa kuin kaavassa I tai ne voivat myös olla niiden suojattuja johdannaisia tai näiden yhdisteiden esituotteita.
4 v · j 6 P 53 2
Kaavio I
R1 R1 OH H X O-asyyli R3AyA OCH2CHCH2NHR5 asylointiy N-/asyyl1 ,A A ^ N-asyyli 1) dehydraus *
Kaava II 2) asylointi Kaava III
\. dehydraus R1 R1 r2%A> 3 I I 5 3J J | asyyli
R>VX-kOCH2iHCH2NHR5 R'}^V^DCH,CHCH,N K
2 2 \ r5 14 fT· 11 PsS5 n R TT.iin S) deasylointi * AA”
S X
Kaava V
Kaava IV
R1
-yL 0H
OCH2CHCH2NHR5
*A
NHNH2 Kaava I
62 5 32
Asyloitaessa kaavan II mukainen fenyylidihydropyridatsinoni,
1 2 "3 il . S
jossa R , R , R , R ja R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saadaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa sivuketjun hydroksi-ja aminoryhmät ovat suojattuja. Sopiva asyyliryhmä on asetyyli-ryhmä, joka voidaan lisätä kaavan II mukaisen yhdisteen reaktion avulla etikkahappoanhydridin kanssa sopivan emäksen, esim. pyri-diinin tai kaliumasetaatin, läsnäollessa. Dihydropyridatsinoni-renkaan asetyloiminen tapahtuu myös ja tämä asetyyliryhmä poistetaan seuraavan bromauksen aikana. Eräs toinen sopiva asyyliryhmä on bentsyylioksikarbonyyliryhmä, joka voidaan lisätä käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä bentsyylikloroformaatilla emäksisissä olosuhteissa. Kaavan III mukainen triasyloitu yhdiste dehydrataan kaavan IV mukaisen fenyylipyridatsinonin valmistamiseksi.
Useassa tapauksessa on etikkahapossa oleva bromi sopiva reagenssi tätä dehydrausta varten, ja mikäli asyyliryhmä on asetyyli, on edullista, että kaavan III mukaista yhdistettä ei eroteta bromikä- sittelyä varten. Sellaisissa tapauksissa, joissa bromin käyttö ei ole edullista, esim. mikäli kaavan II mukainen yhdiste on altis renkaan bromautumiselle (so. kun R , R tai R^ on sellainen ryhmä 12 "3 kuin hydroksi tai amino) ja kun R , R tai R ovat herkkiä bromin tai bromivedyn suhteen (esim. allyylioksi), voidaan kaavan II mukaisen yhdisteen dehydraus aikaansaada käyttämällä natrium-3-nitrobentseenisulfonaattia, kloorianiliiniä tai muita sen kaltaisia dehydrausaineita, ja tämän jälkeen suoritetaan asyloiminen kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Kaavan IV mukaisten fenyylipyridatslnonien käsittely fosforipenta-sulfidilla pyridiinissä aikaansaa vastaavan tionin (joka voidaan saada seoksena vastaavan N-tioasyyliaminopropyylijohdannaisen kanssa), joka deasyloidaan sopivissa olosuhteissa kaavan V mukaisten tionien valmistamiseksi. Asetyyliryhmä voidaan tarkoituksenmukaisesti poistaa käyttämällä metanolissa olevaa natriumhydroksidia. Kaavan V mukaisten tionien käsittely hydratsiinilla aikaansaa haluttuja kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä nimitetään tioneiksi ja niiden kaavat merkitään sellaisiksi mutta nämä yhdisteet voivat esiintyä myös tautomeerisessa merkaptopyridatsiinimuodossa. Kaavan II mukaiset dihydropyridatsinonit voivat myös esiintyä tautomeerisena sekoituksena vastaavien hydroksipyridatsiinien kanssa.
62532
Kaavan II mukaisia fenyylidihydropyridatsinoni-välituotteita voidaan valmistaa kaavion 2 mukaisen reaktiosarjan avulla, jolloin R1, R2, R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja jokin ryhmistä R^ ja R^ voi olla metyyli, ja R® on hydroksi,amino tai jokin muu sopiva ryhmä, kuten alempi alkoksi tai alempi alkyyliamino, joka voidaan korvata hydratsiinilla.
Useita fenyylidihydropyridatsinoneja, joilla on kaava II, on kuvattu mm. hakijan suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o 3969/7^ ·
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista kaavan VIII mukaista yhdisteistä: R1 Υχ
OH
R9
Kaava VIII
12-3. . q josaa R , R ja R tarkoittaa samaa kuin kaavassa 1 ja R7 on vety 4 q tai bromi tai -COC^R · Kun R^ on vety, voidaan käyttää raakahappo-anhydridin ja Lewis-hapon, kuten aluminiumtrikloridin välistä reak-
Q
tiota. Kun R on bromi, aikaansaa Gngnard-reagenssin muodostus magnesiumin kanssa ja tätä seuraava reaktio esim. N-metyylimeripihka-happoimidin kanssa sopivan menetelmän ja tämän reaktion aikana hydroksyyliryhmä suojataan esim. bentsyloimisen avulla.
7
Kaavio 2 62532 (X on kloori tai bromi)
Rl Λ 2 Rl
R2 JL 1) XCH.CH-CHp R
T] 2) ^— r3YJI V" > R3A^k0H ^Y^och^cik;ii2nhrj
to CO
R6_ ^CH R6 CH
7 I 7 I
R'_ CH R' CH
boRö COR8
Kaava VI Kaava VII
n2h4 Φ R1 ”ώ»" ,
OCHgCH^NHIT
V“
O
Kaava II
8 62532
Jokaisessa tapauksessa voidaan raakahappoanhydridi tai N-metyyli-meripihkahappoimidi luonnollisesti korvata metyyliryhmällä valmistettaessa sellaista sopivaa kaavan VI mukaista yhdistettä, jossa 7 Q li joko R tai R on metyyli. Kun R-7 on -COCI^R , käsitellään kaavan VIII mukaista fenolia formaldehydillä ja di-(alempi alkyyli)-amiinilla sellaisen kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R10 on alempi alkyyli tai (R^)2 on polymetyleeniketju, joka muodostaa heterosyklisen renkaan esitetyn typpiatomin kanssa.
Kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan alkyloida vastaavien kvaternää-risten johdannaisten valmistamiseksi. Kaavan IX mukaisia yhdisteitä ja vastaavia kvaternäärisiä johdannaisia voidaan käsitellä epäorgaanisella syanidilla kaavan V mukaisen syanidin valmistamiseksi.
Näissä menetelmissä voidaan fenoliryhmä suojata esim. asetaattieste-rinä. R1 r1
COCHCH2N(R10)2 COCHCH2CN
le le; R5 R5
Kaava IX Kaava X
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan helposti saada kaavan X mukaisista syanideista esim. hydrolysoimalla viimemainitut vastaaviksi amideiksi tai karboksyylihapoiksi.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä käsitellään peräkkäin epikloorihydrii- 5 nillä tai epibromihydrunillä, amiinilla R NH2 ja hydratsiinilla kaavan II mukaisten fenyylidihydropyridatsinonien valmistamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan II mukaisia fenyylidihydropyridatsino-neja valmistaa käsittelemällä ensin kaavan VI mukaisia yhdisteitä kaavan IX mukaisten dihydropyridatsinonien valmistamiseksi ja käsittelemällä tämän jälkeen peräkkäisesti näitä yhdisteitä epikloori-hydriinillä tai epibromihydriinillä ja tämän jälkeen amiinilla R^NK2 kaaviossa 3 esitetyllä tavalla. Viimemainittua tapaa käytettäessä voi esiintyä dihydropyridatsinonirenkaan alkyloituminen.
Kaavio 3 9 62532 (x on kloori tai bromi) R1 R1
,yS 0H
co r6_ c'h R7 Γ>Η R--1
R —CiH L NH
COR8 jJ^
Kaava VI Kaava IX
0 1) XCH2ci-CH2 2) R5NH2 v R1 r2 jl "ΊιΊ 0,1 R OCR2CHCH2NHr'^ n.
Ύ
Kaava II
10 62532
Vaihtoehtoinen reaktiosarja on myös mahdollinen, jossa erilaiset reaktiokykyiset ryhmät jotka esiintyvät keksinnön mukaisissa yhdisteissä, voidaan lisätä muussa vaiheessa kuin kaaviossa 1 esitetyssä. Eräs reaktiosarja, joka on esitetty kaaviossa 4, lähtee kaavan XI mukaisista yhdisteistä, ja ylimääräinen kaksoissidos lisätään ensin pyridatsonirenkaan 4,5-asemaan dehydraamalla olosuhteissa, jotka on edellä mainittu sopiviksi kaavan III mukaisia yhdisteitä dehyd-rattaessa. Fenoliryhmä suojataan tämän jälkeen sopivalla suojaryh-mällä, kuten etoksikarbonyyliryhmällä, joka voidaan lisätä käyttäen etyylikloroformaattia. Pyridatsiinirenkaan 3-oksosubstituentti muutetaan 3~hydratsiiniryhmäksi käsittelemällä fosforyylikloridilla tai fosforipentasulfidilla,poistamalla fenolisuojaryhmä ja käsittelemällä tuotetta hydratsiinilla tai alkoksidilla tai fenoksidilla ja tämän jälkeen hydratsiinilla. Etoksikarbonyylisuojaryhmä voidaan poistaa esim. heikosti emäksisissä olosuhteissa. Hydratsiiniryhmä lisätään tämän jälkeen reaktion avulla alkoksikarbonyylihalogenidin, ketonin tai aldehydin kanssa ja 3-alkyyliamino-2-hydroksi-l-propoksi- sivuketju lisätään suorittamalla peräkkäiset reaktiot epikloorihyd- . . . . . ... . ... 5 rimin tai epibromihydrunin ja amiinin R NH^ kanssa. Poistamalla hydratsiiniryhmässä oleva suojaryhmä (esim. hapon avulla) saadaan lopuksi haluttu kaavan I mukainen yhdiste.
Kaikissa kuvatuissa reaktiosarjoissa voidaan hydratsiiniryhmä lisätä reaktion avulla hydratsiinin tai sen suojatun johdannaisen kanssa käyttäen esim. aldehydin tai ketonin t-butyylikarbatsaattia tai hydratsonia.
11
Kaava 4 (X on Cl tai Br) 6 2 5 3 2 R1 R1 1) dehydraus R^ rXXXoh 2) fenolln su0j'aus „3 X Jl n ^ \ oli 3) POCI^ tai P2S5 . 4) fenolin suojaus .
R4-L I R4 if^N
5) ν2η„ ~CJ
0 NHNH2
Kaava XI ' Kaava XII
1) hydratsiinin suoj aus 2) X5-CH2-cfibn2 3) r5nh2 4) hydratsiinin ^ suojauksen poisti tamirien [Χχ r 5 OCH2CHCH2NHR:)
NHNH2 Kaava I
62532
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka on erittäin sopiva silloin, kun kaavan XIII mukaisia fenyyliklooripyridatsineja on helposti saatavissa, on esitetty kaaviossa 5· Kaavan XIII mukaista fenyyliklooripyridatsiinia käsitellään peräkkäin epikloorihydriinillä tai epibromihydriinillä ... 5 ja amiinilla FrNI^ kaavan XVI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavan XVI mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa halutuiksi kaavan I
mukaisiksi yhdisteiksi suoraan reaktion avulla hydratsiinin kanssa tai poistamalla kloori alkoksidilla, esim. metoksidilla tai fenoksi- dilla, ja korvaamalla tämän jälkeen tämä alkoksi- tai fenoksiryhmii hydratsiinilla.
Menetelmä kaavan XIII mukaisten fenyyliklooripyridatsiinien valmistamiseksi on esitetty kaaviossa 6. Para-substituoitua fenolia käsitellään edullisesti mukohalidihapolla ja sopivalla katalysaattorilla, kuten sinkkikloridilla, polyfosforihapolla tai aluminiumtri-kloridilla, kaavan XV mukaisen y-aryyli-ct.g -dihalogeeni- Δ kroto-nilaktonin valmistamiseksi (tai vastaavien 3-asyyli-3-halo- 1 2 geeniakryylihappojen tai -estereiden valmistamiseksi). Kun R , R ja ovat kaikki vetyjä, on edullista, että fenolin para-asema suojataan t-butyyliryhmällä, joka voidaan poistaa myöhemmässä vaiheessa aluminiumkloridilla tai käyttäen ylimäärin sopivaa aromaattista yhdistettä, kuten tolueenia tai anisolia, joka voidaan alkyloida helposti Friedel-Crafts-olosuhteissa. Kaavan XVI mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan XIII mukaisiksi yhdisteiksi sellaisen reaktio-sarjan avulla,joka käsittää dehalogenoimisen käyttäen esim. vetyä palladoidun hiilikatalyytin läsnäollessa, suojaamalla fenoli-hydroksi esim. etyylikloroformaattia käyttäen, muuttamalla pyridatsinoni 3~ klooripyridatsiiniksi esim. fosforyylikloridia käyttäen ja poistamalla suojatun fenolihydroksyyIin suojaus esim. käsittelemällä heikolla alkalilla kysymyksen ollessa etoksikarbonyyli-johdannaisesta. Kaa-viossa 6 esitetty tapa on sopimaton silloin kun R , R ja RJ ovat sellaisia, että ne vaikuttavat niihin olosuhteisiin, jotka ovat 1 2 välttämättömiä dehalogenoimisen aikaansaamiseksi (esim. kun R , R tai R^ voidaan helposti pelkistää).
13
Kaavio 5 62 5 32 X on kloori tai bromi Y on kloori tai metoksi r1 a i 1) XCH2-CH-CH2 1 A -5-* 3 T 1 t"
R3/\y\0H 2) RjNH2 R^.^Ay»^OCH2Cll-CH2NHRJ
/J f M
V 'MJ
Y ^
Y
Kaava XIII Kaava XIV
ν2η^ "Ä “ .
'-ty
NH-NH2 Kaava I
14 y . , 62532
Kaavio 6 (X on kloori tai bromi) Ό«· »H- :ώοι, o
Kaava XV
R1 + N2H4 1) dehalogenoiminen 1 2) fenolin suojaus 3) ^0C13 rXIoh 4) fenolin suojaamisen
poistaminen Y
M t^n
Νγ/ (iH
Cl o
Kaava XIII Kaava XVI
(R4 = H)
Kaavio 7 H1
r4 ci R yS
jks, t , 11 A1C13 r3A^ oh I I h 2) suojauksen OH poistaminen | mikäli Jt ξ välttämätöntä R4--- l
Cl
Kaava XIII
15 62532
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä kaavan XIII mukaisten fenyylikloori-pyridatsiinien valmistamiseksi on esitetty kaaviossa 7·
Sopivaa fenolia käsitellään 3,6-diklooripyridatsiinilla ja sopivalla katalyytillä, esim. aluminiumtrikloridilla, sopivassa liuottimessa, esim. nitrobentseenissä kaavan XIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi Friedel-Craft-reaktiota käyttäen. Tätä reaktiota käytetään edullisesti kun fenoli on aktivoitu fenoli, kuten resorsinoli.
Kun reaktiota käytetään sellaisen kaavan XIII mukaisen yhdisteen 12 3 ...
valmistamiseksi, jossa R , R ja R ovat kaikki vetyjä, on fenoli-lähtöaineessa edullisesti para-suojaryhmä, kuten t-butyyli.
Kuten edellä mainittiin, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet β-adre-nergisesti estäviä aineita ja verisuonia laajentavia aineita. B-adre-nergisesti estävät aineet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä angina pectorista, sydänrytmihäiriöitä ja ylijännitystä, ja verisuonia laajentavia aineita käytetään usein ylijännitystilan käsittelemiseksi.
On ymmärrettävää, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on samanaikaisesti β-adrenergisesti estävä vaikutus ja verisuonia laajentava vaikutus niin, että ne aiheuttavat verenpaineen alenemisen ilman taky-kardiaa ihmisillä ovat erittäin käyttökelpoisia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden β-adrenergisesti estävä vaikutus voidaan todeta sopivan kokeen avulla, kuten käyttäen kissoja, jotka on anestetoitu pento-barbitoninatriumilla (’’Nembutal”) 60 mg/kg i.p. Tällaisissa aneste-toiduissa kissoissa aiheuttaa isoprenaliinin intravenööttinen injek-tioiminen takykardian ja verisuonten laajenemisen takaraajoissa.
Nämä isoprenaliinin vaikutukset, jotka riippuvat annoksen suuruudesta ja stimuloivat β-adrenoieseptoreita, voidaan poistaa tai pienentää annostelemalla intravenööttisesti 0,01-100 mikromoolia/kg kaavan I mukaista β-adrenergisesti estävää ainetta.
Voidaan käyttää kahta koetta verisuonten laajenemisen määräämiseksi. Ensimmäisessä näistä mitataan verenpaineen aleneminen rotissa käyttäen spontaanisesti ylijännitystilaan saatettua kantaa, jolle keksinnön mukaisia yhdisteitä on annettu subkutaanisesti tai oraalisesti väkevyydessä 0,1-1000 mikromoolia/kg. 6 tunnin aikana, alkaen tuntia ennen yhdisteen annostelua, todetaan verenpaine ja sydämen lyöntino-peus suoraan sellaisen polyeteenikanyylin avulla, joka on sovitettu kaulavaltimoon. Toisessa kokeessa mitataan verisuonten laajeneminen suoraan sellaisten anestoitujen rottien autoperfusoitujen takaraajo- 16 62 5 32 jen verisuontivastuksen alenemisena joihin on injektoitu verisuonen sisäisesti tai intravenööttisesti 0,1-100 mikromoolia/kg kaavan I mukaista yhdistettä.
Terapeuttisessa käytössä annostellaan keksinnön mukaisia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä tavallisesti farmaseuttisena tuotteena, joka sisältää aktiivisena aineosana tai sen oleellisena osana vähintään yhtä tällaista yhdistettä perusmuodossa tai additiosuolan muodossa farmaseuttisesti sopivan hapon kanssa ja yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa. Tällaiset additiosuolat käsittävät suolat, jotka on muodostettu suolahapon, bromivetyhapon, jodivety-hapon, rikkihapon, etikkahapon, sitruunahapon ja maleiinihapon kanssa.
Käytetty farmaseuttinen kantaja voi olla esim. kiinteä aine tai neste. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat laktoosi, terra alba, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesium-stearaatti, steriinihappo jne. Esimerkkejä nestemäisistä kantajista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, vesi yms.
Voidaan käyttää hyvin erilaisia farmaseuttisia muotoja. Mikäli tällöin käytetään kiinteää kantajaa voidaan preparaatti tabletoida tai lisätä kovaan gelatiinikapseliin jauheen tai pillereiden muodossa tai rakeiden tai tablettien muodossa. Kiinteän kantajan määrä vaihtelee suuresti, mutta on edullisesti noin 25-500 mg. Juoksevaa kantajaa käytettäessä voi preparaatti olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin injektoitavan nesteen, kuten ampullin muodossa tai vettä sisältävänä tai vettä sisältämättömänä nestesuspensiona.
Farmaseuttiset seokset valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, joihin sisältyy sellaisia menetelmiä kuin sekoittaminen, rakeistaminen ja puristaminen tai aineosien liuottaminen tarkoituksenmukaisella tavalla halutun preparaatin laadun huomioon ottaen.
Tehokasta aineosaa käytetään tuotteessa tehokas määrä aikaansaamaan β -adrenergisen estävän ja verisuonia laajentavan vaikutuksen. Annostustapa voi olla oraalinen tai parenteraalinen.
Jokainen annosyksikkö sisältää tehokasta aineosaa edullisesti määrässä noin 25-500 mg, parhaiten noin 50-250 mg.
17 62532
Tehokas aineosa annostellaan edullisesti yhtä suurina annoksina 1-3 kertaa vuorokaudessa. Päivittäinen annostus on edullisesti noin 100 mg:sta aina noin 2 g:aan.
Muita farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan sisällyttää seokseen määrätyissä tapauksissa. Seos valmistetaan edullisesti annosyksikön muotoon, joka on sopiva haluttua annostustapaa varten, esim. tabletiksi, kapseliksi tai injektoitavaksi liuokseksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä, ja niissä kaikki lämpötilat on esitetty C-asteina.
Esimerkki 1 3-hydratsiini-6-t2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-fenyyliJ -pyridatsiinin valmistus (i) Kloorivedyn annettiin poreilla tasaisesti kiehuvaan liuokseen joka sisälsi tunnettua 3-(2-hydroksibentsoyyli )-propionihappoa (10 g; 0,05 moolia) kuivassa metanolissa (20 ml) siksi, kunnes este-röiminen oli täydellinen. Liuosta pidettiin jäävedessä ja esteri uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja haihdutettiin metyyli-3-(2-hydroksibentsoyyli)-propionaatin (10,55 g; 98 %) valmistamiseksi vaaleankeltaisena öljynä.
(ii) Hyvin sekoitettua seosta, joka sisälsi metyyli-3-(2-hydroksibentsoyyli )-propionaattia (63,3 g; 0,03 moolia), kaliumkarbonaattia (48,4 g; 0,35 moolia), epibromihydriiniä (117 ml;l,4 moolia) ja kuivaa etyylimetyyliketonia (2000 ml), kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 28 tuntia. Haihdutettaessa suodatettu liuos alipaineessa saatiin metyyli-3-/2-(2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli7-propionaattia (83 g; 100 %). (Todettu: M+, 264; Cli4Hl605 vastaa M, 264 ).
(iii) Sekoitettua seosta, joka sisälsi metyyli-3-t2-(2,3-epoksipropoksi )-bentsoyyli3-propionaattia (8,3 g; 0,031 moolia) ja isopro-pyyliamiinia (16,4 ml; 0,19 moolia), lämmitettiin palautusjäähdyttäen 90 min. Haihdutettaessa liuos alipaineessa saatiin metyyli-3-/2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)bentsoyyli7-propionaattia (10,2 g; 100 %) vaaleanruskeana öljynä.
(iv) Hydratsiinihydraattia (4,65 ml; 0,09 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli metyyli-3-t2-(2-hydroksi~3-isopropyyliamino-propoksi)-bentsoyylii-propionaattia (10 g; 0,03 moolia) jääetikkaha-possa (80 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Haihdutettaessa alipaineessa saatiin öljyä (25,5 g), joka liuotet- 18 62532 tiin veteen, käsiteltiin natriumkarbonaattiliuoksen ylimäärällä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Haihdutettaessa kuivat uutteet saatiin öljyä (10,3 g)» joka puhdistettiin piioksidipatsaassa elu-oimalla kloroformin ja metanolin seoksella 6-[2-(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-fenyyliJ-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonin (6,25 g; 66 %) valmistamiseksi, sp. 124- 12 6°C. Hydrokloridin sp. oli kiteytettynä 2-propanolista 162,5-164,5°C.
(Todettu: C 55,95, H 7, 19, Cl 10,28, N 12,09, M+ 305-Cl6H24CIN3°3 vastaa: c 56,22, H 7,08, Cl 10,37, N 12,29 %\ M (emäs) 305).
(v) Sekoitettu seos, jossa oli 6-[2-(2-hydroksi-3_isopropyyliami- nopropoksi)-fenyyliJ-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia (10 g; 0,03 moolia), etikkahappoanhydridiä (50 ml), etikkahappoa (50 ml) ja pyridiiniä (10 tippaa), lämmitettiin höyryhauteella, jota pidettiin lämpötilassa 65-75°C. 45 minuutin kuluttua lisättiin tipottain bromia (5,25 g; 0,03 moolia) etikkahapossa (40 ml) 45 minuutin kuluessa. Haihdutettaessa alipaineessa saatiin öljy, joka liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä. Kuivattu orgaaninen liuos haihdutettiin öljyksi (15 g) joka puhdistettiin piioksidipatsaassa eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella. Saatiin 6-Γ2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-isopropyyliaminopro-poksi)-fenyylil-3(2H)-pyridatsinonia lasimaisena massana (8,9 g; 70 %) haihdutettaessa alipaineessa.
(M+ 387; M 387) (vi) Fosforipentasulfidia (8,5 g; 0,04 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-[2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-isopropyyli-aminopropoksi )-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia (7,4 g; 0,02 moolia) pyridiinissä (160 ml) ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1 tunti. Sitten lisättiin vielä fosforipentasulfidia (4,25 g; 0,02 moolia) ja sekoitettua seosta palautusjäähdytettiin vielä tunnin ajan. Sakan yläpuolella oleva kylmä pyridiiniliuos de-kantoitiin (viskoottisesta öljystä) laimennettiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä. Haihdutettaessa kuivattu orgaaninen liuos saatiin oranssinväristä kumimaista tuotetta (7 g), joka erotettiin piioksidipatsaassa eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla 6- 2-(2-asetoksi-3-N-tioasetyyli-isopropyyliaminopropoksi )-fenyyli -3(2H)-pyridatsiinitioniksi (keltainen, lasimainen aine; 4,2 g; 52 %) ja 6- 2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-isopropyyliaminopropok-si)-fenyyli -3(2H)-pyridatsiinitioniksi (keltainen, lasimainen aine 2,0 g; 26 *).
19 62 5 32 (H+ (asetyyli) D03; M ¢03. M+ (tioasetyyli) «9; M ¢19).
(vii) Vesipitoista natriumhydroksidiliuosta (1-n; 57,2 ml) lisättiin sellaiseen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-fe(2-asetok-si-3-N-tioasetyyli-isopropyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyri-datsiinitionia (6 g; 0,014 moolia) metanolissa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 min. Sitten lisättiin natriumhydroksi-dia (0,56 g; 0,014 moolia) ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 2,5 tuntia. Jäännös liuotettiin haihduttamisen jälkeen pieneen tilavuusmäärän vettä ja sekoitettu liuos neutraloitiin 25 Ji: sella etikkahapon vesiliuoksella, jolloin saatiin vaaleankeltainen sakka, joka otettiin talteen ja pestiin vedellä (4,23 g; 92 % sp. 162-I64°c).
Kiteytettäessä uudelleen vedestä saatiin 6-[ 2-(2-h.vdroksi-3-isopro-pyyliaminopropoksi )-fenyyli]-3(2H )-pyridatsiinitionia (sp. 165-167,5°C) joka oli samalla lailla valmistettu 6-[2-(2-asetoksi-3-N-as etyyli-is opropyyliaminopropoksi Kenyyli] - 3( 2H)-{yridatsiinit ionista. (Todettu: C 60,15, H 6,83, N 13,2, M+ 319. vastaa: C 60,20, H 6,63, N 13,15 %, M 319).
(viii) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-[2-(2-hydroksi-3-isopropyy-liaminopropoksi )fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitionia (1,5 g; 0,005 moolia) ja hydratsiinihydraattia (30 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen typpikehässä 90 min. Hydratsiinihydraattiylimäärä poistettiin alipaineessa ja 3-hydratsino-6-[ 2-(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-fenyyli]-pyridatsiini erotettiin amorfisena sitraatti-na (2 g; 83 %).
(Todettu C 51,34, H 5,93, N 13,00. ci6H23N5°2»C6H8°7 l/2CH3OH vastaa: C 51,40, H 6,33, N 13,32 %).
Esimerkki 2 3~[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-6-hydratsiini-pyridatsiinin valmistus (i) Sekoitettua seosta, jossa oli metyyli-3*-t 2-(2,3-epoksipro-poksi )-bentsoyyli]-propionaattia (54,75 g; 0,21 moolia), metanolia (58Ο ml) ja t-butyyliamiinia (140 ml; 1,31 moolia), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 70 min. Haihdutettaessa liuos alipaineessa saatiin öljy (73 g), joka kitetytyi seistessään. Puhdistettaessa pii-oksidipatsaassa eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella saatiin metyyli-3-1 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-bentsoyyliJ -propionaattia (55,4 g; 80 %), jonka sp. oli uudelleenkiteyttämisen 20 62532 jälkeen bentseenipetrolieetteristä (kiehumispiste 60-80°C) 80-81,5°C.
(Todettu: C 63,63, H 7,99, N 3,90, M+ 337. 0ι8Η2γΝ05 vastaa: C 64,09, H 8,07, N 4,15 *, M 337 ).
(ii) Hydratsiinihydraattia (22 ml; 0,44 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-3-Γ2—(3-t-butyyliamino-2-hyd-roksipropoksi)-bentsoyyli]-propionaattia (48,8 g; 0,14 moolia) jääetikkahapossa (500 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 90 min. Haihdutettaessa alipaineessa saatiin öljyä (127 g) joka liuotettiin veteen, jota käsiteltiin natriumkarbonaattiliuoksen ylimäärällä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Haihdutettaessa kuivat uutteet saatiin öljyä (49 g), joka puhdistettiin piioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksella, jolloin saatiin 6— f‘2— (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-fenyy li] -4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia (33,44 g; 72 %; sp. 138-l4l°C). Etanolieette-ristä kiteytetyn hydrokloridin sp. oli 201-203°C.
(Todettu: C 57,18, H 7,41, Cl 9,67, N 11,39, M+ 319- Ci7H25N3°3,HCL
vastaa: C 57,36, H 7,36, Cl 9,96, N 11,8l, M(emäs) 319).
(iii) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia (15 g; 0,047 moolia), etikkahappoanhydridiä (100 ml), kalsiumkarbonaattia (6,5 g; 0,047 moolia) ja pyridiiniä (15 tippaa), kuumennettiin vesihauteella, jonka lämpötila oli 50-100°C, 60 minuuntin ajan.
Sitten lisättiin etikkahappoa (100 ml) ja sekoitettua seosta kuumennettiin vesihauteella, jota pidettiin lämpötilassa 75°C. Sitten lisättiin bromia (7,52 g; 0,047 moolia) etikkahapossa (30 ml) 60 minuutin kuluessa ja seosta kuumennettiin vielä 20 min. Haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä. Haihdutettaessa kuivattu orgaaninen liuos saatiin lasimaista massaa (17,4 g; 92 %), joka puhdistettiin piioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla, jolloin saatiin 6-[2-(2-asetoksi- 3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3-(2H)-pyridatsinonia (13,3 g; 70 %)t joka saatiin lasimaisena vaahtona haihdutettaessa alipaineessa.
(Todettu: M+ 401; C2]H27N305 vastaa: M 401).
21 62532 (iv) Fosforipentasuifidi (9 gi 0,04 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-[2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyyli-aminopropoksi)-fenyylil-3(2H)-pyridatsinonia (8,14 g;0,02 moolia) kuivassa pyridiinissä (160 ml), ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,75 tuntia. Lisää fosforipentasulfidia (3 g; 0,013 moolia) lisättiin osittain jäähdytettyyn seokseen, jota kuumennettiin tämän jälkeen palautusjäähdyttäen vielä 1,75 tuntia.
Sen ollessa kylmää dekantoitiin sakan yläpuolella oleva pyridiini-liuos (erilleen viskoottisesta öljystä) ja laimennettiin vastaavalla tilavuusmäärällä vettä. Haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös dikloorimetaaniin ja pestiin laimealla suolahapolla ja vedellä. Haihdutettaessa kuivattu orgaaninen liuos saatiin keltaista vaahtoa (8,16 g; 96 %). Puhdistettaessa piioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla saatiin 6[-2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-fenyyliJ-3(2H)-pyridätsiinitionia (7,44 g; 88 %) keltaisena vaahtona haihduttamisen jälkeen alipaineessa.
(Todettu: M+ 417. C21H27N3°4S vastaa: M 417).
(v) Tavallista natriumhydroksidiliuosta (1-n; 71,4 ml) lisättiin sellaiseen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-[2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitionia (7,44 g; 0,018 moolia) metanolissa (110 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös veteen ja liuosta käsiteltiin 25 %sella etikkahapon vesi-liuoksella vaaleankeltaisen sakan muodostamiseksi, joka otettiin talteen ja pestiin vedellä (5,64 g; 95 %\ sp. 184-186,5°C ) Kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin 6-[2-(3-t-butyyli-amino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitionia, sp.
186,5-l89°C.
(Todettu: C 61,50, H 6,78, N 12,44, M+ 333. C17H23N3°2S vastaa: C 61,23, H 6,95, N 12,60 %, M 333).
(vi) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli)-3(2H)-pyridatsiinitionia (2 g; 0,006 moolia) ja hydratsiinihydraattia (50 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen typpikehässä 90 min. Hydratsiinihydraattiylimäärä poistettiin alipaineessa ja 3-[2-(3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-6-hydratsiinipyridatsiini erotettiin hemisulfaattihemihyd-raattina (2,34 g; 98 %, sp. l80-l85°C). Kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin kiteinen tuote, sp. 200-203°C (hajoaaΊ: 22 62 5 32 (Todettu: C 52,41, H 6,76, N 17,78, M+ 331. 1/2 1/2H20 Vastaa: C 52,43, H 6,99, N 17,98 %, M (emäs) 331).
Esimerkki 3 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-metyylifenyyli]-6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) 3”(2-hydroksi-4-metyylibentsoyyli)-propionihappo esteröitiin metanoli/kloorivedyllä samankaltaisella menetelmällä, joka on kuvattu esimerkissä 1 (i), jolloin saatiin metyyli-3~(2-hydroksi-4-metyy-li-bentsoyyli)-propionaattia, sp. 6l-63°C.
(ii) Metyyli-3-(2-hydroksi-4-metyylibentsoyyli)-propionaatti saatettiin reagoimaan epibromihydriinin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (ii) on kuvattu, jolloin saatiin metyyli-3-[2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metyylibentsoyyli]-propionaattia, sp. 6l,5-63°C.
(iii) Metyyli-3-[2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metyylibentsoyyli] -propionaattia käsiteltiin t-butyyliamiinilla samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkin 2(i) mukaisessa menetelmässä, jolloin saatiin metyyli-3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-metyylibentso-yyli] -propionaattia, sp. 82-84,5°C.
(iv) Käyttämällä metyyli-3~[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipro-poksi)-4-metyylibentsoyyli]-propionaattia samanlaisessa reaktiosar-jassa kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 2(ii-vi), voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste. Sulamispiste l80-l83°C (trivetykloridi).
Esimerkki 4 3-i 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-kloorifenyyli]-6-hydratsiinipyridatsiini (i) Kloorivedyn annettiin poreilla tasaisesti kiehuvaan liuokseen jossa oli 3-(4-kloori-2-hydroksibentsoyyli)-propionihappoa (12,0 g; 0,053 moolia) kuivassa etanolissa (21,2 ml) siksi, kunnes esteröinti oli täydellinen. Tuote kiteytyi eetteristä etyyli-3-(4-kloori-2-hydroksibentsoyyli)-propionaatin (13,29 g; 98 sp. 68-69°C) valmistamiseksi.
(Todettu: C 56,07, H 5,06, Cl 13,69, M+ 256/258. Ci2Hi3C104 Vastaa: 56,15, H 5,10, Cl 13,81 %\ M 256/258).
(ii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli etyy1i — 3—(4-kloori-2-hydroksibentsoyyli)-propionaattia (9,6 g; 0,037 moolia), kaliumkarbonaattia (5,96 g; 0,043 moolia), epibromihydriiniä (14,4 nil; 0,173 23 62532 moolia) ja kuivaa butan-2-onia (250 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 28 tuntia. Haihdutettaessa suodatettu liuos alipaineessa ja puhdistettaessa jäännös patsaskromatografian avulla saatiin etyyli-3“f 4-kloori-2-(2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli]-propi onaattia öljynä (10,0 g; 86 %).
(Todettu: M+ 312/314. c15hi7c105 Vastaa: M 312/314).
(iii) Sekoitettua seosta, jossa oli etyyli-3-t4-kloori-2-(2,3-epoksipropoksi )-bentsoyyli]-propionaattia (3,0 g; 0,01 moolia), metanolia (28 ml) ja t-butyyliamiinia (6,7 ml; 0,0625 moolia), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 70 min. Seos haihdutettiin öljyjäännökseksi, joka puhdistettiin piioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksella ja kiteyttämällä uudelleen eetteri/ petrolieetteristä (kiehumispiste 40-60°C) etyyli-3~t2-(3~t-butyyli-amino-2-hydroksipropoksi)-4-klooribentsoyylipropionaatin (3,18 g; 88 %i sp. 70°C) valmistamiseksi.
(Todettu: C 58,93, H 7,16, Cl 9,64, N 3,63, M+ 385/387.
C19H28C1N05 Vastaa: C 59,14, H 7,13, Cl 9,19, N 3,63 %i M 385/387).
(iv) Hydratsiinihydraattia (1,57 ml; 0,0314 moolia) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-3-[2-(3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-klooribentsoyylil -propionaattia (2,4 g; 0,0065 moolia) jääetikkahapossa (36 ml) ja liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 90 min. Haihdutettaessa alipaineessa saatiin öljy, joka liuotettiin veteen, jota käsiteltiin ylimäärin käytetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Haihdutettaessa kuivatut orgaaniset uutteet saatiin öljyä, joka puhdistettiin piioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksella, jolloin saatiin 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 4-kloorifenyyli]-4,5"dihydro~3(2H)-pyridatsinonia (1,1 g; 50 % sp. 195°C). Hemisulfaatin sp. oli etanolista kiteytettyhä 250°C (hajoaa).
(Todettu: C 50,19, H 6,21, Cl 8,75, N 10,11, S 3,89, M+ 353/355- C17H24C1N3°3, 0,53 HgSO^ vastaa: C 50,31, H 5,96, Cl 8,74, N 10,35, S 4,17 % M (emäs), 353/355).
(v) Käsittelemällä 6-[2-(3“t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 4-kloorifenyyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia samanlaisella reaktiosarjalla kuin esimerkissä 2 (iii-v.i) on kuvattu, voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste. Sulamispiste 193-197°C (di-vetykloridihydraatti).
24 6? 532
Samalla tavoin voidaan 3-t2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi- 4-bromifenyyli )-6-hydratsinopyridatsiini valmistaa 3~ (4-bromi-2-hydroksibentsoyyli)-propionihäposta.
Esimerkki 5 3-t 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-6-fluorifenyyli]-6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) Kylmä liuos, jossa oli 2-fluori-6-metoksilitiobentseeniä eetterissä, lisättiin kylmään, laimeaan g-karbometoksipropionyyli-kloridin bentseeniliuokseen ja saatu kompleksi hajotettiin ammonium-kloridiliuoksella, jolloin saatiin metyyli-3-(2-fluori-6-metoksi-bentsoyyli)-propionaattia.
(ii) Metyyli-3-(2-fluori-6-metoksibenteoyyli )-propionaatti deme-tyloitiin aluminiumkloridilla klooribentseenissä ja 3~(2-fluori-6-hydroksibentsoyyli)-propionihappo erotettiin.
(iii ) Käsittelemällä 3-(2-fluori-6-hydroksibentsoyyli)-propioni-happoa samanlaisten reaktiosarjojen avulla, jotka on kuvattu esimerkissä 1 (i-ii) ja 2(i-vi), voidaan valmistaa otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 6 6-12-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-4-trifluorietyylifenyy- li]-3-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) Liuos, jossa oli 2-metoksi-5~trifluorimetyylifenyylilitiumia eetterissä, lisättiin kylmään sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi N-metyylimeripihkahappoimidiä bentseenissä. Saatu seos sai seistä yli yön ja hajotettiin tämän jälkeen ammoniumkloridiliuoksella N-metyyli-3-(2-metoksi-5-trifluorimetyylibentsoyyli )-propionamidin valmistamiseksi.
(ii ) N-metyyli-3-(2-metoksi-5-trifluorimetyylibentsoyyli)-propion- amidi demetyloitiin bromivedyllä etikkahapossa ja 3-(2-hydroksi-5“ trifluorimetyylibentsoyyli )-propionihappo erotettiin.
(iii) Kohdistamalla 3-(2-hydroksi-5-trifluorimetyylibentsoyyli )-propionihappoon sarja reaktioita, jotka vastasivat esimerkkejä 1 (i-ii) ja 2(i-vi) kuvattuja reaktioita, voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste.
25 62532
Esimerkki 7 6-[ 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-metoksifenyyli] -3-hydratsiinipyridatsiini (a)(i) 3-kloori-6-(2,4-dihydroksifenyyli )-pyridatsiinia (4,0 g; 0,18 moolia), dimetyylisulfaattia (2,55 g; 0,0201 moolia), kalium-karbonaattia (10,0 g; 0,072 moolia) ja kuivaa asetonia (100 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja epäorgaaninen jäännös pestiin asetonin lisämäärällä. Haihdutettaessa yhdistetyt suodokset saatiin ruskea jäännös, joka uutettiin laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella. Vesipitoinen uute pestiin dikloorimetaanilla, sitä käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja hapotettiin. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista 3-kloori-6-(2-hydroksi-4-metoksifenyyli)-pyridatsiinin (2,2 g; 49 %\ sp. 156-157°C) valmistamiseksi (ii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 3~kloori-6-(2-hydroksi-4-metoksifenyyli)-pyridatsiinia (2,0 g; 0,0085 moolia) ja natriummetok-sidia (5,0 g; 0,093 moolia) kuivassa metanolissa (50 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Etikkahappoa (5>5 ml; 0,096 moolia) lisättiin tämän jälkeen punaiseen reaktioseokseen ja saatu suspensio haidutettiin kuiviin. Jäännökseen lisätiin vettä ja raakatuote otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivatiin. 6-(2-hydroksi-4-metoksifenyyli)-3-metoksipyridatsiini kiteytyi metanolista (1,6 g; 80 %', sp. 136-137°C).
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2-hydroksi-7-metoksi-fenyyli)-3-metoksipyridatsiinia (1,3 g; 0,0056 moolia), epibromihyd-riiniä (3,8 g; 0,028 moolia), kaliumkarbonaattia (5,0 g; 0,036 moolia) ja kuivaa butan-2-onia (60 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Suodatettu liuos haihdutettiin tämän jälkeen jolloin saatiin punaista öljyä, joka puhdistettiin piioksidipatsaassa eluoi-malla dikloorimetaanin ja metanolin seoksilla. 6-[ 2-(2,3-epoksipro-poksi )-4-metoksifenyyli]-3-metoksipyridatsiini kiteytyi eetteristä (0,8 g; 50 %; sp. 83-84°C).
(iv) Liuoksen, jossa oli 6[-2-(2,3 epoksipropoksi)-4-metoksifenyy-li] -3-metoksipyridatsiinia (0,7 g; 0,0024 moolia ja t-butyyliamiinia (10,0 ml; 0,093 moolia) metanolissa (20 ml), annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Haihdutettaessa liuos ja kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatista saatiin 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-4-metoksifenyyli]-3-metoksipyridatsiinia (0,62 g; 70 % sp. 114-116°C).
62532 26 (v) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-3-metoksipyridatsiinia (0,36 g; 0,001 moolia) ja hydratsiinihydraattia (8 ml), lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Ylimääräinen hydratsiinihydraat-ti poistettiin alipaineessa ja 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-4-metoksifenyyli]-3-hydratsiinipyridatsiini erotettiin kiteyttämällä etanoli/eetteristä. Divetykloridin sulamispiste on l80-l83°C.
(b) (i) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-kloori-3~(2-hydroksi-4-metoksi-fenyyli )-pyridatsiinia (0,1 moolia), kaliumkarbonaattia (0,3 moolia) ja epibromihydriiniä (0,4 moolia) butan-2-onissa, lämmitettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Suodatettu liuos haihdutettiin öljyn muodostamiseksi, joka puhdistettiin elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla piioksidipatsaassa, jolloin saatiin 6-kloori-3-[2-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli]-pyridatsiinia.
(ii) Liuoksen, jossa oli 6-kloori-3-[2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyridatsiinia (0,05 moolia) ja t-butyyliamiinia (0,5 moolia) metanolissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 40 tuntia. Haihdutettaessa reaktioseos saatiin 6-kloori-3-[2-(3-t-butyy liamino-2-hydroksipropoksi )-4-metoksifenyyli]-pyridatsiinia.
(iii) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-kloori-3-[2-(3~t-butyyliamino- 2- hydroksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyridatsiinia ja hydratsiinihydraattia etanolissa, lämmitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Haihdutettaessa reaktioseos alipaineessa saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
(c) (i) Seosta, jossa oli 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 4-metoksifenyyli]-6-klooripyridatsiinia, t-butyylikarbatsaattia j a l,8-bis-(dimetyyliamino)-naftaliinia-, kuumennettiin 2 tuntia 3~[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-6-(2-t-butyylioksikarbonyylihydratsiini)-pyridatsiinin valmistamiseksi.
(ii) 3-t2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-4-metoksifenyyli] - 6-metoksipyridatsiinia kuumennettiin t-butyylikarbatsaatin kanssa 3- [2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-metoksifenyyli]- 6-(2-t-butyylioksikarbonyylihydratsiini)-pyridatsiinin valmistamiseksi.
(iii) 3—[2—(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-4-metoksifenyyli]- 6-(2-t-butyylioksikarbonyylihydratsiini)-pyridatsiinia (0,01 moolia) käsiteltiin laimealla rikkihapolla (0,01 moolia) ja liuos haihdutettiin kuiviin otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi sen sul-faattisuolana.
27 62 5 32 (d)(i) Seosta, jossa oli 6-kloori-3~(2-hydroksi-4-metoksifenyyli)-pyridatsiinia, t-butyylikarbatsaattia ja 1,8-bis-(dimetyyliamino)-naftaleenia, kuumennettiin 2 tuntia 6-(2-t-butyylioksikarbonyylihyd-ratsiini)-3~(2-hydroksi-4-metoksifenyyli)-pyridatsiinin valmistamiseksi .
(ii) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2-t-butyylioksikarbonyyl.i -hydratsiini)- 3~ (2-hydroksi-4-metoksif enyy li)-pyridatsiinia, epibrorni-hydriiniä ja kaliumkarbonaattia butan-2-onissa, kuumennettiin palautus jäähdyttäen yli yön. Haihdutettaessa suodatettu liuos saat iiri öljyä, joka puhdistettiin elutoimalla dikloorimetaanin ja metanolin seoksilla piioksidipatsaassa, jolloin saatiin 6-(2-t-butyylioksikar— bonyylihydratsiini)-3-[2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyri-datsiinia.
(iii) Liuoksen, jossa oli 6-(2-t-butyylioksikarbonyylihydratsii-ni)-3-[2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyridatsiinia ja t-butyyliamiinia metanolissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Haihdutettaessa reaktioseos saatiin 3~[2-(3-t-butyyli-amino-2-hydroksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-6-(2-t-butyylioksikarbo-nyylihydratsiini)-pyridatsiinia.
Esimerkki 8 3-t 4-allyylioksi-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli] -6-hydratsiinipyridatsiini (i) 3-kloori-6-(2,4-dihydroksifenyyli)-pyridatsiini saatettiin reagoimaan allyylibromidin kanssa vastaavissa olosuhteissa, jotka on kuvattu esimerkissä 7a(i) 6-(4-allyylioksi-2-hydroksifenyyli)-3-klooripyridatsiinin valmistamiseksi.
(ii) 6-(4-allyylioksi-2-hydroksifenyyli)-3-klooripyridatsiiniä käytettiin sarjassa reaktioita, jotka vastasivat niitä, jotka on kuvattu esimerkeissä 7b(i-iii), otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi. Sulamispiste 132-138°C (vetykloridi).
Esimerkki 9 3— f 2 —(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-hydroksifenyylil-6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) 3-kloori-6-(2,4-dihydroksifenyyli )-pyridatsiinia (1 mooli) käsiteltiin etyleenikloroformiaatilla (1,1 moolia) pyridiinissä 3-kloori-6-(4-etoksikarbonyylioksi-2-hydroksifenyy1i )-pyridatsi inin valmistamiseksi.
28 62532 (ii ) 3-kloori-6-(4-etoksikarbonyylioksi-2-hydroksifenyyli )-pyri-datsiinia käytettiin reaktiosarjassa, joka vastasi esimerkissä 7b (i-ii) kuvattuja, ja tuote liuotettiin laimeaan natriumhydroksidi-liuokseen ja liuosta käsiteltiin hapolla 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydrokspropoksi)-4-hydroksifenyyliJ-6-klooripyridatsiinin valmistamiseksi .
(iii) 3~[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-hydroksifenyy li ]-6-klooripyridatsiinin annettiin reagoida hydratsiinihydraatin kanssa olosuhteissa, jotka vastasivat esimerkissä 7b (iii) kuvattuja, otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi.
Esimerkki 10 3-(2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi )-6-metoksifenyyli]-6-hydratsiMpyridatsiinin valmistus (i) Liuos, jossa oli 1,3-dimetoksibentseeniä (89 ml; 0,064 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (480 ml), lisättiin 10 min. kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (350 ml; 0,6 moolia) typpikehässä. Sekoitettua liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 90 min. ja tämän jälkeen lisättiin tipottain liuos, jossa oli N-metyylimeripihkahappoimidiä (77 g; 0.68 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta kuumennettiin samalla palau-tusjäähdyttäen vielä tunnin ajan ja se sai tämän jälkeen seistä yli yön. Sakan yläpuolella oleva neste dekantoitiin ja jäännös hydrolysoitiin 20 $:sella ammoniumkloridin vesiliuoksella (280 ml) ja uutettiin kloroformilla. Pesty ja kuivattu uute haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista N-metyyli-3-(2,6-dimetoksi-bentsoyyli)-propionamidin (15 g; 10 % ; sp. 134°C), valmistamiseksi.
(Todettu: C 62,18, H 6,73, N 5,54; C-^H-^NO^ vastaa: C 62,14, H 6,82, N 5,57 %).
(ii ) N-metyyli-3-(2,6-dimetoksibentsoyyli)-propioniamidia demety-loitiin aluminiumkloridilla klooribentseenissä N-metyyli-3_(2-hyd-roksi-6-metoksibentsoyyli)-propionamidin, sp. 125°C, valmistamiseksi ja se voidaan myös valmistaa lähtien sivutuotteesta, N-metyyli-3-(2,6-dihydroksibentsoyyli)-propionamidista, metyloimalla selektiivisesti metyylijodidilla ja kaliumkarbonaatilla asetonissa.
(iii) Otsikossa mainittu yhdiste voidaan valmistaa kohdistamalla N-metyyli-3~(2-hydroksi-6-metoksibentsoyyli)-propionamidiin sarja reaktioita, jotka vastaavat esimerkeissä l(i-ii) ja 2(i-vi) kuvattuja.
29 6.7532
Esimerkki 11 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-syaanifenyyli7-6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) Aluminiumkloridia (148 g; 1,11 moolia) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 4-syaanifenolia (44 g; 0,37 moolia), meripihka-happoanhydridiä (33>3 g; 0,33 moolia) ja sym-tetrakloorietaania (260 ml), ja seosta kuumennettiin tämän jälkeen lämpötilassa 135°C 2 tuntia. Saatu kompleksi hajotettiin jään ja suolahapon avulla ja 3-(5-syaani-2-hydroksibentsoyyli)-propionihappo erotettiin tavanomaisilla menetelmillä.
(ii) 3-(5-syaani-2-hydroksibentsoyyli)-propionihappoon kohdistettiin sarja reaktioita, jotka vastasivat niitä, joita on kuvattu esimerkeissä l(i-ii) ja 2(i-ii), 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipro-poksi)-5~syaanifenyyli7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi .
(iii) Seosta, jossa oli 6-/"2-(3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- S-syaanifenyyliy-^,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia ja kloraniliinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen n-butanolissa 6-/2-(3-t-butyyli-amino-2-hydroksipropoksi )-5“Syaanifenyyli7~3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi.
(iv) 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-syaanifenyyli/-3(2H )-pyridatsinonia asetyloitiin etikkahappoanhydridin ja kalium-karbonaatin seoksella 6-/2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyyliamino-propoksi)-5-syaanifenyyli7-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi.
(v) Kohdistamalla 6-/'2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyy] iamino-propoksi )-5-syaanifenyyli7-3(2H)-pyridatsinoniin sarja reaktioita, jotka vastasivat esimerkissä 2(iv-vi) kuvattuja, voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 12 3-/’5~karboksiamidometyyli-2- (2-hydroksi-3“isopropyy liaminopropoksi )-fenyyli7-6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) iJ-hydroksibentsyylisyanidi saatettiin reagoimaan meripihka-happoanhydridin ja aluminiumkloridin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä ll(i) on kuvattu 3-(5“syaanimetyyli-2-hydroksibentsoyyli)-propionihapon valmistamiseksi.
30 β 2 5 3 2 (ii) 3-(3-syaanimetyyli-2-hydroksibentsoyyli )-propionihappoon kohdistettiin sarja reaktioita, jotka vastasivat esimerkissä l(i-vi ) kuvattuja, 6-[5-syaanimetyyli-2-(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-fenyyli]-3(2H>pyridatsiinitionin valmistamiseksi.
(iii) 6-[5-syaanimetyyli-2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitionia liuotettiin kylmään väkevään rikkihappoon ja liuosta pidettiin jäävedessä ja se neutraloitiin 6—[5— karboksiamidimetyyli-2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-fenyy-li]-3(2H)-pyridatsiinitionin valmistamiseksi.
(iv) Seosta, jossa oli 6-[5-karboksiamidometyyli-2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridätsiinitionia, hydrat-siinihydraattia ja etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja haihdutettiin tämän jälkeen alipaineessa otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi.
Esimerkki 13 3~[5-amino-2-(3-t-butyyliamino-3-hydroksipropoksi)-fenyyli]-6-hydratsiinipyridatsiini (i) Typpihappoa (d 1,52; 50 ml) lisättiin tipottain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3-(2-hydroksibentsoyyli )-propionihappoa (30 g; 0,155 moolia) jääetikkahapossa (250 ml) lämpötilassa 5-10°C. Lämpötila sai nousta hitaasti ja arvossa 30-35¾ tapahtui eksoterminen reaktio, ja jäähdyttäminen oli välttämätöntä reaktiolämpötilan pitämiseksi arvossa alle 45°C. Saatua liuosta sekoitettiin vielä 60 min. ja se kaadettiin tämän jälkeen jääveteen (750 ml). Keltainen sakka, 3-(2-hydroksi-5~nitrobentsoyyli)-propionihapon ja 3-(2-hydroksi-3-nitrobentsoyyli)-propionihapon seos, pestiin vedellä ja kuivattiin (36,o g; 97 %'·» sp. 152-156°C).
(Todettu: M+ 239. C^H^NOg vastaa: M 239 ).
(ii) Edellä mainittu happoseos (60 g; 0,25 moolia) liuotettiin kuivaan metanoliin (800 ml) ja kloorivetykaasua johdettiin heikosti kiehuvan liuoksen lävitse 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja kloroformissa oleva jäännös (200 ml) pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella (200 ml) ja vedellä. Kuivattu liuos haihdutettiin alipaineessa kiinteän aineen (55 g) valmistamiseksi, joka erotettiin isomeerisiksi estereiksi piioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja- metanolin seoksilla. Metyyli-3-(2-hydroksi-5~nitro-bentsoyyli )-propionaatti (25,3 g; 40$) kiteytettiin hiilitetraklo-ridista neulasina (sp. 90-93°C).
31 62532 (Todettu: C 32,16, H 4,36, N 5,38; M+ 253. c11H11N06 vastaa: C 52,17, H 4,38, N 5,53 %i M 253).
(iii ) Metyyli-3-(2-hydroksi~5-nitrobentsoyyli)-propionaattia (19,0 g; 0,075 moolia) liuotettiin natriumhydroksidiliuokseen (2-n; 600 ml) ja lämmitettiin höyryhauteella 1 tunti. Hapotettaessa jäähdytettyä liuosta laimean suolahapon kanssa saatiin 3~(2-hydrok-si-5-nitribentsoyyli)-propionihappoa, joka pestiin vedellä ja kuivattiin (17,4 g; 97 *; sp. 175-178°C).
(iv) Liuos, jossa oli 3-(2-hydroksi-5~nitrobentsoyyli)-propioni-happoa (5,5 g; 0,023 moolia) ammoniumhydroksidin liuoksessa (5~n, 100 ml), lisättiin sekoitettuun kiehuvaan ferrosulfaatti-heptahydraatin (45 g; 0,l6l moolia) liuokseen vedessä (200 ml). Sekoittamista samalla palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 1 tunti, ammoniumhydroksidiliuosta lisättiin pH-arvoon 9 saakka, seos suodatettiin piimään lävitse ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3~(5-amino-2-hydroksibent-soyyli)-propionihappoa (2,2 g; 46 %; sp. 158-160^0) vaaleankeltaisten neulojen muodossa.
(Todettu: M+ 209- cioHllN®4 vastaa: M 209).
(v) Natriumhydroksidiliuosta (0,2-n) lisättiin 3-(5-amino-2-hydroksibentsoyyli)-propionihappoon (2,4 g; 0,0115 moolia) siksi, kunnes kiinteä aine oli liuennut. Etikkahappoanhydridiä (3,o ml) lisättiin nopeasti liuokseen (pH-arvo 10) samalla voimakkaasti sekoittaen lämpötilassa 10-15°C, jonka jälkeen pH-arvo oli alueella 4-5 ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan. Kiinteä sakka otettiin talteen ja pestiin vedellä ja sitä saatiin lisää haihdutettaessa suodos ja lisättäessä jäännökseen vettä. Yhdistetyt kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen etanolista 3~(5-asetamidi-2-hydroksi-bentsoyyli)-propionihapon valmistamiseksi (2,2 g; 76 %\ sp. 205-206°C).
Todettu: C 57,13, H 5,25, N 5,57; M+ 251. c12H13N05 vastaa: C 57,37, H 5,22, N 5,58 *; M 251).
(vi) Kloorivetykaasua johdettiin sellaisen tasaisesti kiehuvan liuoksen lävitse, jossa oli 3-(5-asetamidi-2-hydroksibentsoyyli )-propionihappoa (1,2 g; 0,0048 moolia) kuivassa metanolissa (20 ml) siksi, kunnes esteröityminen oli täydellinen. Reaktioseosta pidettiin jäävedessä ja se uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natrium-bikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin 32 62532 metjyli- 3“ ( 5~asetamidi-2-hydroksibentsoyyli) -propionaatin (0,75 g; 59 %'» sp. 145-1^7°C) valmistamiseksi.
(Todettu: M+ 265- ci3Hi5N05 vastaa: M 265)· (vii) Metyyli-3-(5-asetamidi-2-hydroksibentsoyyli)-propionaattia (0,75 g; 0,0028 moolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,39 g; 0,0028 moolia), epibromihydriiniä (0,78 g; 0,00565 moolia) ja kuivaa etyylimetyyliketonia (20 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin samalla palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa öljyksi, joka puhdistettiin elutoimalla piioksidipatsaasta kloroformi/metanolilla, jolloin saatiin metyyli- 3-t 5~asetamidi-2-(2,3-epoksipropoksi )-bentsoyyli]-propionaattia (0,52 g: <57 %. sp. 84-87DC.
Todettu: M+ 321. Cl6H19NOg vastaa: M 321 (viii) Liuosta, jossa oli metyyli-3-[5-asetamidi-2-(2,3-epoksipro-poksi)-bentsoyyli]-propionaattia (0,52 g; 0,0016 moolia), t-butyyli-amiinia (20 ml) ja metanolia (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Haihdutettaessa reaktioseos saatiin öljymäinen jäännös, joka liuotettiin etanoliin ja jota käsiteltiin eetterillä, jolloin saatiin kiteistä metyyli-3-[5-asetamidi-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-bentsoyyli]-propionaattia (0,21 g; 33 %’» sp. 127-128°C).
(Todettu: M+ 39^. C20H30N2°6 vastaa: M 39^) · (ix) Hydratsiinihydraattia (0,0785 ml; 0,00157 moolia) lisättiin sellaiseen sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli — 3—[5-asetamidi- 2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-bentsoyyli]-propionaattia (0,21 g; 0,0005 moolia) jääetikkahapossa (2 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 min. Jäännöstä käsiteltiin haihduttamisen jälkeen ylimäärin käytetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja liuos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös uutettiin di-kloorimetaanilla ja kuivattu uute haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen vesiliuos pestiin kahdella pienellä erällä dikloorimetaania ja haihdutettiin tämän jälkeen öljymäiseksi jäännökseksi, josta etyyliasetaatin avulla saatiin 6-[5-asetamidi-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli]-4,5“dihydro-3(2H)-pyridatsinonia. (0,16 g; 80 %\ sp. 165-168°C).
33 6 2 5 3 2 (x) 6-[ 5-asetamidi-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyylij-i» ,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni saatettiin reagoimaan klo-raniilin kanssa kiehuvassa butanolissa, jolloin saatiin 6-[asetamidi- 2- (3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia.
(xi) Liuosta, jossa oli 6-[5-asetamidi-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia kaliumkarbonaattia sisältävässä etikkahappoanhydridissä, kuumennettiin höyryhauteella 1 tunti, jolloin saatiin 6-f5~asetamidi-2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliamino)-fenyylil-3(2H)-pyridatsinonia.
(xii) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-t5-asetamidi-2-(2-asetoksi-3" N-asetyyli-t-butyyliamino)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia, fosfori-pentasulfidia ja pyridiiniä kuumennettiin samalla palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Puhdistettaessa tuote elutoimalla dikloorimetaanin ja metanolin seoksilla piioksidi-patsaassa saatiin fraktioita, jotka sisälsivät 6-t5~asetamidi-2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliamino)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiini-tionia ja 6-t 2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliamino)-5-tioasetami-difenyyli]-3(2H)-pyridätsiinitionia.
(xiii) Hydrolysoitaessa kohdasta (xii) saatu patsasfraktio natrium-hydroksidilla kiehuvassa metanolissa, jota seurasi neutraloiminen ja reaktioseoksen haihduttaminen, saatiin 6-[5~amino-2-(3~t-butyyliami-no-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitionia.
(xiv) Saatettaessa 6-[ 5-amino-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropok-si)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitioni reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa samanlaisissa olosuhteissa, jotka on kuvattu esimerkissä 2(vi), saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 14 3- [5-asetamido-2-(3~t-butyyliamino-3-hydroksipropoksi)-fenyyli] -6-hydratsiinipyridatsiini (i) Lisättäessä etikkahappoanhydridiä sellaiseen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6-[ 5-amino-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi )-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitionia vesipitoisessa puskuri-liuoksessa pH-arvossa 5j5 saatiin 6-[5-asetamidi-2-(3~t-butyyliamino- 2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-3-(2H)-pyridatsiinitionia.
(ii) , Saatettaessa 6-(5-asetamidi-2-(3_t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsiinitioni reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa kiehuvassa etanolissa jota seurasi reaktioseoksen 34 62 5 32 haihduttaminen alipaineessa, saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Esimerkki 15 5-hydratsiini-3~[2-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-5-(me-tyyliamino)-fenyyli]-pyridatsiini (i) 3~[5-amino-2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-bentso-yyliJ-propionihappo, joka oli valmistettu hydrolysoimalla esimerkistä 13(viii) saatua tuotetta, esteröitiin kloorivedyn kanssa metanolissa. Haihdutettaessa liuos alipaineessa saatiin jäännös, joka liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään, liuos neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-3~ 15~amino-2-(2-hydroksi-3“isopropyyliaminopropoksi)-bentsoyyli]-pro-pionaattia.
(ii) Metyyli-3-[5-amino-2-(2-hydroksi~3-isopropyyliaminipropoksi)-bentsoyylii-propionaatin liuosta dikloorimetaanissa käsiteltiin ylimäärin käytetyllä trifluoridietikkahappoanhydridillä ja kaliumkarbonaatilla ja seosta sekoitettiin siksi, kunnes reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Sitten lisättiin vettä ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-3~[5-trifluoriasetyyliamino-2-(2-trifluori-asetoksi-3-N-trifluoriasetyyli-isopropyyliaminopropoksi)-bentsoyyli] -propionaattia.
(iii) Metyyli-3-[5“trifluoriasetyyliamino-2-(2-trifluoriasetoksi- 3-N-trifluoriasetyyli-isopropyyliaminopropoksi)-bentsoyyli]-propionaattia lämmitettiin palautusjäähdyttäen 10 min. käyttäen ylimäärin metyylijodidia ja kaliumhydroksidijauhetta kuivassa asetonissa. Metyylijodidi ja liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännöstä kuumennettiin vedessä samalla palautusjäähdyttäen 10 min. Liuos neutraloitiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä uutettiin kuumalla etanolilla ja uutteet haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3-[2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-5-(metyyliamino)-bentso-yyli]-propionihappoa.
(iv) 3-[2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-5-(metyyliamino)-bentsoyyli]-propionihapossa suoritettiin renkaan sulkeminen sellaisen menetelmän avulla, joka vastasi esimerkissä 13(ix) kuvattua menetelmää, jolloin saatiin 6-[2-(2-hydroksi-3_isopropyyliaminopropoksi)-5-(metyyliamino)-fenyyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia.
35 62532 (v) 6-[2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-5-(metyyli-amino)-fenyyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia käsiteltiin etikka-happoanhydridillä esimerkissä l4(i) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 6-[5-N-asetyyli-(metyyliamino)-2-(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-fenyyli]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia.
(vi) 6-[5-N-asetyyli-(metyyliamino)-2-(2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropoksi)-fenyyli>4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia käytettiin reaktiosarjassa, joka vastasi esimerkissä 13(x-xiv) kuvattua reaktio-sarjaa, otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi.
Esimerkki 16 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-nitrofenyyli]-6-hydrat-siinipyridatsiinin valmistus Käsittelemällä metyyli-3-(2-hydroksi-5-nitrobentsoyyli)-propionaattia (valmistettu esimerkin 13(ii) mukaisesti) sellaisen reaktiosarjan avulla, joka vastasi esimerkeissä l(ii) ja 2(i-vi) kuvattuja reaktioita, voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 17 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5“dimetyyliaminofenyyli]- 6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-[2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyy liaminopropoksi )-5_nitrof enyy li ]-3(2H)-pyridatsinonia (saatu esimerkistä 16), etanolia, syklohekseeniä ja 10 #:sta hiilellä olevaa palladiumia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jolloin saatiin 6-[5-amino-2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia.
(ii) 6-[5-amino-2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-fenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia käsiteltiin dimetyylisulfaatilla ja natriumasetaatilla vesipitoisessa etanolissa 6-[2-(2-asetoksi-3“N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5-dimetyyliaminofenyyli]-3-(2H )-pyridatsinonin valmistamiseksi.
(iii) Käsittelemällä 6-[2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi )-5“dimetyyliaminofenyyli]-3(2H)-pyridatsinonia sellaisen reaktiosarjan avulla, joka vastasi esimerkissä 2(iv-vi) kuvattua reaktiosarjaa, voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste.
62532 36
Esimerkki 18 3- [2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-karboksiamidifenyyli]- 6-hydratsiinipyridatsiinin valmistus (i) Aluminiumkloridia lisättiin sellaiseen sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-(4-hydroksifenyyli)-asetamidia, meripihkahappoanhydridiä ja sym-tetrakloorietaania, ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 135°C 2 tuntia. Kompleksi hajotettiin jää/suolahapon avulla ja liuotin tislattiin pois höyryn avulla, jolloin saatiin 3~(3-karboksipropionyy-li)-4-hydroksibentsoehappoa.
(ii ) 3~(3~karboksipropionyyli)-4-hydroksibentsoehappoa esteröitiin metanoli/kloorivedyn kanssa, jolloin saatiin metyyli-3-(3-karbok3i-metoksipropionyyli )-4-hydroksibentsoaattia.
(iii) Metyyli-3-(3-karboksimetoksipropionyyli)-4-hydroksibentsoaat-tia käsiteltiin sellaisen reaktiosarjan avulla, joka vastasi esimerkeissä l(ii) ja 2(i) kuvattua, jolloin saatiin metyy li-4-(3-t-butyyli-amino-2-hydroksipropoksi)-3-(3-karbometoksipropionyyli)-bentsoaattia.
(iv) Metyyli-4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3~(3-karbo-metoksipropionyyli)-bentsoaattia kuumennettiin laimean natriumhydrok-sidiliuoksen kanssa siksi, kunnes hydrolysoituminen oli täydellinen. Liuos neutraloitiin etikkahapolla ja haihdutettiin tämän jälkeen alipaineessa. Uutettaessa jäännöstä etanolilla ja haihdutettaessa uutteet saatiin 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3-(3-karbok-sipropionyyli)-bentsoehappoa.
(v) Liuosta, jossa oli ekvimolaariset määrät 4-(3-t-butyyliamino- 2- hydroksipropoksi)-3-(3-karboksipropionyyli)-bentsoehappoa ja hyd-ratsiinihydraattia vedessä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuoksen tilavuus pienennettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4- (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3-(1,4,5,6-tetrahydro-6-okso- 3- pyridatsinyyli)-bentsoehappoa.
(vi) Seosta, jossa oli 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3~ (1,4,5,6-tetrahydro-6-okso-3-pyridatsinyyli)-bentsoehappoa, kloranii-lia ja n-butanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen, jolloin saatiin 4- (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3~(1,6-dihydro-6-okso-3-pyri-datsinyyli)-bentsoehappoa.
(vii) 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3“(1> 6-dihydro-6-okso- 3-pyridatsinyyli)-bentsoehappo esteröitiin etanoli/kloorivedyllä, jolioin saatiin etyyli-4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3-(1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli)-bentsoaattia.
37 62532 (viii) Etyyli-4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3- (l,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli)-bentsoaattia käsiteltiin etikkahappoanhydridillä kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saatiin etyyli-4-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi- 3- (1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli)-bentsoaattia.
(ix) Etyyli-4-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-3-(1,6-dihydro-3-pyridatsinyyli)-bentsoaattia käsiteltiin reaktio-sarjan avulla, joka vastasi esimerkissä 2(iv-v) kuvattua, jolloin saatiin 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3-(1,6-dihydro-6- tioni-3-pyridatsinyyli)-bentsoehappoa.
(x) 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3~(l,6-dihydro-6-tioni-3-pyridatsinyyli)-bentsoehappoa käsiteltiin hydratsiinihyd-raatilla kiehuvassa etanolissa. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin t-butyyliatsidiformiaatilla pyridiinissä. Haihduttamisen jälkeen kuumennettiin jäännöstä palautusjäähdyttäen asetonin kanssa ja saatu seos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3-[6-(2-t-butyyli-oksikarbonyylihydratsiini)-3-pyridatsinyyli]-bentsoehappoa.
(xi) Liuosta, jossa oli 4-(3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 3-[6-(2-t-butyylioksikarbonyylihydratsiini)~3-pyridatsinyyli]-bent-soehappoa ja ammoniakkia dioksaanissa, käsiteltiin disykloheksyyli-karbodi-imidillä, jolloin saatiin 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)-5-karboksiamidifenyyli]-6-(2-t-butyylioksikarbonyylihydrat-siini)-pyridatsiinia.
(xii) 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-karboksiamidifenyyli ]- 6- (2- t-butyylioksikarbonyylihydrat s iini)-py ridat s iini a käsiteltiin ekvimolaarisella määrällä laimennettua rikkihappoa otsikossa mainitun yhdisteen sulfaatin valmistamiseksi.
Esimerkki 19 3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-fluorifenyyli]-6-hyd-ratsiinipyridatsiinin valmistus
Kohdistamalla 4-fluorifenoliin sarja reaktioita, jotka vastasivat niitä, jotka on esitetty esimerkeissä ll(i), l(i-ii) ja 2(i-vi), voitiin valmistaa otsikossa mainittu yhdiste. Sulamispiste 138— l40°C (divetykloridi).
38 6 o C 7 9
Esimerkki 20 t .. j o ^ 3~[2-(3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-4-metyyli-6-hydratsiinipyridatsiini.
(i) Juuri valmistetun liuoksen, joka sisälsi dimetyyliaminohyd-rokloridia (1*1,5 g; 0,18 moolia) 37 $:sessa formaldehydin vesiliuoksessa (10,5 ml; 0,14 moolia), annettiin seistä 30 min. Sitten lisättiin etikkahappoanhydridiä (80,4 g; 0,77 moolia) ja seosta sekoitettiin siksi, kunnes saatiin kirkas liuos. Tähän liuokseen lisättiin 2-bentsyylioksipropiofenonia (28,8 g; 0,12 moolia), sekoitettua seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, ja tämän jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin asetonia (75 ml), seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 min. ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin laimean natriumhydroksidiliuoksen ylimäärällä ja öljy, joka erottui, uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin raa-kaseoksen (31,4 g) valmistamiseksi, joka sisälsi öljyn muodossa 1- (2-bentsyylioksifenyyli)-2-metyyli-2-propen-l-onia ja Ν,Ν-dimetyyli- 2- (2-bentsyylioksibentsoyyli)-propyyliamiinia.
(ii) Edellä kohdasta (i) saatua tuotetta (23,2 g), kaliumsyanidia (9,13 g; 0,14 moolia) ja metanolia (500 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin samalla palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin ja jäännökseen lisättiin vettä ja di-kloorimetaania. Haihdutettaessa pesty ja kuivattu orgaaninen uute saatiin raakaa 3-(2-bentsyylioksibentsoyyli)-butyronitriiliä (20,3 g; 93 %) öljyn muodossa.
(iii) Raakaa, kohdasta (ii) saatua nitriiliä (20,3 g; 0,073 moolia) 5-n suolahapossa (600 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. Haihdutettaessa seos saatiin öljymäinen jäännös, josta 3~(2-hydroksibentsoyyli)-butaanihappo erotettiin tavanomaisilla menetelmillä öljyn muodossa (8,6 g) ja se kiteytettiin syklo-heksaanista (5,2 g; sp. 95-97°C).
(iv) 3_(2-hydroksibentsoyyli)-butaanihappoa (4,0 g; 0,02 moolia) esteröitiin metanolissa samalla tavoin kuin esimerkissä 4(i) on kuvattu metyyli-3-(2-hydroksibentsoyyli)-butyraatin (4,0 g; 94 %) valmistamiseksi öljyn muodossa (v) Metyyli-3-(2-hydroksibentsoyyli)-butyraattia (3,5 g; 0,016 moolia) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 4(ii) on kuvattu, jolloin metyyli-3-(2-(2,3-epoksipropoksi )-bentsoyyli]-butyraattia saatiin öljynä (3,6 g; 86 %).
39 6 2532 (vi) Metyyli-2-[2-(2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli]-butyraattia (2,4 g; 0,009 moolia) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 4(iii) on kuvattu metyyli-3-[2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-bentsoyyli]-butyraatin valmistamiseksi öljynä (2,7 g; 88 %).
(vii) Metyyli-3-[2—(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-bentsoyy-li]-butyraatista (2,2 g; 0,0065 moolia)suljettiin rengas samalla tavoin kuin esimerkissä 4 (iv) on kuvattu ja tuote puhdistettiin kromatograafisesti, jolloin saatiin 6-[2-(3-t-butyyliamino-2-hyd-roksipropoksi)-fenyyli]-5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia.
(viii) 6-[2-(3-t-butyyliamino-2- hydroksipropoksi)-fenyyli]-5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia käytettiin reaktiosarjassa, joka vastasi sitä, joka on kuvattu esimerkissä 2(ii-vi), otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi.
Esimerkki 21 6-hydratsiini-3-[2-(2-hydroksipropoksi-3“fenyylietyyliaminopropoksi )- 4-metoksifenyyli]-pyridatsiini (i) 6-kloori-3~(2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyridat-siinin annettiin reagoida fenyylietyyliamiinin kanssa kiehuvassa metanolissa 30 min. ja reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 6-kloori-3-[2-(2-hydroksi-3-fenetyyliaminopropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyridatsiinia.
(ii) 6-kloori-3-12-(2-hydroksi-3-fenetyylipropoksi)-4-metoksifenyyli]-pyridatsiinin annettiin reagoida hydratsiinihydraatin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 7b(iii) on kuvattu, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Esimerkki 22 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-3-(6-hydrats iini-3-pyridat-sinyyli)-bentsoehappometyyliesteri 4-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi-3-[ 6-(2-t-butyylioksikarbo-nyylihydratsiini)-3-pyridatsinyyli]-bentsoehappoa (saatu esimerkistä l8(x)) käsiteltiin kloorivedyllä metanolissa otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridin valmistamiseksi.
40 62532
Esimerkki 23
Aineosat Määrät 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi- 75 mg pröpoksi)-fenyyli7-6-hydratsiini- pyridatsiinisulfaattia
Sakkaroosia 40 mg Tärkkelystä 15 mg
Talkkia 3 mg
Steariinihappoa 1 mg
Aineosat seulottiin, sekoitettiin keskenään ja täytettiin kovaan gelatiinikapseliin.
Esimerkki 24
Aineosat Määrät 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi- 100 mg pröpoksi)-fenyyli7-6-hydratsino- pyridatsiinisulfäattia
Laktoosia 50 mg
Aineosat seulottiin, sekoitettiin keskenään ja täytettiin kovaan gelatiinikapseliin.
Esimerkki 25 (a) Hydratsiinihydraattia (1,2 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3-(2-hydroksibentsoyyli)-propionihappoa (3,1 g) vedessä (20 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3/4 tuntia. Seos laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä, sen annettiin jäähtyä ja se suodatettiin, jolloin saatiin 6—(2— hydroksifenyyli)-4,5-divety-3(2H)pyridatsinonia (2,6 g), sp. 211-212°C.
(b) Natrium-3-nitrobentseenisulfonaattia (2,96 g) ja 6-(2— hydroksifenyyli)4,5-divety-3(2H)pyridatsinonia (2,5 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (131 g) vedessä (25 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Etikkahappoa lisättiin lämpimään sekoitettuun liuokseen siksi, kunnes saostumaa ei enää ollut jäljellä ja seoksen pH-arvo oli 9. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 6-(2-hydroksi-fenyyli)-3(2H)pyridatsinonia (2,05 g), sp. 287-292°C. Tuotteen, joka kiteytettiin uudelleen 2-metoksi-etanolista, sp. oli 295-299°C.
6,? 5 32 ill (c) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2-hydroksifenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (30 g), etikkahappoanhydridiä (90 ml) ja pyridiiniä (0,3 ml), kuumennettiin höyryhauteella 85 mihuuttia. Jäännöstä, joka saatiin haihduttamisen jälkeen alipaineessa, käsiteltiin meta-nolilla (30 ml) ja tämän jälkeen vedellä (10 ml). Kiinteä aine kerättiin ja pestiin vesipitoisella metanolilla, jolloin saatiin 6- (2-asetoksi-fenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, 30,5 g, 83 %, sp. 179“ 180,5°C. Tuotteen, joka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta meta-nolista, sp. oli 182,5—184,5°C.
(d) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2-asetoksifenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (9 g) ja fosforioksikloridia (36 ml), kuumennettiin vesikylvyssä (lämpötila 55°C) 35 minuuttia ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä käsiteltiin jään avulla ja kiinteä aine kerättiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3-(2-asetoksifenyyli)- 6-klooripyridatsiinia, 9,27 g, 95 %, sp. 133-135°C. Tuotteen, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. öli 137-138°C.
(e) Sekoitettua seosta, jossa oli 3~(2-asetoksifenyyli)-6-kloori-pyridatsiinia (9 g) ja hydratsiinihydraattia (45 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Jäähdytetty liuos laimennettiin vastaavalla tilavuusmäärällä vettä ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin kvantitatiivisella saannolla 3-hydratsino-6-(2-hydroksifenyyli)-pyri-datsiinia, sp. 184-186°C. Etanolista uudelleenkiteytetyn näytteen sp. oli 185-187°C. Vetykloridin sp. oli 259-26l°C (hajoaa).
(f) Seosta, jossa oli 3-hydratsino-6-(2-hydroksifenyyli)-pyridatsiinia (5,35 g), 2 N suolahappoa (15 ml) ja asetonia (30 ml), lämmitettiin siksi, kunnes saatiin kirkas liuos ja laimennettiin tämän jälkeen vedellä (60 ml). Natriumkarbonaatti-liuosta lisättiin siksi, kunnes pH-arvo oli 8, ja kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3-(2-hydr-oksifenyyli )-6-( isopropylideeni-hydratsino)-pyridatsiinia, 5,87 g, 92 %, sp. 230-231°C. Tuotteen, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. oli 234,5-235,5°C.
(g,h) 3-(2-hydroksifenyyli)-6-(isopropylideeni-hydratsino)-pyridatsiinia (1,2 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumhydridiä (0,26 g; 50 % öljyssä) ja dimetyyliformamidia (5 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin epibromihydriiniä (1,7 ml) ja seosta sekoitettiin 4,5 tuntia ja se kaadettiin tämän jälkeen veteen (20 ml). Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja puhdistettiin patsaskromatografian avulla, jolloin saatiin 3-/2-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli/_6_(isopropylideeni-hydratsino)-pyridat- 42 6.? 5 3 2 siiniä, joka saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa t-butyyli-amiinia metanolissa 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7-6-(isopropylideeni-hydratsino)pyridatsiinin, sp. 98-101°C, valmistamiseksi.
(i) Seosta, jossa oli 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7-6-(isopropylideeni-hydratsino)pyridatsiinia (1,5 g) ja 15 %:sta suolahappoa (20 ml), tislattiin tunnin ajan typpivirras-sa samalla kun tilavuus säilytettiin lisäämällä vielä 15 % suolahappoa. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä hangattiin n-propanolin kanssa, jolloin saatiin 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli7-6-hydratsino-pyridatsiini-trivetykloridia (sp. 198-201°C).
Esimerkki 26 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-6-fluorifenyyli7-6-hydratsiini-pyridatsiinin valmistus (a) Liuos, jossa oli N-metyylimeripihkahappoimidiä (49,5 g; 0,44 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (300 ml), lisättiin tipoittain kylmään (-50°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6-difluorifenyylilitiumia, 1 tunnin kuluessa. Litiumreagenssi valmistettiin 1,3-difluoribentseenistä (50 g; 44 moolia) tetrahydrofuraanissa (350 ml) ja butyylilitiumista heksaanissa (254 ml; 0,38 moolia). Sekoitettu seos saavutti huoneen lämpötilan yön kuluessa, se jäähdytettiin tämän jälkeen ja hydrolysoitiin kylmällä 20 %:sella vesipitoisella ammoniumkloridiliuoksella (200 ml). Vesifaasi erotettiin ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin tarkasti vedellä ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Käsiteltäessä eetterillä saatiin seos, jossa oli tautomeerit N-metyyli-3-(2,6-difluoribentsoyyli)-propionamidi (sp. 90-92°C) ja N-metyyli-2-(2,6-difluorifenyyli)- 2-hydroksi-5-pyrrolidinoni valkoisena, kiinteänä aineena (25 g; 29 %', epämääräinen sp. 83-110°C), ja tuote otettiin talteen ja pestiin eetterillä. Väkevöitäessä emäliuos saatiin vielä 6,4 g, 7,5 %, tuotetta. (Todettu: C 57,99, H 4,94, N 6,18, M+ 227. Laskettu yhdisteelle °11H11P 2N02: C 58,15, H 4,88, N, 6,17 %, M 227).
(b) Kydratsiinihydraattia (16 g; 0,32 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli edellä olevan kohdan (a) mukaista tuotetta (24,2 g; 0,11 moolia) 50 ":sessa vesipitoisessa etikkahapossa (240 ml), 43 62532 ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja sen annettiin sitten jäähtyä. 6-(2,6-difluorifenyyli)-4,5_ divety-3(2H)-pyridatsinoni (17,2 g; 75 %; sp. l88-191°C) otettiin talteen ja pestiin vedellä. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin puhdasta pyridatsinonia, sp. 189-191°C.
(Todettu: C 56,91, H 3,96, N 13,30, M+ 210. Laskettu yhdisteelle C10HqF2N2O: C 57,14, H 3,84, N 13,33 %> M 210).
(c) Bromia (4,8 ml; 0,09 moolia) etikkahapossa (10 ml) lisättiin tipoittain 90 minuutin kuluessa sekoitettuun heikosti kiehuvaan liuokseen, jossa oli 6-(2,6-difluorifenyyli)-4,5-divety-3(2H)-pyridatsinonia (19 g; 0,09 moolia) etikkahapossa (80 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 minuutia, sen annettiin jäähtyä ja se laimennettiin tämän jälkeen vedellä.
6-(2,6-difluorifenyyli)-3(2H)-pyridatsinoni (16,89 g; 90 %', sp. 205~208°C) otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdasta pyridatsinonia, sp. 210,5-213°C. (Todettu: C 57,87, H 2,94, N 13,48, M+ 208. Laskettu yhdisteelle C10H6F2N2O: C 57,68, H 2’91’ N ^,46 %, M 208).
(d) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2,6-difluorifenyyli)- 3(2H)-pyridatsinonia (3,83 g; 0,018 moolia), natriumhydroksidia (3,83 g; 0,096 moolia) ja digolia (50 ml), keitettiin 30 minuuttia. Kylmä liuos tehtiin happamaksi suolahapolla ja tämän jälkeen lisättiin ylimäärin natriumvetykarbonaattia pH-arvoon 7 saakka. Haihduttamisen jälkeen alipaineessa liuotettiin kiinteä jäännös veteen, pH säädettiin arvoon 5 etikkahapon avulla ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 6-(2-fluori-6-hydroksifenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sp. oli uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista 254-256°C. (Todettu: C 58,04, H 3,46, N 13,45· Laskettu yhdisteelle C10H7FN202: C 58,25, H 3,42, N 13,59 *).
(e) 6-(2-fluori-6-hydroksifenyyli)-3(2H), pyridatsinoni (3,0 g; 0,015 moolia) peitettiin etikkahappoanhydridillä, joka sisälsi pyridiinijäännöksiä, ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Haihdutettaessa liuos alipaineessa saatiin kiinteä jäännös, jota hangattiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 6-(2-asetoksi- 6-fluorifenyyli)-3(2H)-pyridatsinonia (3 g; 83 JS), jolla uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista oli sp. 179*180,5°C.
(Todettu: C 58,09, H 3,60, N 11,14. Laskettu yhdisteelle C10H9FN2°3: C 58,05, H 3,66, N 11,29 %) - 62532 (f) Fosforipentasulfidia (3,4 g; 0,015 moolia) lisättiin liuok seen, jossa oli 6-(2-asetoksi-6-fluorifenyyli)-3(2H)-pyridatsin-onia (2,5 g; 0,01 moolia) kuivassa pyridiinissä (50 ml). Sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia ja se kaadettiin tämän jälkeen lämpimään veteen (350 ml). Vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin 2 N suolahapolla ja vedellä. Haihdutettaessa kuivattu liuos saatiin raakatuote (1,7 g), joka sisälsi 6-(2-asetoksi-6-fluorifenyyli)-3(2H)- pyridatsiinitionia (sp. 178-l8l°C) ja 6-(2-fluori-6-hydroksi-fenyyli)-3(2H)-pyridatsiinitionia. Seosta, jossa oli näitä kahta tionia (1,1 g), metanolia (100 ml) ja 2 N natriumhydroksidiliuos-ta (7 ml) kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen ja sitä käsiteltiin etikkahapolla pH-arvoon 4 saakka ja muodostunut sakka (0,8 g; sp. 174-178°C) otettiin talteen ja pestiin vedellä. Kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta asetonista saatiin 6—(2— fluori-6-hydroksifenyyli)-3(2H)-pyridatsiinitionia, sp. 182,5-184,5°C.
(g) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2-fluori-6-hydroksifenyyli)-3(2H)-pyridatsiinitionia ja hydratsiinihydraattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuutia. Seos laimennettiin vedellä ja kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin vedellä. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin 3~(2-fluori-6-hydroksifenyyli)-6-hydratsino-pyridatsiinia, sp. 221-222°C (hajoaa). Vetykloridin sp. oli 270-272°C (hajoaa).
(h) Ylimäärin asetonia lisättiin lämpimään vesipitoiseen liuok-« seen, jossa oli 3-(2-fluori-6-hydroksifenyyli)-6-hydratsino- pyridatsiini-vetykloridia. Liuos sai seistä 30 minuuttia ja se neutraloitiin tämän jälkeen natriumkarbonaattiliuoksella ja kiinteä jäännös otettiin talteen ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 3~(2-fluori-6-hydroksifenyyli)-6-isopropylideeni-hydr-atsino-pyridatsiinia, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 185-187°C.
(i) Sekoitettua seosta, jossa oli 3“(2-fluori-6-hydroksifen-yyli)-6-isopropylideeni-hydratsino-pyridatsiinia (1 g), kalium-karbonaattia (3 g), epibromihydriiniä (1,3 ml) ja buta-2-onia (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Haihdutettaessa suodatettu liuos saatiin öljy (2,1 g), joka puhdistettiin piidioksidipatsaassa eluoimalla seoksella, jossa oli kloroformia ja metanolia, jolloin saatiin 3-( 2,3-epoksip:ropoksi- 45 62532 6-fluorifenyyli)-6-isopropylideeni-hydratsino-pyridatsiinia kumimaisena tuotteena.
(j) Kohdassa (i) saadun tuotteen liuosta metanolissa (20 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen t-butyyliamiinin (5,3 ml) kanssa 90 minuuttia. Jäännös, joka oli saatu haihduttamisen jälkeen alipaineessa, puhdistettiin piidioksidipatsaassa eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella, jolloin saatiin 3—/ 2 —(3—t — butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-6-fluorifenyyli7-6-isopropyli-deeni-hydratsino-pyridatsiinia kumimaisena tuotteena.
(k) Kohdassa (j) saadun tuotteen liuosta 6 N suolahapossa tislattiin typpivirrassa ja tilavuus säilytettiin lisäämällä lisää 6 N suolahappoa 1 tunnin kuluessa. Haihdutettaessa jäljelle jäänyt liuos alipaineessa saatiin 3-/ 2-(3~t-butyyliamino-2-hydr-oksipropoksi)-6-fluorifenyyli7-6-hydratsino-pyridätsiini-trivety-kloridia, joka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta 1-propano-lista monohydraattina, sp. l86-190°C (hajoaa).
Esimerkki 27 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5_kloorifenyyli7-6-hydratsiini-pyridatsiini (i) 4-kloorifenoli saatettiin reagoimaan palorypälehappoanhyd-ridin ja aluminiumkloridin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 11 (i) 3-(5-kloori-2-hydroksibentsoyyli)-propionihapon (49 %, sp. 172-173°C) valmistamiseksi.
(Todettu: M+ 228/230. C10HgCL 0^ vastaan M 228/230).
(ii) 3-(5-kloori-2-hydroksibentsoyyli)-propionihappo esteröitiin metanoli-kloorivedyllä samalla tavoin kuin siinä menetelmässä, joka on kuvattu esimerkissä 1 (i), metyyli-3-(3-kloori-2-hydroksi-bentsoyyli)-propionaatin (75 %) valmistamiseksi.
(iii) Metyyli-3~(5-kloori-2-hydroksibentsoyyli)-propionaatti saatettiin reagoimaan epibromihydriinin kanssa samalla tavoin kuin siinä menetelmässä, joka on kuvattu esimerkissä 1 (ii), metyyli- 3-/ 5-kloori-2-(2,3-epoksipropoksi)bentsoyyli7-propionaatin valmistamiseksi öljyn muodossa (53 %).
(iv) Metyyli-3“/5~kloori-2-(2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli7-propionaattia käsiteltiin t-butyyliamiinilla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (i) kuvatussa menetelmässä metyyli-3~/2-(3-t-butyy-liamino-2-hydroksipropoksi)-5-klooribentsoyyli7-propionaatin valmistamiseksi , joka erotettiin kiteisenä eetteri-kevytbensiinistä (90 %, sp. 8^-85°C).
46 62532 (v) Metyyli-3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-klooribentsoyyli7-propionaatti syklisoitiin hydratsiinihydraatin kanssa samalla tavoin kuin siinä menetelmässä, joka on kuvattu esimerkissä 2 (ii), 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 5-kloorifenyyli7-4,5-divety-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi.
(vi) 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hdyroksipropoksi)-5-kloorifen-yyli7-4,5-divety-3(2H)-pyritadsinoni saatettiin reagoimaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (iii) on kuvattu 6-/S-asetoksi- 3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5~kloorifenyyli7-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen etanolista. (77 %; sp. 136,5-138,5°C), (vii) 6-/2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5~ kloorifenyyli7-3(2H)-pyridatsinonia käsiteltiin fosforipentasul-fidilla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (iv) kuvatussa menetelmässä 6-/2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)- 5-kloorifenyyli7-3(2H)-pyridatsiinitionin valmistamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen etanolista. (57 %, sp. 191-192°C).
( viii) 6-/2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5-klorofenyyli7-3(2H)-pyridatsiinitionia käsiteltiin metanolipi-toisella natriumhydroksidiliuoksella samalla tavoin kuin esimerkin 2 (v) mukaisessa menetelmässä 6-/2-(2-t-butyyliamino-3~ hydroksipropoksi)-5-kloorifenyyli7-3(2H)-pyridatsiinitionin valmistamiseksi , joka kiteytettiin uudelleen etanolista (57 %, sp. 168-170°C).
(ix) 6-/2-(2-t-butyyliamino-3~hydroksipropoksi)-5-kloorifenyyli7-3(2H)-pyridatsiinitionia käsiteltiin hydratsiinihydraatilla samalla tavoin kuin esimerkin 2 (vi) mukaisessa menetelmässä 3-/2-(2-t-butyyliamino-3-bydroksipropoksi)-5 - kloorifenyyli7-6-hydratsino-pyridatsiinin valmistamiseksi öljyn muodossa, joka erotettiin kuivasta etanolista/kuivasta eetteristä divetykloridina, sp. l65-172°C.
Esimerkki 28 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5_metoksifenyyli7-6-hydratsiini-pyridatsiini (i) 3~(2-hydroksi-5~metoksibentsoyyli)-propionihappoa esteröi- tiin metanoli-kloorivedyllä samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (i) kuvatussa menetelmässä metyyli-3-(2-hydroksi-5-metoksi- 62532 m bentsoyyli)-propionaatin valmistamiseksi öljyn muodossa.
(ii) Metyyli-3-(2-hydroksi-5-metoksibentsoyyli)-propionaatti saatettiin reagoimaan epibromihydriinin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (ii) on kuvattu metyyli-3_/2-(2,3-epoksipro-poksi)-5-metoksibentsoyyli7-propionaatin valmistamiseksi, jonka sp. oli uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteri-petrolieetteristä (kiehumispiste 60-80°C) 50-51,5°C.
(Todettu: C 60,91, H 6,07. Laskettu yhdisteelle C 61,21, H 6,17 %).
(iii) Metyyli-3~/2-(2,3-epoksipropoksi)-5-metoksibentsoyyli)-propionaatti saatettiin reagoimaan t-butyyliamiinin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (i) on kuvattu metyyli-3-/2-(3” t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-metoksibentsoyyli?-propionaatin valmistamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 70-72°C.
(Todettu: C 62,66, H 8,22, N 3,65. Laskettu yhdisteelle : C 62,10, H 7,96, N 3,81 %).
(iv) Metyyli-3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5~ metoksibentsoyyli7-propionaatti syklisoitiin hydratsiinihydraa-tin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (ii) on kuvattu 6-/2-( 3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-metoksifenyyli7-4,5-divety-3(2H)-pyridatsinonin (sp. 127-128°C) valmistamiseksi. Vety-kloridin sp. oli kiteytymisen jälkeen metanolieetteristä 227-229°C.
(Todettu: C 56,24, H 7,24, Cl 9,06, N 10,75. Laskettu yhdisteelle
Cl8H27N3°4'HC1: C 56>03> h 7»31» C1 9>19> N 10»88 (v) Käsittelemällä 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 5- metoksifenyyli7-4,5-divety-3(2H)-pyridatsinonia sarjalla reaktioita, jotka olivat samanlaisia kuin esimerkeissä 2 (iii)b - (vi) on kuvattu, valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste. Divetyklo-ridin sp. oli 228-231°C (hajoaa).
Esimerkki 29 6- hydratsino-3-/2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-4-metoksifenyyli7-pyridatsiini (i) 3-kloori-6-/2-(2,3-epoksipropoksi)-4-metoksifenyyli7- pyridatsiiniä käsiteltiin isopropyyliamiinilla samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (iii) kuvatussa menetelmässä 3-kloori-6-/2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-4-metoksifenyyli7- ii8 625 32 pyridatsiinin valmistamiseksi (85 %, sp. 128-129°C).
(ii) 3-kloori-6-/2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-4- metoksifenyyli7-pyridatsiinia käsiteltiin hydratsiinihydraatiliä samalla tavoin kuin esimerkin 1 (iv) mukaisessa menetelmässä 6-hydratsino-3-/2-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-4-metoksifenyyli7-pyridatsiinin valmistamiseksi. Divetykloridi-hemihydraatti kiteytettiin metanolieetteristä (52 %> sp. 210-212°C).
(Todettu: C 47,75, H 6,38, N 16,25, Cl 16,38. Laskettu yhdisteelle C17H25N5032HC1 1/2 H20: C 47,56, H 6,57, N 16,31,
Cl 16,52 %).
Esimerkki 30 3-/2-(3~t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi) -5-metyylifenyyli7- 6-hydratsiinipyridatsiini (i) p-kresoli saatettiin reagoimaan palorypälehappoanhydridin ja aluminiumkloridin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 11 (i) kuvatussa menetelmässä 3-(5-metyyli-2-hydroksibentsoyyli)-propioni-hapon valmistamiseksi.
(ii) 3-(5-metyyli-2-hydroksibentsoyyli)-propionihappo esteröi-tiin metanoli-kloorivedyn kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (i) kuvatussa menetelmässä metyyli-3-(3-metyyli-2-hydroksi-bentsoyyli)-propionaatin valmistamiseksi.
(iii) Metyyli-3-(5-metyyli-2-hydroksibentsoyyli)-propionaatti saatettiin reagoimaan epibromihydriinin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (ii) kuvatussa menetelmässä metyyli-3-/5-metyyli-2- (2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli7-propionaatin valmistamiseksi öljyn muodossa.
(iv) Metyyli-3-/5-metyyli-2-(2,3-epoksipropoksi)bentsoyyli7-propionaattia käsiteltiin t-butyyliamiinilla samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (i) kuvatussa menetelmässä metyyli-3~/2- (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-S-metyylibentsoyyl^-propionaatin valmistamiseksi, joka kiteytettiin eetteri-kevyt-bensiinistä.
(v) Metyyli-3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-met-yylibentsoyyli7-propionaatti syklisoitiin hydratsiinihydraatin kanssa samalla tavoin kuin esimerkin 2 (ii) mukaisessa menetelmässä 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-metyyli-fenyyli7-4,5-divety-8(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi.
49 625 32 (vi) 6-/2- ( 3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-5-metyyli-fenyyli7-4,5-divety-3(2H)-pyridatsinoni saatettiin reagoimaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2 (iii) on kuvattu 6-/2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5-metyyli fenyy-li7-3(2H)-pyridatsinonin valmistamiseksi, joka kiteytettiin etanolista.
(vii) 6-/2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-6-butyyliaminopropoksi)-5-metyylifenyyli7-3(2H)-pyridatsinonia käsiteltiin fosforipentasul-fidilla samalla tavoin kuin esimerkin 2 (iv) mukaisessa menetelmässä 6-/2-(2-asetoksi-3~N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5-metyylifenyyli7-3(2H)-pyridatsiinitionin valmistamiseksi, joka kiteytettiin etanolista.
( viii) 6-/2-(2-asetoksi-3-N-asetyyli-t-butyyliaminopropoksi)-5-metyylifenyyli7-3(2H)-pyridatsiinitionia käsiteltiin metanolipi-toisella natriumhydroksidiliuoksella samalla tavoin kuin esimerkin 2 (v) mukaisessa menetelmässä 6-/2-(2-t-butyyliamino-3-hydr~ oksipropoksi)-5-metyylifenyyli7-3(2H)-pyridätsiinitionin valmistamiseksi, joka kiteytettiin etanolista.
(ix) 6-/2-(2-t-butyyliamino-3-hydroksipropoksi J-S-metyylifenyy-liV^i 2H)-pyridätsiinitionia käsiteltiin hydratsiinihydraatilla samalla tavoin kuin siinä menetelmässä, joka on kuvattu esimerkissä 2 (vi), 3-/2-(2-t-butyyliamino-3-hydroksipropoksJ)-r)-met-yylifenyyli7-6-hydratsinopyridatsiinin valmistamiseksi öljynä, joka erotettiin hemisulfaattina, sp. 172-178°C.
(Todettu: C 54,6, H 7,1, N 17,5, S 3,9 %· Laskettu yhdisteelle C18H27N5°2'°'5H2S04: C H 7’2’ N 17,8, S 11,1 %)'
Esimerkki 31 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-etoksifenyyli7-3-hydratsiinipyridatsiini (i ) 3~kloori-6-(2,4-dihydroksifenyyli)-pyridätsiinia, dietyyli- sulfaattia, kaliumkarbonaattia ja kuivaa asetonia sekoitettiin keskenään huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja orgaaninen jäännös pestiin asetonilla. Haihdutettaessa yhdistetyt suodokset saatiin ruskea jäännös, joka uutettiin natriumhydroksidiliuoksella. Vesipitoinen uute pestiin dikloorimetaa-nilla, käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja tehtiin happamaksi. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3-kloori-6-( 2-hydroksi-4-etoks:ifenyyli )-pyridatsiinia.
50 6 2 5 3 2 (ii) Sekoitettua liuosta, jossa oli 3-kloori-6-(2-hydroksi-4-etoksifenyyli)-pyridatsiinia ja natriummetoksidia kuivassa me-tanolissa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2¾ tuntia. Jää-etikkaa lisättiin tämän jälkeen punaiseen reaktioseokseen ja saatu suspensio haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä ja raaka tuote otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.
6-(2-hydroksi-4-etoksifenyyli)-3-metoksipyridatsiini kiteytettiin metanolista.
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli 6-(2-hydroksi-4-etoksi- fenyyli)-3~metoksi-pyridatsiinia, epibromihydriiniä, kaliumkarbonaattia ja kuivaa butan-2-onia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Suodatettu liuos haihdutettiin tämän jälkeen, jolloin saatiin punaista öljyä, joka puhdistettiin piidioksidipatsaassa elutoimalla dikloorimetaani-metanoliseoksilla. 6-/2-(2,3-epoksi- propoksi)-4-etoksifenyyli7-3-metoksipyridatsiini kiteytyi eetteristä.
(iv) Liuos, jossa oli 6-/2-(2,3-epoksipropoksi )-4-etoksifenyyli7-3-metoksipyridatsiinia ja t-butyyliamiinia metanolissa, sai seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Haihdutettaessa liuotin ja kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatista saatiin 6-/2-(3~t-butyyliamino- 2- hydroksipropoksi)-4-etoksifenyyli7-3-metoksi-pyridatsiinia.
(v) Sekoitettua seosta, jossa oli 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-etoksifenyyli7-3-metoksipyridatsiinia ja hydratsiinihydraattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Hydratsiinihydraattiylimäärä poistettiin alipaineessa ja 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-etoksifenyyli7-3~ hydratsiinipyridatsiini erotettiin kiteyttämällä etanoli-eetteristä, sp. 172-175°C.
Esimerkki 32 3- /2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-fluorifenyyli7-6-hydratsiinipyridatsiini (i) Aluminiumkloridia lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 3-fluorifenolia, palorypälehappoanhydridiä ja sym-tetrakloorietaa-nia, ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 135° 2 tuntia. Kompleksi hajoitettiin jää-suolahapolla ja liuotin tislattiin höyryn avulla, jolloin saatiin 3-(4-fluori-2-hydroksibentsoyyli)-propionjhappoa, sp. 155-1560 (vedestä).
(ii) Kloorivedyn annettiin poreilla heikosti kiehutettuun liuokseen, jossa oli 3-(4-fluori-2-hydroksibentsoyyli )-piOpionihappoa 62532 51 kuivassa etanolissa siksi, kunnes esteröityminen oli tapahtunut täydellisesti. Tuote kiteytyi eetteristä, jolloin saatiin etyyli-5-(4-fluori-2-hydroksibentsoyyli)-propionaatti.
(iii) Hyvin sekoitettua seosta, jossa oli etyyli-3-(^-fluori-2-hydroksibentsoyyli)-propionaattia, kaliumkarbonaattia, epibromi-hydriiniä ja kuivaa butan-2-onia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 28 tuntia. Haihdutettessa suodatettu liuos alipaineessa ja puhdistettaessa jäännös patsaskromatografian avulla saatiin etyyli-3-/^-fluori-2-(2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli7-propionaattia öljyn muodossa .
(iv) Sekoitettua seosta, jossa oli etyyli-3-/5-fluori-2-(2,3-epoksipropoksi)-bentsoyyli7-propionaattia, metanolia ja t-butyy.li-amiinia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 70 minuuttia. Seos haihdutettiin öljymäiseksi jäännökseksi, joka puhdistettiin piioksidi-patsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla ja kiteyttämällä uudelleen eetteri-petrolieetteristä (kiehumispiste ^0-6ϋ°0), jolloin saatiin etyyli-3~/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-^-fluoribentsoyyli7-propionaattia.
(v) Hydratsiinihydraattia lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-4-fluori-bentsoyyli7-propionaattia jääetikassa, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. Haihdutettaessa alipaineessa saatiin öljy, joka liuotettiin veteen, ja liuosta käsiteltiin ylimäärin käytetyllä vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja seos uutettiin kloorimetaanilla. Haihdutettaessa kuivatut orgaaniset uutteet saatiin öljy, joka puhdistettiin piidioksidipatsaassa elutoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla, jolloin saatiin 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi) -iJ-fluorifenyyld^-^J, 5-divety-3( 211 )-pyridatsinonia.
(vi) Käsittelemällä 6-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)- 4-fluorifenyyli7-4,5-divety-3(2H)-pyridatsinonia samankaltaisen reaktiosarjan avulla kuin esimerkissä 2 (iii-vi) on kuvattu, valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste. Divetykloridin sp. oli 155-160°C.

Claims (1)

  1. 62532 52 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten 3-fenyylisubsti-tuoitu-6-hydratsiinipyridatsiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R1 tx*x Γ > R·3 OCH0CH-CH„NHRd 2. i NHNH2 . . . 12.3 jossa kaksi ryhmistä R , R ja R on vety ja kolmas ryhmä on vety, alempi alkyyli, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi, alempi alkok-sikarbonyyli, syaani, -CONH2> -CH2CONH2, nitro, amino, alempi alkanoyyliamino, alempi alkyyliamino tai di-(alempi alkyyli)- 4 5 . . amino, R on vety tai metyyli, R^ on isopropyyli, tert-butyyli tai fenyylietyyli, tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on kaava II R1 R2 1 xl xx r3 I 0RX1 II R*1 “F ' Z 1234. . 11 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, R on OH tee -CH2CHCH2NHR , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, vety tai fenoli-suojaryhmä, ja Z on merkapto, kloori, alkoksi tai fenoksi; käsitellään hydratsiinilla tai sen suojatulla johdannaisella, ja kun R11 on vety tai fenolisuojaryhmä, suojataan suojaamaton hydr-atsinoryhmä, mahdollinen fenolisuojaryhmä poistetaan ja sen jälkeen saatetaan tuote reagoimaan epikloorihydriinin tai epibromihydrii- 5 53 62 5 32 nin ja kaavan R NH2 mukaisen amiinin kanssa, minkä jälkeen suo-j'aryhmä poistetaan suoj'atusta hydratsinoryhmästä. Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat med formeln I R1 f och2ch-ch2nhr5 i 4 r^N R -r Λ λ, nhnh2 12 3 van tva av grupperna R , R och R betecknar väte och den tredje gruppen betecknar väte, lägalkyl, fluor, klor, brom, trifluoro-metyl, hydroxi, lägalkoxi, lägalkenyloxi, lägalkoxikarbonyl, cyano, -CONH2, -CH2CONH2, nitro, amino, lägalkanoylamino, läg-alkylamino eller di-(lägalkyl)amino, R** betecknar väte eller 5 metyl, R betecknar isopropyl, tertiär butyl eller fenyletyl, kännetecknat av att en förening med formeln II R1 R2 R3 jf OR11 II rfi 4- I z 1 2 3 II . 11 van R , R , R och R har ovan angiven betydelse, R betecknar OH I t: c -CH2CHCH2NHR , väri R har ovan angiven betydelse, väte eller en fenolskyddsgrupp, och Z betecknar merkapto, klor, alkoxi eller fenoxi; behandlas med hydrazin eller ett skyddat derivat därav och da R^ betecknar väte eller en fenolskyddsgrupp, en icke-
FI751790A 1974-06-18 1975-06-16 Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat FI62532C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2686474 1974-06-18
GB26864/74A GB1527712A (en) 1974-06-18 1974-06-18 Hydrazinopyridazines
GB2075 1975-01-02
GB2075 1975-01-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI751790A FI751790A (fi) 1975-12-19
FI62532B FI62532B (fi) 1982-09-30
FI62532C true FI62532C (fi) 1983-01-10

Family

ID=26235616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI751790A FI62532C (fi) 1974-06-18 1975-06-16 Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4053601A (fi)
JP (1) JPS5113782A (fi)
CA (1) CA1067078A (fi)
CH (1) CH617429A5 (fi)
DE (1) DE2527066A1 (fi)
DK (1) DK145099C (fi)
ES (1) ES438685A1 (fi)
FI (1) FI62532C (fi)
FR (1) FR2275213A1 (fi)
IE (1) IE42214B1 (fi)
IL (1) IL47351A (fi)
LU (1) LU72739A1 (fi)
NL (1) NL7507267A (fi)
SE (1) SE416650B (fi)
SU (1) SU862824A3 (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4272440A (en) * 1978-02-24 1981-06-09 Smithkline Corporation Intermediates for preparing hydroxyphenylpyridazinones
IN148775B (fi) * 1978-08-04 1981-06-13 Smithkline & French Lab Ltd Uk
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE3028453A1 (de) * 1980-07-26 1982-03-18 Zinser Textilmaschinen Gmbh, 7333 Ebersbach Spinnmaschine
US4340733A (en) * 1980-09-02 1982-07-20 Smithkline Corporation Process for preparing 3-chloro-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazines
EP0101156A3 (en) * 1982-06-24 1984-08-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Process for preparing 6-(2-hydroxyphenyl)-3-pyridazinone
DE3302442A1 (de) * 1983-01-26 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
GB8323553D0 (en) * 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
CN100344616C (zh) 2001-06-12 2007-10-24 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢失调的化合物
MX2009000884A (es) * 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
TW202216671A (zh) * 2020-06-25 2022-05-01 瑞士商諾華公司 １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3818097A (en) * 1969-10-29 1974-06-18 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with isothioureas
IT1054107B (it) * 1970-12-15 1981-11-10 Isf Spa Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione
US3975530A (en) * 1972-09-05 1976-08-17 Smith Kline & French Laboratories Limited N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CH617429A5 (fi) 1980-05-30
US4053601A (en) 1977-10-11
DK145099C (da) 1983-01-31
DE2527066A1 (de) 1976-01-08
IL47351A0 (en) 1975-07-28
SE7506947L (sv) 1975-12-19
SE416650B (sv) 1981-01-26
DK245275A (da) 1975-12-19
FR2275213B1 (fi) 1979-08-10
SU862824A3 (ru) 1981-09-07
JPS5113782A (fi) 1976-02-03
FI62532B (fi) 1982-09-30
NL7507267A (nl) 1975-12-22
AU8158175A (en) 1976-12-02
IE42214B1 (en) 1980-07-02
IE42214L (en) 1975-12-18
IL47351A (en) 1980-02-29
DK145099B (da) 1982-08-30
FR2275213A1 (fr) 1976-01-16
CA1067078A (en) 1979-11-27
FI751790A (fi) 1975-12-19
ES438685A1 (es) 1977-05-16
LU72739A1 (fi) 1975-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62532C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3-fenylsubstituerade-6-hydrazinpyridazin-derivat
US4052395A (en) Agricultural fungicidal compositions containing 6-(substituted phenyl)-pyridazinones and said pyridazinones
KR920006781B1 (ko) 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
US4376771A (en) 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridaz-3-ones and therapeutic agents containing said compounds
HU193033B (en) Process for preparing new 6-substituted s-triazolo /3,4-a/ phthalazine derivatives
CA1080712A (en) Hypotensive agents
US4508720A (en) Amino derivatives of pyridazine, and compositions thereof for the central nervous system
Krowicki et al. Novel DNA groove binding alkylators: design, synthesis, and biological evaluation
US3082238A (en) Aryl dialkylsulfamates
JPS6225670B2 (fi)
HU192975B (en) Process for preparing pyridazine derivatives with psychotropic activity
EP0201765B1 (en) 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
IE44213B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
US4111936A (en) Pyridazinethiones
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4111935A (en) 3-chloro-6-phenylpyridazine compounds
US3751412A (en) 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives
SEKI et al. Studies on agents with vasodilator and β-blocking activities. I
AU642596B2 (en) Thioxanthenone antitumor agents
US4537899A (en) Antiviral acylated 1,2,4-triazole derivatives
AU2003263422A1 (en) 4-(3,5-dicyanophenoxy) pyrazole derivatives for use as transcriptase modulators in the treatment of i.a. hiv
US4340733A (en) Process for preparing 3-chloro-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazines
US4772598A (en) 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency
CA1082190A (en) Pyridazinone derivatives
GB1572077A (en) Pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES