CH617429A5 - - Google Patents

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CH617429A5
CH617429A5 CH787175A CH787175A CH617429A5 CH 617429 A5 CH617429 A5 CH 617429A5 CH 787175 A CH787175 A CH 787175A CH 787175 A CH787175 A CH 787175A CH 617429 A5 CH617429 A5 CH 617429A5
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CH
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radical
group
general formula
compound
tert
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CH787175A
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William John Coates
Anthony Maitland Roe
Robert Antony Slater
Edwin Michael Taylor
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Smith Kline French Lab
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Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verfahren zum Herstellen von 6-Hydrazinopyridazinen der Formel I.
Als niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-und niedere Alkanoylreste kommen unverzweigte oder ver-zweigtkettige Reste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette in Frage.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die Reste Ri, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einer der Reste Ri, R2 oder R3 stellt eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, einen Methoxy- oder Cyanorest dar. Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, in denen R3 ein Wasserstoffatom darstellt. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest R3 ein Wasserstoffatom darstellt und Ri und R2 wahlweise eine Tri-fluormethylgruppe, einen Allyloxyrest, einen Rest -CH2CONH2 oder einen Acetamidorest bedeuten. Die Verwendung der beiden letztgenannten Reste ist besonders bevorzugt. Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R4 ein Wasserstoffatom und der Rest R5 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe darstellt.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen I sind:
3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin,
3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methyl-phenyl]-6-hydrazinopyridazin,
3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxy-phenyl]-6-hydrazinopyridazin,
3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluoro-phenyl]-6-hydrazinopyridazin, 3-[4-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin.
Die 6-Hydrazinopyridazine können in optisch isomeren Formen erhalten werden. Die Verbindungen der absoluten S-Konfiguration sind Bevorzugt. Racemische Gemische der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aufgespalten werden. Dies kann beispielsweise durch Umkristallisation von Salzen mit optisch aktiven Säuren erfolgen. Vorzugsweise werden jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemässen 6-Hydrazinopyridazine die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V und XIV vor ihrer Umwandlung in die erfindungsgemässen Endprodukte in die optischen Antipoden aufgespalten.
Die Herstellung der Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema I, in dem die Reste Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder deren geschützte Derivate oder Ausgangsstufen zu ihrer Herstellung darstellen.
Durch Acylierung eines Dihydropyridazinons der allgemeinen Formel II, in der die Reste Ri, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der die Hydroxyl-und Aminogruppen der Seitenkette geschützt sind. Vorzugsweise wird als Alcylrest eine Acetylgruppe eingesetzt, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Acetanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Kaliumacetat, eingeführt werden kann. Dabei erfolgt auch Acetylierung am Dihydropyridazinonring. Die an dieser Stelle eingeführte Acetylgruppe wird bei der anschliessenden Bro-mierung entfernt. Als weiterer bevorzugter Acylrest kommt die Benzoyloxycarbonylgruppe in Frage, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Chloramei-sensäurebenzylester unter basischen Bedingungen eingeführt werden kann. Die dreifach acylierte Verbindung der allgemeinen Formel III wird anschliessend dehydriert und man erhält ein Phenylpyridazinon der allgemeinen Formel IV.
Vielfach wird als geeignetes Reagens für diese Dehydrierungsreaktion das System Brom/Essigsäure eingesetzt. Sofern es sich bei dem Acylrest um eine Acetylgruppe handelt, wird die Verbindung III vor der Behandlung mit Brom vorzugsweise nicht isoliert. In den Fällen, in denen die Verwendung von Brom nicht angezeigt ist, beispielsweise wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II sich leicht am Phenylkern bromieren lässt (wenn die Reste Ri, R2 oder R3 eine Hydroxid- oder Aminogruppe darstellen) oder wenn Ri, R2 oder R3 eine Empfindlichkeit gegenüber Brom oder Bromwasserstoff aufweisen (z. B. im Falle eines Allyloxyrestes), kann die Dehydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Hilfe von Natrium-3-nitrobenzolsulfonat, Chloranil oder ähnlich wirkenden Dehydrierungsmitteln erreicht werden. Durch anschliessende Acylierung erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Durch Umsetzung des erhaltenen Phenylpyridazinons der allgemeinen Formel IV mit Phosphorpentasulfid in Pyridin erhält man das entsprechende Thion, welches gegebenenfalls in einem Gemisch mit dem entsprechenden N-Thioacylamino-propyl-derivat anfällt. Die entstandene Verbindung wird unter geeigneten Bedingungen deacyliert und man erhält das Thion der allgemeinen Formel V. Die Entfernung der Acetylgruppe s
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kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol erfolgen. Durch Umsetzung des Thions der allgemeinen Formel V mit Hydrazin erhält man schliesslich die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden als Thione bezeichnet und sind auch in der Thionform eingezeichnet. Diese Verbindungen können jedoch auch in einer tauto-meren Mercaptopyridazin-Form existieren. In ähnlicher Weise können die Dihydropyridazinone der allgemeinen Formel II in einem tautomeren Gemisch mit den entsprechenden Hydropy-ridazinen bestehen.
10
Im nachstehenden Reaktionsschema II wird die Herstellung der als Zwischenprodukte dienenden Phenyldihydropyridazi-none der allgemeinen Formel II beschrieben, die in an sich bekannter Weise erfolgt. Darin haben die Reste Ri, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, einer der Reste R6 und R7 ist eine Methylgruppe, der Rest R8 bedeutet eine Hydroxyl-, Amino- oder eine andere geeignete Gruppe, wie einen niederen Alkoxy- oder niederen Alkylaminorest, die durch Hydrazin verdrängt werden kann.
Die Phenyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel II sind zum grossen Teil bekannt (vgl. z. B. GB-PS 58 726/73, der Erfinder der vorliegenden Anmeldung).
Reaktionsschema II
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
r-.
VA,
0
l) XCH2CH-CH2
R3'^N^soh 2)
R5NH2
co
6 ! r - ch
R
•ch
ä 8 cor
(VI)
oh
I
och2chch2nhr*
(vii)
N2H4
oh
I
ochgchchgnhr*
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgen,
Rr r,
r-,
À
r9
(VIII)
oh
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6
in der die Reste Ri, R2 imd R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Rest R9 ein Wasserstoff- oder Bromatom oder einen Rest -COCH2R4 darstellt. Sofern der Rest R9 ein Wasserstoffatom darstellt, wird die Verbindung VIII mit Bernsteinsäureanhydrid und einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, umgesetzt. Sofern R9 ein Bromatom darstellt, wird die Verbindung VIII zur Bildung eines Gri-gnard-Reagenz mit Magnesium und anschliessend beispielsweise mit N-Methylsuccinimid umgesetzt, wobei die Hydroxylgruppe während dieser Umsetzung beispielsweise durch Ben-zylierung geschützt werden kann. In jedem Fall kann das Bernsteinsäureanhydrid oder das N-Methylsuccinimid durch eine Methylgruppe substituiert sein, wobei die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI enstehen, in denen ■ entweder der Rest 6 oder R7 eine Methylgruppe darstellt.
(IX)
COCHCH2N(R10), r5
Sofern im Phenol VIIIR9 einen Rest -COCH2R4 darstellt, wird dieses mit Formaldehyd und einem Di-(nieder-alkyl)-amin umgesetzt und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R10 einen niederen Alkylrest oder s (R10)2 eine Polymethylenkette bedeutet, die mit dem angegebenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet. Durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX entstehen die entsprechenden quarternären Derivate. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX und die ent-10 sprechenden quarternären Derivate können mit einem anorganischen Cyanid umgesetzt werden, wobei ein Cyanid der allgemeinen Formel X entsteht. Die Phenolgruppe kann bei diesen Umsetzungen beispielsweise als Acetatestergruppe geschützt werden.
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(X)
C0CHCHoCN R5 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden nacheinander mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, einem Amin R5NH2 und schliesslich mit Hydrazin umgesetzt, wobei die Phenyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel II erhalten werden.
Wahlweise können die Phenyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel II auch durch die zunächst erfolgende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu
Reaktionsschema III
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
30 Dihydropyridazinonen der allgemeinen Formel IX und durch anschliessende Umsetzung dieser Verbindungen mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, der sich eine Umsetzung mit einem Amin R5NH2 anschliesst, hergestellt werden. Dies wird im nachstehenden Reaktionsschema III aufgezeigt. Nach die-35 ser letzteren Methode kann eine Alkylierung am Dihydropyri-dazinonring erfolgen.
N2H4
COR
(VI)
-(-IX)
,0
A
1) XCH2CH-CH2
2) R5NH2
R,
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OH I
R3 0CH2CHCH2NHR*
R,
A
N
r
(II)
Die in den 6-Hydrazinopyrazidinen enthaltenen reaktiven Gruppen können jedoch auch in anderen als den im Reaktionsschema I aufgezeigten Stufen eingeführt werden. In einem Reaktionsablauf, der im nachstehenden Reaktionsschema IV aufgezeigt ist, dienen als Ausgangssubstanzen Verbindungen der allgemeinen Formel XI. Die Einführung der weiteren Doppelbindung erfolgt zunächst in der 4,5-Stellung des Pyri-dazinonrings durch Dehydrierung unter den vorstehend zur Dehydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III beschriebenen Bedingungen. Anschliessend erfolgt die Einführung einer Phenolschutzgruppe, wonach das Phenol beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester in der Äthoxycarbonylform vorliegt. Danach wird unter Verwendung von Phosphorylchlorid oder Phosphorpentasulfid der 3-Oxo-Substituent des Pyridazinrings in eine 3-Hydrazinogruppe umgewandelt. Danach wird die Phenolschutzgruppe entfernt
Reaktionsschema IV
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
R,
1) Dehydrierung
2) Phenolschutzgruppe
3) POCb oder P2S5
4) Entfernung der Phenolschutzgruppe
5) N2H4
25 und das Produkt mit Hydrazin umgesetzt, wobei gegebenenfalls zuvor mit einem Alkoxid oder Phenoxid umgesetzt wurde. Beispielsweise kann die Äthoxycarbonalschutzgruppe unter milden basischen Bedingungen entfernt werden. Daraufhin wird die Hydrazingruppe durch Umsetzung mit einem Alkoxycar-30 bonylhalogenid, einem Keton oder einem Aldehyd geschützt, wonach durch Umsetzung mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin und einem Amin R5NH2 die 3-AIkylamino-2-hydroxy-1-propoxy-Seitenkette eingeführt wird. Durch Entfernung der Hydrazinschutzgruppe, beispielsweise mit einer Säure, erhält 35 man schliesslich die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
In den beschriebenen Reaktionsabläufen kann die Hydrazingruppe durch Umsetzung mit Hydrazin oder mit einem geschützten Hydrazinderivat, wie einem tert.-Butylcarbazat oder einem Hydrazin eines Aldehyds oder Ketons, eingeführt 40 werden.
Rn
Rr
Rr
Ä
--O.
NHNH,
(XI)
(XII)
V
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1) Hydrazinschutzgruppe P.
/\
2) X-CH2-CH-CH2
3) R5NH>
4) Entfernung der Hydrazinschutz-
& gruppe
R,
R,
R«
A
OH
0CH2CHCH2NHIT
R/
'Kf*
NHNH,
(I)
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, das sich besonders dann eignet, wenn die Phenylchlorpyrida-zine der allgemeinen Formel XIII leicht erhalten werden können, ist im nachstehenden Formelschema V angegeben. Hierbei wird ein Phenylchlorpyridazin XIII nacheinander mit Epi-chlorhydrin oder Epibromhydrin und einem Amin R5NH2 umgesetzt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV. Die Verbindungen XIV können auf direktem Wege in die Verbindungen I durch direkte Umsetzung mit Hydrazin oder durch Ersetzen des Chloratoms durch einen Alkoxidrest, beispielsweise einen Methoxid- oder Phenoxidrest und durch nachfolgende Substitution dieses Alkoxid- oder Phenoxidrestes mit Hydrazin, umgewandelt werden.
Im Reaktionsschema VI ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylchlorpyridazinen der allgemeinen Formel XIII angegeben. Dabei wird ein vorzugsweise p-substituiertes Phenol mit einem 2,3-Dihalogenmaleinsäurealdehyd und einem geeigneten Katalysator, wie Zinkchlorid, Polyphosphorsäure oder Aluminiumtrichlorid umgesetzt. Man erhält ein y-Aryl-a,ß-dihalogen-Aaß-crotonsäurelacton der allgemeinen Formel
XV (oder eine entsprechende 3-Acyl-3-halogenacrylsäure oder deren Ester). Sofern die Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, ist die para-Position des Phenols vorzugsweise durch eine tert.-Butylgruppe blockiert. Diese kann 40 in einer späteren Verfahrensstufe mit Aluminiumchlorid und einem Überschuss einer geeigneten aromatischen Verbindung, wie Toluol oder Anisol, die leicht unter Friedel-Crafts-Bedin-gungen alkyliert werden können, entfernt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können durch eine Viel-45 zahl von Reaktionen in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann durch Dehalogenierung erfolgen, z. B. durch Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, durch Schützen der phenolischen Hydroxylgruppe, z. B. durch so Einsatz von Chlorameisensäureäthylester, Umwandlung des Pyridazinons in ein 3-Chlorpyridazin, z. B. durch Verwendung von Phosphorylchlorid und durch Entfernung der phenolischen Schutzgruppe, z. B. durch Umsetzung mit schwachem Alkali, sofern es sich um die Äthoxycarbonylschutzgruppe handelt.
ss
9
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Reaktionsschema V
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
(Y bedeutet ein Chloratom oder eine Methoxygruppe)
, A
l) XCH2-CH-CH2
2) R5NH2
V v
(XIII)
OH
I
OCHgCH-CHg NHR'
I
N2H4
OH
0CH2CH-CH2NHR'
KH-NH,
(I)
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Reaktionsschema VI
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
1) Dehalogenie-rung
2) Phenolschutzgruppe
3) POCb
4) Entfernung der Phenolschutzgruppe
(XIII)
(XVI)
(R4 = H)
Reaktionsschema VII
CI
RV
CI
1) AlCb
2) Gegebenenfalls Entfernung der
Schutzgruppe
Cl
(XIII)
Der Reaktionsweg nach Reaktionsschema VI ist nicht angezeigt, sofern die Reste Ri, R2 und R3 derart beschaffen sind, dass sie unter den zur Dehalogenierung notwendigen Bedingungen angegriffen werden (beispielsweise wenn die Reste Ri, R2 oder R3 leicht reduzierbar sind).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Phenylchlorpy-
ridazine der allgemeinen Formel XIII wird in Reaktionsschema VII aufgezeigt.
65 Dabei wird in einer Friedel-Crafts-Reaktion ein Phenol in einem Lösungsmittel, z. B. Nitrobenzol, in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Aluminiumtrichlorid, mit einem 3,6-Dichlorpyridazin zur Umsetzung gebracht, wobei eine Verbin
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dung der allgemeinen Formel XIII entsteht. Vorzugsweise wird dieser Reaktionsweg eingeschlagen, wenn es sich bei dem Phenol um ein aktiviertes Phenol, wie Resorcin, handelt. Sofern dieser Reaktionsweg zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, in der die Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoff atome darstellen, eingeschlagen wird, enthält das als Ausgangsverbindung eingesetzte Phenol vorzugsweise eine Schutzgruppe in der p-Stellung, beispielsweise eine tert.-Butylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit ß-rezeptorblockierender und gefässerweiternder Wirkung. ß-Rezeptorblocker eignen sich zur Behandlung von Angina-Pectoris, Herzrhythmusstörungen und erhöhtem Blutdruck. Gefässerweiternde Substanzen werden häufig zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck eingesetzt. Ohne Zweifel stellen die Verbindungen, die gleichzeitig eine ß-rezeptorblockierende und eine gefässerweiternde Wirksamkeit aufweisen, wodurch bei deren Anwendung beim Menschen eine Blutdrucksenkung ohne Tachykardie auftritt, besonders wertvolle Arzneistoffe dar. Die ß-rezeptorblockierende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen kann in einem geeigneten Test festgestellt werden, beispielsweise an mit Natrium-5-(l-methylbu-tyl)-barbiturat (Nembutal) in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht i.p. narkotisierten Katzen. In derart narkotisierten Katzen erzeugt eine intravenöse Injektion von Isoprotenerol Tachycardie sowie eine Vasodilatation in der Hinterpfote.
Diese Wirkungsweise des Isoprotenerols, die dosisabhängig ist und die durch Erregung der ß-Rezeptoren hervorgerufen wird, kann durch intravenöse Verabfolgung der Verbindungen I mit ß-rezeptorblockierender Wirksamkeit in einer Zugabemenge von 0,01 bis 100 [iMol/kg Körpergewicht vermindert oder verhindert werden.
Die gefässerweiternde Wirksamkeit kann mit Hilfe zweier Testmethoden festgestellt werden. Bei der ersten Methode wird an Rattenstämmen, die von selbst einen erhöhten Blutdruck aufweisen und denen die erfindungsgemässen Verbindungen subcutan oder oral in Konzentrationen von 0,1 bis 1000 [iMoI/kg Körpergewicht verabfolgt wurde, die Blutdrucksenkung gemessen. Während einer Zeitdauer von 6 Stunden, die 1 Stunde vor Verabreichung der Verbindungen beginnt, werden dabei der Blutdruck und die Herzfrequenz direkt mit Hilfe von in die Karotis-Arterie eingeführten Poly-äthylen-Kanülen gemessen. Im zweiten Test wird die gefässerweiternde Wirksamkeit direkt als Mass des Gefässwider-stands in den von selbst durchbluteten Hinterteilen narkotisierter Ratten gemessen, denen intraarteriell oder intravenös 0,1 bis 100 |.iMol/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I injiziert wird.
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral oder parenteral, aber auch intraperitoneal, subcutan oder intramuskulär oder intravenös. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Hydrazino-6-[2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-pyridazin
A) Eine Lösung von 10 g (0,05 Mol) der bekannten 3-(2-Hydroxybenzoyl)-propionsäure in 20 ml wasserfreiem Methanol wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels mit Chlorwasserstoffgas versetzt, bis die Esterbildung beendet ist. Anschliessend wird die Lösung in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen, wonach der entstandene Ester mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Man erhält 10,55 g (98%) Methyl-3-(2-hydr-oxybenzoyl)-propionat in Form eines schwach gelblichen Öls.
B) Ein Gemisch von 63,3 g (0,3 Mol) 3-(2-Hydroxybenzo-yl)-propionat, 48,4 g (0,35 Mol) Kaliumcarbonat, 117 ml (1,4 Mol) Epibromhydrin und 2000 ml Äthylmethylketon wird 28 Stunden unter Rückfluss erhitzt und heftig gerührt. Danach wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 83 g (100%) Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat.
Molgewicht (CmHisös, gefunden und berechnet): 264.
C) Ein Gemisch von 8,3 g (0,031 Mol) Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionatund 16,4 ml (0,19 Mol) Isopropylamin wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im entstandenen Gemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 10,2 g
( 100 %) Methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl]-propionat als hellbräunliches Öl.
D) Eine Lösung von 10 g (0,03 Mol) Methyl-3-[2-(2-hy-droxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl]-propionat in 80 ml Eisessig wird mit 4,65 ml (0,09 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Anschliessend wird das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 25,5 g eines Öls als Rückstand, der in Wasser aufgelöst wird. Diese Lösung wird mit einem Überschuss einer Natriumcarbonatlösung versetzt. Danach wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden gesammelt und getrocknet. Nach dem Abde-stillieren des Lösungsmittels werden 10,3 g eines Öls erhalten. Dieses wird einer säulenchromatographischen Reinigung unter Verwendung von Siliciumdioxid als Säulenmaterial unterzogen. Es wird mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol eluiert. Man erhält 6,25 g (66%) 6-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3-(2H)-pyrida-zinon vom F. 124 bis 126°C. Das entsprechende Hydrochlorid wird aus 2-Propanol umkristallisiert. F. 162,5 bis 164,5°C.
E) Ein Gemisch von 10 g (0,03 Mol) 6-[2-Hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon, 50 ml Acetanhydrid, 50 ml Essigsäure und 10 Tropfen Pyridin wird in einem Wasserbad der Temperatur 65 bis 75°C erhitzt und gerührt. Nach 45 Minuten werden 5,25 g (0,03 Mol) Brom in 40 ml Essigsäure während 45 Minuten zugetropft. Danach wird im erhaltenen Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Öl wird in Dichlormethan aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 15g eines Öls, das säulenchromatographisch gereinigt wird. (Säulenfüllung: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach erfolgter Reinigung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält
8,9 g (70%) eines glasigen Rückstands aus 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinon. Molgewicht (gefunden und berechnet): 387.
F) Eine Lösung von 7,4 g (0,02 Mol) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl-3-(2H)-pyri-dazinon in 160 ml Pyridin wird unter Rühren mit 8,5 g (0,04 Mol) Phosphorpentasulfid versetzt und anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach werden weitere 4,25 g (0,02 Mol) Phosphorpentasulfid zugegeben und das Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die überstehende Pyridinlösung von einem viskosen öl abdekantiert, mit Wasser verdünnt und unter s
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vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die entstandene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird sodann getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 7 g einer orangefarbenen gummiartigen Substanz, die anschliessend säulenchromatographisch in zwei Substanzen getrennt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 4,2 g (52%) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-thioacetylisopropeylaminoprop-oxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinthion, das in gelber, glasartiger Form anfällt, sowie 2,0 g (26%) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-isopropylaminopropoxy)-phenyI]-3-(2H)-pyridazinthion, das ebenfalls in einer gelben, glasartigen Form anfällt.
Molgewicht der Acetylverbindung (gefunden und berechnet): 403.
Molgewicht ThioacetylVerbindung (gefunden und berechnet): 419.
G) 6 g (0,014 Mol) einer Lösung von 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-thioacetylisopropylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinthion in Methanol werden mit 57,2 ml einer 1 n wässrigen Natronlauge versetzt und gerührt. Anschliessend wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das entstandene Reaktionsgemisch mit 0,56 g (0,014 Mol) Natriumhydroxid versetzt und weitere 2V2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit 25 %iger wässriger Essigsäure neutralisiert. Es entsteht ein schwach gelblicher Niederschlag, der abfiltriert wird. Nach dem Waschen mit Wasser verbleiben 4,23 g (92%) des Niederschlags vom F. 162 bis 164°C.
In ähnlicher Weise wird aus 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyliso-propylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinthion das 6-[2-(2-Hydroxy-3-isopropyIaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyri-dazinthion vom F. 165,5 bis 167,5°C (nach dem Umkristallisieren aus Wasser) erhalten.
H) Ein Gemisch aus 1,5 g (0,005 Mol) 6-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazin-
thion und 30 ml Hydrazinhydrat wird 90 Minuten in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält schliesslich 2 g (83 %) des amorphen Citrats von 3-Hydrazino-6-[2-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-Phenyl]-pyridazin.
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Elementaranalyse für C16H23N5O2 • CsHsCb • ^ CH3OH:
C
H
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Gefunden:
51.40
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Beispiel 2
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin A) Ein Gemisch von 54,75 g (0,21 Mol) Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat, 580 ml Methanol und 140 ml (1,31 Mol) tert.-Butylamin wird 70 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 73 g eines ölartigen Rückstands erhalten. Dieser kristallisiert nach einiger Zeit aus. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch
(Säulenfüllung: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 55,4 g (80%) Methyl-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl]-propionat erhalten. Das erhaltene Produkt wird schliesslich aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält ein umkristallisiertes Produkt vom F. 80 bis 81,5°C.
B) Eine Lösung von 48,8 g (0,14 Mol) Methyl-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzoyl]-pro-pionat in 500 ml Eisessig wird mit 22 ml (0,44 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und gerührt. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im entstandenen Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 127 g eines ölartigen Rückstands, der in Wasser aufgelöst wird. Die Lösung wird mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung versetzt und anschliessend mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Druck abdestilliert. Es verbleiben 49 g eines ölartigen Rückstands, der säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 33,44 g (72%) 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon vom F. 138 bis 141 °C. Das daraus hergestellte Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. F. 201 bis 203 °C.
C) Ein Gemisch von 15 g (0,047 Mol) 6-[2-(3-tert.-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-phenyI]-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon, 100 ml Acetanhydrid, 6,5 g (0,047 Mol) Kalium-carbonat und 15 Tropfen Pyridin wird in einem Wasserbad, dessen Temperatur während 60 Minuten von 50 auf 100°C erhöht wird, erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit 100 ml Essigsäure versetzt und in einem Wasserbad auf 75°C erwärmt. Danach werden 7,52 g (0,047 Mol) Brom in 30 ml Essigsäure während 60 Minuten zugetropft. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 17,4 g (92%) eines glasartigen Rückstands, der säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 13,3 g (70%) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phen-yl]-3-(2H)-pyridazinon in Form eines glasartigen Schaums, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wird.
Molgewicht (C21H27N3O5,, gefunden und berechnet): 401.
D) Eine Lösung von 8,14 g (0,02 Mol) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinon in 160 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 9 g (0,04 Mol) Phosphorpentasulfid versetzt und gerührt. Das Gemisch wird 1V4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach werden dem teilweise abgekühlten Reaktionsgemisch weitere
3 g (0,013 Mol) Phosphorpentasulfid zugesetzt, wonach weitere l3/4 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Anschliessend wird abkühlen gelassen, und die überstehende Pyridinlösung wird von dem viskosen Öl dekantiert und mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels s
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unter vermindertem Druck verbleiben 8,16 g (96%) eines gelblichen schaumartigen Rückstands. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 7,44 g (88%) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-ter.-butylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinthion in Form eines gelblichen Schaums erhalten.
Molgewicht (C21H27N3O4S1, gefunden und berechnet): 417.
E) Eine Lösung von 7,44 g (0,018 Mol) 6-[2-(2-Acetoxy-
3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinthion in 110 ml Methanol wird mit 71,4 ml einer 1 n wässrigen Natronlauge versetzt und gerührt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Durch Versetzen der Lösung mit 25 %iger wässriger Essigsäure fällt ein blassgelblicher Niederschlag aus. Dieser wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es verbleiben 5,64 g (95%) des Rückstands vom F. 184 bis 186,5°C. Anschliessend wird aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyrida-zinthion vom F. 186,5 bis 189°C.
F) Ein Gemisch aus 2 g (0,006 Mol) 6-[2-(3-tert.-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinthionund 50 ml Hydrazinhydrat werden unter Stickstoffatmosphäre 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abdestilliert und es verbleiben 2,34 g (98%) 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin, das als Hemisulfat-hemihydrat isoliert wird, vom F. 180 bis 185°C. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol wird ein kristallines Produkt erhalten. F. 200 bis 203°C (u. Zers.).
Beispiel 3
Herstellung von 3-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-4-methylphenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) 3-(2-Hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionsäure wird gemäss Beispiel 1A) unter Verwendung von Methanol und Chlorwasserstoff verestert. Man erhält das Methyl-3-(2- • hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionat vom F. 61 bis 63°C.
B) Methyl-3-(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionat wird gemäss Beispiel 1B) mit Epibromhydrin umgesetzt. Man erhält das Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methylbenzoyl]-propionat vom F. 61,5 bis 63°C.
C) Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methylbenzoyl]-propionat wird gemäss Beispiel 2 A) mit tert.-Butylamin umgesetzt. Man erhält das 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydr-oxypropoxy)-4-methylbenzoyl]-propionat vom F. 82 bis 84,5 °C.
D)Methyl-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-
4-methylbenzoyl]-propionat wird gemäss Beispiel 2, Ziffer B) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung. F. 180 bis 183°C Trichlorhydrat.
Beispiel 4
3-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlor-phenyl]-6-hydrazinopyridazin A) Eine Lösung von 12,0 g (0,053 Mol) 3-(4-Chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure in 21,2 ml wasserfreiem Äthanol wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels so lange mit Chlorwasserstoffgas versetzt, bis die Esterbildung beendet ist. Das entstandene Reaktionsprodukt wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 13,29 g (98%) Äthyl-3-(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionat vom F. 68 bis 69°C.
B) Ein Gemisch von 9,6 g (0,037 Mol) Äthyl-3-(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionat, 5,96 g (0,043 Mol) Kaliumcarbo-nat, 14,4 ml (0,173 Mol) Epibromhydrin und 250 ml wasserfreiem Butan-2-on wird unter heftigem Rühren 28 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 10,0 g (86%) Äthyl-3-[4-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoylj-propionat in ölartiger Form.
Molgewicht (C15H17CIO5, gefunden und berechnet): 312/314.
C) Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) Äthyl-3-[4-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat, 28 ml Methanol und 6,7 ml (0,0625 Mol) tert.-Butylamin wird 70 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand, der säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) verbleiben 3,18 g (88%) Äthyl-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlor-benzoyl]-propionat vom F. 70°C.
D) Eine Lösung von 2,4 g (0,0065 Mol) Äthyl-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorbenzoyl]-propionat in 36 ml Eisessig wird unter Rühren mit 1,57 ml (0,0314 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wird in Wasser gelöst und mit einer überschüssigen wässrigen Natri-umcarbonatlösung versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Danach werden die gesammelten Extrakte getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 1,1 g (50%) 6-[2-(3-tert.-ButyIamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorphenyl]-4,-5-dihydro-3(2H)-pyridazinon vom F. 195°C. Das Hemisulfat wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. 250°C (u. Zers.).
E) Das 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy-4-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird gemäss Beispiel 2 Ziffer C) bis F) umgesetzt, wobei die Titelverbindung entsteht. F. 193 bis 197°C Dichlorhydrat-Hydrat 4-Chlorverbindung.
In ähnlicher Weise kann aus 3-(4-Brom-2-hydroxybenzo-yl)-propionsäure das 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydr-oxypropoxy-4-bromphenyl]-6-hydrazinopyridazin hergestellt werden.
Beispiel 5
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-6-fluorphenyl]-6-hydrazinopyridazin A) Eine gekühlte verdünnte Lösung von ß-Carbomethoxy-propionylchlorid in Benzol wird mit einer gekühlten Lösung von 2-Fluor-6-methoxyphenyllithium in Diäthyläther versetzt. Der entstandene Komplex wird anschliessend mit einer Ammoniumchloridlösung versetzt. Man erhält 3-(2-Fluor-6-methoxybenzoyl)-propionat.
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B) Methyl-3-(2-fluor-6-methoxybenzoyl)-propionat wird mit Aluminiumchlorid in Chlorbenzol demethyliert, und man erhält 3-(2-Fluor-6-hydroxybenzoyl)-propionsäure.
C) 3-(2-Fluor-6-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird gemäss den Beispielen 1, Ziffer A) bis B), und 2, Ziffer A) bis F), umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 6
Herstellung von 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-4-trifluormethylphenyl]-3-hydrazinopyridazin
A) Eine gekühlte Lösung von N-Methylsuccinimid in Benzol wird unter Rühren mit einer Lösung von 2-Methoxy-5-trifluormethyl-phenyllithium in Diäthyläther versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 16 Stunden stehengelassen und anschliessend durch Zugabe einer Ammoniumchloridlösung versetzt. Man erhält N-Methyl-3-(2-methoxy-5-tri-fluormethylbenzoyl)-propionamid.
B)N-Methyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethylbenzoyl)-propionamid wird mit Bromwasserstoff in Essigsäure demethyliert, und man erhält 3-(2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoyl)-propionsäure.
C) 3-(2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoyl)-propionsäure wird gemäss den Beispielen 1, Ziffer A) bis B), und 2, Ziffer A) bis F), umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 7
6-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxy-phenyl]-3-hydrazinopyridazin
(a) A) Ein Gemisch von 4,0 g (0,18 Mol) 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin, 2,55 g (0,0201 Mol) Dime-thylsulfat, 10,0 g (0,072 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml wasserfreiem Aceton wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der anorganische Rückstand wird mit Aceton gewaschen. Die organischen Filtrate werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt ein brauner Rückstand, der mit einer verdünnten Natronlauge extrahiert wird. Die wässrigen Extrakte werden mit Dichlormethan gewaschen und anschliessend mit Aktivkohle behandelt. Danach wird filtriert und angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 2,2 g (49%)
3-Chlor-6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin vom F. 156 bis 157°C erhalten.
B) Eine Lösung von 2,0 g (0,0085 Mol) 3-Chlor-6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin und 5,0 g (0,093 Mol) Natriummethanolat in 50 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das rote Reaktionsgemisch mit 5,5 ml (0,096 Mol) Eisessig versetzt: Die entstandene Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit Wasser versetzt, und das erhaltene Rohprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man
1,6 g (80%) 6-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methoxypyri-dazin vom F. 136 bis 137°C.
C) Ein Gemisch von 1,3 g (0,0056 Mol) 6-(2-Hydroxy-
4-methoxyphenyl)-3-methoxypyridazin, 3,8 g (0,028 Mol) Epibromhydrin, 5,0 g (0,036 Mol) Kaliumcarbonat und 60 ml wasserfreiem Butan-2-on wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gut gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein rotes Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Dichlormethan und Methanol). Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther werden 0,8 g (50%) 6-[2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methoxypyridazin vom F. 83 bis 84°C erhalten.
D) Eine Lösung von 0,7 g (0,0024 Mol) 6-[2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methoxypyridazin und 10,0 ml (0,093 Mol) tert.-Butylamin in 20 ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,62 g (70%) 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methoxypyridazin vom F. 114 bis 116°C.
E) Ein Gemisch von 0,36 g (0,001 Mol) 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-meth-oxypyridazin und 8 ml Hydrazinhydrat wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther erhält man 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydrazinopyridazin.
(b) A) Ein Gemisch von 0,1 Mol 6-Chlor-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin, 0,3 Mol Kaliumcarbonat und 0,4 Mol Epibromhydrin in Butan-2-on wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand. Dieser wird säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 6-Chlor-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-pyrida-zin.
B) Eine Lösung aus 0,05 Mol 6-Chlor-3-[2-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methoxypheny]]-pyridazin und 0,5 Mol tert.-Butylamin in Methanol wird 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 6-Chlor-3-[2-(tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy-4-methoxyphenyl]-py-ridazin.
C) Ein Gemisch aus 6-Chlor-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin und Hydrazinhydrat in Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Durch anschliessendes Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung. F. 180 bis 183°CDichlorhydrat.
(c) A) Ein Gemisch von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-6-chlor-pyridazin, tert.-Butylcarbazat und l,8-Bis-(dimethylamino)-naph-thalin wird 2 Stunden erhitzt. Man erhält 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin.
B) Ein Gemisch von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy) -4-methoxyphenyl] -6-methoxypyridazin und tert.-Butylcarbazat wird erhitzt. Man erhält 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin.
C) 0,01 Mol 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin werden mit 0,01 Mol verdünnter Schwefelsäure umgesetzt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem
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Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält das Sulfat der Titelverbindung.
(d) A) Ein Gemisch von 6-Chlor-3-(2-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-pyridazin, tert.-Butylcarbazat und 1,8-Bis-(dimethylamino)-naphthalin wird 2 Stunden erhitzt.
Man erhält 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin.
B) Ein Gemisch von 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydra-zino)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin, Epibromhydrin und Kaliumcarbonat in Butan-2-on wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Dichlormethan und Methanol). Man erhält 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino)-3-[2-(2,3-epoxyprop-oxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin.
C) Eine Lösung von 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydra-zino)-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyri-dazin und tert.-Butylamino in Methanol wird bei Raumtemperatur 48 Stunden stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält das 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-6-(2-tert.-butyloxy-carbonylhydrazino)-pyri-dazin.
Beispiel 8
3-[4-Allyloxy-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin wird gemäss Beispiel 7 (a) A) mit Allylbromid umgesetzt. Man erhält 6-(4-Allyloxy-2-hydroxyphenyl)-3-chlorpyridazin.
B) 6-(4-Allyloxy-2-hydroxyphenyl)-3-chlorpyridazin wird gemäss Beispiel 7 (b), Ziffern A) bis C), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung. F. 132 bis 138°C Chlorhydrat.
Beispiel 9
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-4-hydroxyphenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) 1 Mol 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin wird mit 1,1 Mol Chlorameisensäureäthylester in Pyridin umgesetzt. Man erhält 3-Chlor-6-(4-äthoxycarbonyloxy-2-hydroxyphen-yl)-pyridazin.
B) 3-Chlor-6-(4-äthoxycarbonyloxy-2-hydroxyphenyl)-pyridazin wird gemäss Beispiel 7 (b), Ziffern A) bis B), zur Umsetzung gebracht. Das dabei entstandene Reaktionsprodukt wird in verdünnter Natronlauge gelöst. Nach dem Versetzen dieser Lösung mit Säule erhält man 3-[2-(3-tert.-Butyla-mino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenyl]-6-chlorpyridazin.
C) 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydr-oxyphenyl]-6-chlorpyridazin wird gemäss Beispiel 7 (b) C) mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 10
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-6-methoxyphenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) Eine Lösung von 350 ml (0,6 Mol) n-Butyllithium in Hexan wird während 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre mit 89 ml (0,064 Mol) 1,3-Dimethoxybenzol in 480 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das entstandene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von
77 g (0,68 Mol) N-Methylsuccinimid in wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das entstandene Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt, wonach weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen s wird. Danach wird die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Der verbliebene Rückstand wird mit 280 ml einer 20%igen Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser hydrolysiert und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die gesammelten Extrakte werden sodann getrocknet. Die organische Lösung l« wirt unter vermindertem Druck eingeengt, und der verbliebene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 15 g (10%) N-Methyl-3-(2,6-dimethoxybenzoyl)-pro-pionamid vom F. 134°C.
15 B) Das N-Methyl-3-(2,6-dimethoxybenzoyl)-propionamid wird mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Chlorbenzol demethy-liert. Man erhält N-Methyl-3-(2-hydroxy-6-methoxybenzoyl)-propionamid vom F. 125"C. Diese Verbindung kann auch aus einem Nebenprodukt, dem N-Methyl-3-(2,6-dihydroxyben-20 zoyl)-propionamid durch selektive Methylierung mit Methyljo-did und Kaliumcarbonat in Aceton hergestellt werden.
C)N-Methyl-3-(2-hydroxy-6-methoxybenzoyl)-propion-amid wird gemäss den Beispielen 1, Ziffern A) bis B), und 2, 25 Ziffern A) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 11
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-30 propoxy)-5-cyanophenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) Ein Gemisch von 44 g (0,37 Mol) 4-Cyanophenol, 33,3 g (0,33 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 260 ml sym-Tetrachloräthan wird mit 148 g (1,11 Mol) Aluminiumchlorid versetzt und gerührt. Das entstandene Gemisch wird sodann 2 35 Stunden auf 135°C erhitzt. Der entstandene Komplex wird unter Verwendung von Eis und Salzsäure zersetzt. Daraus erhält man in an sich bekannter Weise die 3-(5-Cyano-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure.
40 B) 3-(5-Cyano-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird gemäss den Beispielen 1, Ziffern A) bis B), und 2, Ziffern A) bis B), zur Umsetzung gebracht. Man erhält 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyanophenyl]-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon.
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C) Ein Gemisch von 6-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydr-oxypropoxy)-5-cyanophenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und Chloranil in n-Butanol wird unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyano-
50 phenyl]-3(2H)-pyridazinon.
D) 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyano-phenyl]-3(2H9-pyridazinon wird mit einem Gemisch von Acetanhydrid und Kaliumcarbonat acetyliert. Man erhält ss 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-cyanophenyl] -3 (2H)-pyridazinon.
E) 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-cyanophenyl]-3(2H)-pyridazinon wird gemäss Beispiel 2,
60 Ziffern D) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 12
Herstellung von 3-[5-Carboxamidomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin 65 A) 4-Hydroxybenzylcyanid wird gemäss Beispiel 11, Ziffer A) mit Bernsteinsäureanhydrid und Aluminiumchlorid umgesetzt. Man erhält 3-(5-Cyanomethyl-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure.
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B) 3-(5-Cyanomethyl-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird gemäss Beispiel 1, Ziffern A) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält 6-[5-CyanomethyI-2-(2-hydroxy-3-isopropyIami-nopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion.
C) 6-[5-Cyanomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion wird in kalter konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Die entstandene Lösung wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und anschliessend neutralisiert. Man erhält 6-[5-Carboxamidomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazin-
thion.
D) Ein Gemisch von 6-[5-Carboxamidomethyl-2-(2-hydr-oxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazin-thion, Hydrazinhydrat und Äthanol wird unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 13
3-[5-Amino-2-(3-tert.-butylamino-3-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) 30 g (0,155 Mol) einer Suspension von 3-(2-Hydroxy-benzoyl)-propionsäure in 250 ml Eisessig wird bei 5 bis 10°C unter Rühren tropfenweise mit 50 ml Salpetersäure (d. 1,52) versetzt. Danach wird die Temperatur langsam auf 30 bis 35°C erhöht, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Damit die Temperatur unterhalb 45°C verbleibt, ist es erforderlich, das Reaktionsgemisch zu kühlen. Die entstandene Lösung wird weitere 60 Minuten gerührt und danach auf 750 ml eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen. Es fällt ein gelber Niederschlag eines Gemisches aus 3-(2-Hydroxy-5-nitroben-zoyl)-propionsäure und 3-(2-Hydroxy-3-nitrobenzoyl)-pro-pionsäure aus. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 36,0 g (97 %) vom F. 152 bis 156°C.
B) 60 g (0,25 Mol) des vorstehend erhaltenen Säuregemisches werden in 800 ml wasserfreiem Methanol gelöst. In diese Lösung wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels während 2 Stunden Chlorwasserstoff durchgeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 ml einer Lösung von Natri-umbicarbonat in Wasser und anschliessend mit Wasser gewaschen. Danach wird die Lösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleiben 55 g eines festen Rückstands, der chromatographisch in die beiden isomeren Ester aufgetrennt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol. Das Methyl-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionat kristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff in Form von Nadeln. Ausbeute 25,3 g (40%) vom F. 90 bis 93°C.
C) 19,0 g (0,075 Mol) Methyl-3-(2-hydroxy-5-nitro-benzoyl)-propionat werden in 600 ml einer 2 n Natronlauge gelöst und 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 3-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propion-säure, die mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet wird. Ausbeute 17,4 g (97 %) vom F. 175 bis 178°C.
D) Eine Lösung von 45 g (0,161 Mol) Eisen(II)-sulfat-heptahydrat in 200 ml siedendem Wasser wird mit einer Lösung von 5,5 g (0,023 Mol) 3-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionsäure in 100 ml 5 n Ammoniumhydroxid versetzt und gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zum Erreichen des pH-Werts 9 mit einer
Lösung von Ammoniumhydroxid in Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird durch Kieselgur filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-(5-Amino-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure in Form von blassgelben Nadeln. Ausbeute 2,2 g (46%) vom F. 158 bis 160°C.
E) 2,4 g (0,0115 Mol) 3-(5-Amino-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure werden bis zum Auflösen der Säure mit 0,2 n Natronlauge versetzt. Die entstandene Lösung (pH 10) wird sodann rasch mit 3,0 ml Acetanhydrid bei 10 bis 15°C unter heftigem Rühren versetzt. Nach der Zugabe weist die Lösung einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 5 auf. Es wird eine weitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine weitere Menge des Niederschlags wird durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck und anschliessendes Versetzen des verbliebenen Rückstands mit Wasser erhalten. Die vereinten Niederschläge werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g (76%) 3-(5-Acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure vom F. 205 bis 206°C.
F) Eine Lösung von 1,2 g (0,0048 Mol) 3-(5-Acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure in 20 ml wasserfreiem Methanol wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels so lange mit Chlorwasserstoffgas versetzt, bis die Esterbildung beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und das entstandene Produkt mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit einer Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Man erhält 0,75 g (59%) Methyl-3-(5-acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionat vom F. 145 bis 147°C.
G) Ein Gemisch von 0,75 g (0,0028 Mol) Methyl-3-(5-acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionat, 0,39 g (0,0028 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,78 g (0,00565 Mol) Epibromhydrin und 20 ml wasserfreiem Äthylmethylketon wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl verbleibt. Dieses wird säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 0,52 g (57 %) Methyl-3-[5-acetamido-2-(2,3-epoxypropoxy)-ben-zoyl]-propionat vom F. 84 bis 87°C.
H) Ein Gemisch von 0,52 g (0,0016 Mol) Methyl-3-[5-acetamido-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat, 20 ml tert.-Butylamin und 10 ml Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsmittel unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl als Rückstand verbleibt. Dieses wird in Äthanol gelöst und mit Diäthyläther digeriert. Man erhält 0,21 g (33%) kristallines Methyl-3-[5-acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-ben~ zoyl]-propionat vom F. 127 bis 128°C.
J) Eine Lösung von 0,21 g (0,0005 Mol) Methyl-3-[5-acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl]-propionat in 2 ml Eisessig wird mit 0,0785 ml (0,00157 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und gerührt. Die Lösung wird 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand mit einem Überschuss einer Natriumbicarbonatlösung in Wasser behandelt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne s
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eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert, und die gesammelten Extrakte werden nach dem Trocknen unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in Wasser gelöst und mit kleinen Portionen Dichlormethan gewaschen. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt ein öliger Rückstand, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 0,16 g (80%) 6-[5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2-H)-pyridazinon vom F. 165 bis 168°C.
K) 6-[5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypro-poxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird in siedendem Butanol mit Chloranil umgesetzt. Man erhält 6-[5-Aceta-mido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3(2-H)-pyridazinon.
L) Eine Lösung von 6-[5-Acetamido-2-(3-tert,-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon in Acetanhydrid, die auch Kaliumcarbonat enthält, wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Man erhält 6-[5-Acetamido-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylamino)-phenyl]-3(2H)-pyri-dazinon.
M) Ein Gemisch von 6-[5-Acetamido-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon, Phosphorpentasulfid und Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Dichlormethan und Methanol). Es werden säulenchromatographische Fraktionen erhalten, die 6-[5-Acetamido-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylamino)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion enthalten, sowie Fraktionen, die 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylamino)-5-thioacetami-dophenyl]-3(2H)-pyridazinthion enthalten.
N) Durch Hydrolyse der beiden gemäss Stufe M) erhaltenen säulenchromatographischen Fraktionen mit Natriumhydroxid in siedendem Methanol und anschliessende Neutralisation, wonach im Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, erhält man 6-[5-Amino-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyrida-zinthion.
O) Das 6-[5-Amino-2-(3-tert-.butylamino-2-hydroxypro-poxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion wird gemäss Beispiel 2, Ziffer F), mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 14
3-[5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-3-hydroxy-propoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) Eine Suspension von 6-[5-Amino-2-(3-tert.-butyl amino-2-hydroxypropoxy)-phenyI]-3(2H)-pyridazinthion wird in wässrig gepufferter Lösung (pH 5,5) mit Acetanhydrid versetzt und gerührt. Man erhält 6-[5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion.
B) 6-[5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxyprop-oxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion wird in siedendem Äthanol mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 15
6-Hydrazino-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-(methylamino) -phenylj-pyridazin A) 3-[5-Amino-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxyprop-
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oxy)-benzoyl]-propionsäure wird durch Hydrolyse des gemäss Beispiel 13, Ziffer H), hergestellten Produktes erhalten. Anschliessend erfolgt die Esterbildungsreaktion mit Chlorwasserstoff in Methanol. Nach dem Abdestillieren des Lösungs-s mittels unter vermindertem Druck verbleibt ein Rückstand, der in einer möglichst geringen Menge Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten Extrakte werden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser io gewaschen, anschliessend getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält Methyl-3-[5-amino-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl]-propionat.
B) Eine Lösung von Methyl-3-[5-amino-2-(2-hydroxy-
ls 3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl]-propionat in Dichlormethan wird mit einer überschüssigen Menge Trifluoressigsäure-anhydrid und Kaliumcarbonat versetzt. Das entstandene Gemisch wird bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, 20 und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält Methyl-3-[5-trifluoracetylamino-2-(2-trifluoracet-oxy-3-N-trifluoracetylisopropyl-aminopropoxy)-benzoyl]-pro-25 pionat.
C) Ein Gemisch von Methyl-3-[5-trifluoracetylamino-2-(2-trifluoracetoxy-3-N-trifluoracetylisopropylamino-propoxy)-benzoyl]-propionat, einem Überschuss an Methyljo-
30 did und gepulvertem Kaliumhydroxid in wasserfreiem Aceton wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden Methyljodid und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die entstandene Lösung wird 10 Minu-35 ten unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit heissem Äthanol extrahiert. Die vereinten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt und man erhält 3-[2-(2-Hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-5-40 (methylamino)-benzoyl]-propionsäure.
D) Gemäss Beispiel 13, Ziffer J), erfolgt die Cyclisie-rung von 3-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-(methylamino)-benzoyl]-propionsäure. Man erhält 6-
45 [2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-(methylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
E) 6-[2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-(meth-ylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird so gemäss Beispiel 14, Ziffer A), mit Acetanhydrid umgesetzt. Man erhält 6-[5-N-Acetyl-(methylamino)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon.
55 F) 6-[5-N-Acetyl-(methylamino)-2-[2-hydroxy-3-iso-propylaminopropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon wird gemäss Beispiel 13, Ziffern H) bis O), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel 16
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-ButyIamino-2-hydroxy-propoxy)-5-nitrophenyl]-6-hydrazinopyridaziri 65 Nach gemäss Beispiel 13, Ziffer B) hergestellte Meth-yl-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionat wird gemäss den Beispielen 1, Ziffer B), und 2, Ziffern A) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel 17
Herstellung von 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-
propoxy)-5-dimethylaminophenyl]-6-hydrazinopyridazin
A) Ein Gemisch von 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-nitrophenyl]-3(2H)-pyridazinon (hergestellt gemäss Beispiel 16), Äthanol, Cyclohexen und 10% Palladium-auf-Holzkohle wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 6-[5-Amino-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-*ert.-butylaminopropoxy)-phenyl]-3-(2H)-pyridazinon.
B) 6-[5-Amino-2-(2-acetoxy-3-N-acetyI-tert.-butyl-aminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon wird in einem Gemisch aus Wasser und Äthanol mit Dimethylsulfat und Natriumacetat umgesetzt. Man erhält 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyI-tert.-butylaminopropoxy)-5-dimethyIaminophenyl]-
3 (2H)-pyridazinon.
C) 6-[2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-dimethylaminophenyl]-3(2H)-pyridazinon wird gemäss Beispiel 2, Ziffer D) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 18
Herstellung von 3-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-5-carboxamidophenyl]-6-hydrazinopyridazin 25
A) Ein Gemisch von 2-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid, Bernsteinsäureanhydrid und sym-Tetrachloräthan wird unter Rühren mit Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 135°C erhitzt. Danach wird der entstandene Komplex mit Eis/Salzsäure zersetzt. Nach dem Entfernen des Lösungs- 30 mittels durch Wasserdampfdestillation erhält man 3-(3-Carb-oxypropionyl)-4-hydroxybenzoesäure.
B) 3-(3-Carboxypropionyl)-4-hydroxybenzoesäure wird durch Umsetzung mit Methanol/Chlorwasserstoff verestert. Man35 erhält Methyl-3-(3-carbomethoxypropionyl)-4-hydroxybenzoat.
C) Methyl-3-(3-carbomethoxypropionyl)-4-hydroxyben-zoat wird gemäss den Beispielen 1, Ziffer B) und 2, Ziffer A), zur Umsetzung gebracht. Man erhält Methyl-4-(3-tert.butyl- 40 amino-2-hydroxypropoxy)-3-(3-carbomethoxypropionyl)-ben-zoat.
D) Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(3-carbomethoxypropionyl)-benzoat wird bis zur Beendigung der Hydrolysereaktion mit einer verdünnten Natronlauge 45 erhitzt. Anschliessend wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand mit Äthanol extrahiert. Die vereinten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt und man erhält 4-(3-tert.Butylamino- 50
2-hydroxypropoxy)-3-(3-carboxypropionyl)-benzoesäure.
E) Eine Lösung äquimolarer Mengen von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(3-carboxypropionylben-zoesäure und Hydrazinhydrat in Wasser wird 16 Stunden unter ss Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und man erhält 4-(3-tert.-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-3-(l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-pyrida-zinyl)-benzoesäure.
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F) Ein Gemisch von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-(l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure, Chloranil und n-Butanol wird unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-
3-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure. 65
G) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure wird mit
Hilfe von Äthanol/Chlorwasserstoff verestert. Man erhält Äthyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyI)-benzoat.
s H) Äthyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoat wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Acetanhydrid umgesetzt. Man erhält Äthyl-4-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-3-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-10 benzoat.
J) Äthyl-4-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylamino-propoxy)-3-(l,6-dihydro-3-pyridazinyl)-benzoat wird gemäss Beispiel 2, Ziffern D) bis E), zur Umsetzung gebracht. Man is erhält 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(l,6-dihydro-6-thiono-3-pyridazinyl)-benzoesäure.
K) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(l,6-dihydro-6-thiono-3-pyridazinyl)-benzoesäure wird in 20 siedendem Äthanol mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in Pyridin mit Azidoameisen-säure-tert.-butylester umgesetzt. Danach wird im entstandenen Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem 25 Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-[6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazine)-3-pyridazinyl]-benzoesäure.
L) Eine Lösung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3-[6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-3-pyridazinyl]-benzoesäure und Ammoniak in Dioxan wird mit Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Man erhält 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-carboxarnidophenyl]-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin.
M) 3-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-carboxamidophenyl]-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydr-azino)-pyridazin wird mit einer äquimolaren Menge verdünnter Schwefelsäure umgesetzt. Man erhält das Sulfat der Titelverbindung.
Beispiel 19
Herstellung von 3-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-5-fluorphenyl]-6-hydrazinopyridazin Gemäss den Beispielen 11, Ziffer A), 1, Ziffer A) bis B), und 2, Ziffer A) bis F), erhält man aus 4-Fluorphenol die Titelverbindung. F. 138 bis 140°C Dichlorhydrat.
Beispiel 20
3-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-methyl-6-hydrazinopyridazin A) Eine frisch bereitete Lösung von 14,5 g (0,18 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid in 10,5 ml (0,14 Mol) einer 37 %igen Formaldehydlösung in Wasser wird 30 Minuten stehengelassen. Danach wird die Lösung mit 80,4 g (0,77 Mol) Acetanhydrid versetzt und das entstandene Gemisch wird bis zum Erhalten einer klaren Lösung gerührt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 28,8 g (0,12 Mol) 2-Benzyloxypropio-phenon versetzt und gerührt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird mit 75 ml Aceton versetzt und das entstandene Gemisch wird danach 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wobei das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird mit einem Überschuss einer verdünnten Natronlauge umgesetzt, worauf sich ein Öl abscheidet. Das Öl wird durch dreifache Umsetzung mit
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jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 31,4 g eines Rohgemisches aus l-(2-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-2-propen-l-on und N,N-Dimethyl-2-(2-benzyloxy-benzoyl)-propylamin, das als Öl anfällt.
B) Ein Gemisch von 23,2 g des in Stufe A) erhaltenen Produkts, 9,13 g (0,14 Mol) Kaliumcyanid und 500 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Anschliessend wird das entstandene Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 20,3 g (93 %) 3-(2-Benzyl-oxybenzoyl)-butyronitril, das als Rohprodukt in öliger Form anfällt.
C) Ein Gemisch aus 20,3 g (0,073 Mol) des gemäss Stufe B) erhaltenen Nitril-Rohprodukts und 600 ml 5 n Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand, aus dem in an sich bekannter Weise 8,6 g 3-(2-Hydroxybenzoyl)-buttersäure in öliger Form isoliert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 5,2 g des Reinprodukts vom F. 95 bis 97°C erhalten.
D) 4,0 g (0,02 Mol) 3-(2-Hydroxybenzoyl)-buttersäure werden gemäss Beispiel 4, Ziffer A), in Methanol verestert. Man erhält 4,0 g (94%) Methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-butyrat in Form eines Öls.
E) 3,5 g (0,016 Mol) Methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-butyrat werden gemäss Beispiel 4, Ziffer B), zur Umsetzung gebracht. Man erhält 3,6 g (86%) Methyl-3-[2-(2,3-epoxy-propoxy)-benzoyl]-butyrat in Form eines Öls.
F) 2,4 g (0,009 Mol) Methyl-2-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoylj-butyrat werden gemäss Beispiel 4, Ziffer C), zur Umsetzung gebracht. Man erhält 2,7 g (88%) Methyl-3-[2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl]-butyrat in Form eines Öls.
G) 2,2 g (0,0065 Mol) Methyl-3-[2-(3-tert.-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl]-butyrat werden gemäss Beispiel 4, Ziffer D), cyclisiert, und das entstandene Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 6-[2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-5-methyl-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon.
H) 6-[2-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phen-yl]-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird gemäss Beispiel 2, Ziffer B) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 21
6-Hydrazino-3-[2-(2-hydroxypropoxy-3-phenyläthyl-aminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin
A) 6-Chlor-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin wird in siedendem Methanol während 30 Minuten mit Phenyläthylamin umgesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 6-Chlor-3-[2-(2-hydroxy-3-phenyläthyl-aminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin.
B) 6-Chlor-3-[2-(2-hydroxy-3-phenyläthylpropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin wird gemäss Beispiel 7 (b), Ziffer
C), mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 22
4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(6-hydrazino-3-pyridazinyl)-benzoesäuremethylester
Die gemäss Beispiel 18, Ziffer K) hergestellte 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy-3-[6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-3-pyridazinyl]-benzoesäure wird mit Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung.
Beispiel 23
(a) 1,2 ml Hydrazinhydrat werden zu einer gerührten Suspension von 3,1 g 3-(2-Hydroxybenzoyl)-propionsäure in
20 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird während 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnt mit dem gleichen Volumen Wasser, kühlt ab und filtriert. Man erhält 2,6 g 6-(2-Hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, F. 211 bis 212°C.
(b) 2,96 g Natrium-3-Nitrobenzolsulfonat und 2,5 g 6-(2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon werden zu einer gerührten Lösung von 1,31 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser gegeben und die Mischung während 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Zur warmen gerührten Lösung gibt man Essigsäure, bis keine Fällung mehr eintritt und das pH = 9 ist. Die Mischung wird filtriert und man erhält 2,05 g 6-(2-Hydr-oxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon, F. 287 bis 292°C. Nach Umkristallisieren aus 2-Methoxy-aethanoI beträgt F. 295 bis 299°C.
(c) Eine gerührte Mischung von 30 g 6-(2-Hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon, 90 ml Acetanhydrid und 0,3 ml Pyridin wird während 85 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 30 ml Methanol und dann mit 10 ml Wasser behandelt. Nach Waschen des Festkörpers mit Wasser erhält man 30,5 g (83%) 6-(2-Acetoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon, F. 179 bis 180°C. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol beträgt F. 182,5 bis 184,5°C.
(d) Eine gerührte Mischung von 9 g 6-(2-Acetoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon und 36 ml Phosphoroxychlorid wird im Wasserbad während 35 Minuten auf 55°C erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis behandelt und der Festkörper mit Wasser gewaschen. Man erhält 9,27 g (95 %) 3-(2-Acetoxyphenyl)-6-chlorpyrid-azin, F. 133 bis 135 °C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt F. 137 bis 138°C.
(e) Eine gerührte Mischung von 9 g 3-(2-Acetoxyphenyl)-6-chlorpyridazin und 45 ml Hydrazinhydrat wird während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, der Festkörper abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält in quantitativer Ausbeute 3-Hydrazino-6-(2-hydroxyphenyl) pyridazin, F.
184 bis 186°C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt F.
185 bis 187°C. Chlorhydrat F. 259 bis 261°C (Zers.).
(f) Eine Mischung von 5,35 g 3-Hydrazino-6-(2-hydroxy-phenyl) pyridazin, 15 ml 2N HCl und 30 ml Aceton wird bis zur klaren Lösung erwärmt und dann mit 60 ml Wasser verdünnt. Man gibt Natriumcarbonat bis zu pH 8 zu, filtriert den Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser. Man erhält 5,87 g (92 %) 3-(2-Hydroxyphenyl)-6-(isopropyliden-hydrazino) pyridazin, F. 230-231°C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol beträgt F. 234,5 bis 235,5°C.
(g, h) 1,2 g 3-(2-Hydroxyphenyl)-6(isopropyliden-hydr-
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azino) pyridazin werden zu einer gerührten Mischung von 0,25 Natriumhydrid in 50% Öl und 5 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 30 Minuten werden 1,7 ml Epibromhydrin zugegeben. Man rührt die Mischung während 4,5 Stunden und giesst sie in 20 ml Wasser. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert und durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 3-[2-(2,3-Epoxypropoxy)phenyl]-6-(isopropyliden-hydrazino) pyridazin, welches mit einem Überschuss von t-Butylamin in Methanol zu 3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxy-propoxy) phenyl]-6-(isopropylidenhydrazino)pyridazin vom F. 98 bis 100°C umgesetzt wird.
(i) Eine Mischung von 1,5 g 3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydr-oxypropoxy) phenyl]-6-isopropylidenhydrazino)pyridazin und 20 ml 15%-HCl wird während einer Stunde im Stickstoffstrom destilliert, wobei man das Volumen durch Zugabe von 15 %-HCl konstant hält. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit n-Propanol behandelt. Man erhält 3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)phe-nyl]-6-hydrazino-pyridazin-Trichlorhydrat vom F. 198 bis 201°C.
Beispiel 24
3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]-6-hydrazinopyridazin
(a) Eine Lösung von 49,5 g (0,33 Mol) N-Methyl-succini-mid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während einer Stunde zu einer auf — 5°C gekühlten Lösung von 2,6-Difluorphenyllithium gegeben. Die Lithiumverbindung wird aus 50 g (0,44 Mol) 1,3-Dichlorbenzol in 350 ml Tetrahydrofuran und Butyllithium in Hexan (254 ml, 0,38 Mol) erhalten. Die gerührte Mischung wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann gekühlt und mit 200 ml kalter wässriger Ammoniumchloridlösung (20%) hydrolysiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gut mit Wasser gewaschen und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Behandeln mit Äther erhält man 25 g (29%) der Tautomeren N-Methyl-2-(2,6-difluorbenzoyl)propionamid (F. 90 bis 92°C) undN-Methyl-2-(2,6-difluorphenyl)-2-hydroxy-5-pyrrolidinon als weisses Pulver mit einem Undefinierten Schmelzpunkt von 83-110°C, welches mit Äther gewaschen wird. Durch Konzentration der Mutterlauge erhält man zusätzlich 6,4 g (7,5 %).
Analyse für C11H11F2NO2:
C H N
Gefunden: 57.99% 4.94% 6.18% M+,227 Berechnet: 58.15% 4.88% 6.17% M,227
(b) 16 g (0,32 Mol) Hydrazinhydrat werden zu einer Lösung von 24,2 g (0,11 Mol) des unter (a) erhaltenen Produktes in 240 ml 50%iger wässriger Essigsäure gegeben und die gerührte Lösung während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man 17,2 g (75 %) 6-(2,6-Difluor-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, F. 188 bis 191°C,
nach Waschen mit Wasser. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Pyridazinon vom F. 189 bis 191°C.
Analyse für C10H8F2N2O:
C H N
Gefunden: 56.91% 3.96% 13.30% M+, 210 Berechnet: 57.14% 3.84% 13.33% M,210
(c) 4,8 ml (0,09 Mol) Brom in 10 ml Essigsäure werden tropfenweise zu einer schwach siedenden Lösung von 19 g (0,09 Mol) 6-(2,6-Difluorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-non in 80 ml Essigsäure während 90 Minuten gegeben. Die
Lösung wird noch während 20 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser verdünnt. Es werden 16,89 g (90%) 6-(2,6-Difluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon F. 205 bis 208°C erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthanol das reine Pyridazinon vom F. 210,5 bis 213°C ergeben.
Analyse für C10H6F2N2O:
C H N
Gefunden: 57.87% 2.94% 13.48% M+,208 Berechnet: 57.68% 2.91% 13.46% M,208
(d) Eine gerührte Mischung von 3,83 g (0,018 Mol) 6-(2,6-Difluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon, 3,83 g (0,096 Mol) Natriumhydroxid und 50 ml Digol wird während 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und dann mit Natriumcarbonat auf pH 7 gebracht. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der feste Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Essigsäure auf pH 5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol einen F. 254 bis 256°C aufweist.
Analyse für C10H7FN2O2:
C H N
Gefunden: 58.04% 3.46% 13.45%
Berechnet: 58.25% 3.42% 13.59%
(e) 3,0 g (0,015 Mol) 6-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon werden mit Acetanhydrid, das eine Spur Pyridin enthält, überschichtet und die Mischung wird auf einem Dampfbad während zwei Stunden erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man einen festen Rückstand, der nach Behandlung mit Äther 3 g (83%) 6-(2-Acetoxy-6-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon, dessen F. nach Umkristallisieren aus Äthanol 179 bis 180,5°C beträgt.
Analyse für C12H9FN2O3:
C H N
Gefunden: 58.09% 3.60% 11.14%
Berechnet: 58.05% 3.66% 11.29%
(f) 3,4 g (0,015 Mol) Phosphorpentasulfid werden zu einer Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) 6-(2-Acetoxy-6-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon in 20 ml trockenem Pyridin gegeben. Die gerührte Lösung wird während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und dann in 350 ml warmes Wasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen der getrockneten Lösung erhält man 1,7 g eines Rohprodukts, das 6-(2-Acetoxy-6-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinthion (F. 178 bis 181°C) und 6-(2-Fluor-6-hydroxy-phenyl)-3(2H)-pyridazinthion enthält. 1,1 g einer Mischung der beiden Thione, 100 ml Methanol und 7 ml 2N Natriumhydroxidlösung werden zusammen während 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure auf pH 4 gebracht. Der Niederschlag (0,8 g, F. 174 bis 178°C) wird mit Wasser gewaschen. Durch s
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Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man 6-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinthion F. 182,5 bis 184,5°C.
(g) Eine gerührte Mischung von 6-(2-Fluor-6-hydroxy-phenyl)-3(2H)-pyridazinthion und Hydrazinhydrat wird während 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)-6-hydrazinopyridazin, F. 221 bis 222°C (Zers.), Chlorhydrat F. 270 bis 272°C (Zers.).
(h) Zu einer heissen wässrigen Lösung von 3-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)-6-hydrazinopyridazin-chlorhydrat wird ein Überschuss von Aceton gegeben. Die Lösung wird während 30 Minuten stehengelassen und dann mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-(2-Fluor-6-hydroxyphenyl)-6-isopro-pylidenhydrazinopyridazin F. 185 bis 187°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
(i) Eine gerührte Mischung von 1 g 3-(2-Fluor-6-hydr-oxyphenyl)-6-isopropylidenhydrazinopyridazin, 3 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Epibromhydrin und 30 ml Butan-2-on wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Durch Eindampfen der filtrierten Lösung erhält man 2,1 g eines Öls, das auf einer Kieselsäurekolonne durch Eluieren mit Chloroform-Methanol gereinigt wird. Man erhält klebriges 3-(2,3-Epoxypropoxy-6-fluorphenyl)-6-isopropylidenhydrazinopyridazin.
(j) 20 ml einer Methanollösung des vorstehenden Produktes werden mit 3,3 ml t-Butylamin während 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand auf einer Kieselsäurekolonne durch Eluieren mit Chloroform-Methanol gereinigt. Man erhält klebriges 3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluor-phenyl]-6-isopropylidenhydrazinopyridazin.
(k) Eine Lösung des vorstehenden Produktes in 6N Salzsäure wird während einer Stunde in einem Stickstoffstrom destilliert, wobei man das Volumen durch Zugabe von 6N Salzsäure konstant hält. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man 3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]-6-hydrazinopyridazin-tri-chlorhydrat. Durch Umkristallisieren aus wässrigem 1-Propa-nol erhält man das Monochlorhydrat F. 186 bis 190°C (Zers.).
Beispiel 25
3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-6-hydrazinopyridazin (i) 4-Chlorphenyl wird mit Succinanhydrid und Aluminiumchlorid gemäss Beispiel 11 umgesetzt, um mit 49% Ausbeute 3-(5-Chlor-2-hydroxybenzol)-propionsäure zu erhalten. F. 172 bis 173°C.
Analyse für C10H9CIO4:
Gefunden: M+, 228/230 Berechnet: M, 228/230
(ii) 3-(5-Chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird mit Methanol-Salzsäure gemäss Beispiel 1 verestert und ergibt Methyl-3-(3-Chlor-2-hydroxybenzoyl)propionat (75 %).
(iii) Die vorstehende Verbindung wird mit Epibromhydrin gemäss Beispiel 1 umgesetzt und ergibt Methyl-3-[5-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)benzoyl]propionat als Öl (53%).
(iv) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit t-Butylamin umgesetzt, und man erhält Methyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorbenzoyl]propionat mit 90% Ausbeute, das aus Äther-Petroläther umkristallisiert wird. F. 84 bis 85°C.
(v) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Hydrazinhydrat cyclisiert, und man erhält 6-[2-(3-t-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
(vi) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 umgesetzt, und man erhält 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinon, das man aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 77%, F. 136,5 bis 138,5°C.
(vii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Phosphorpentasulfid umgesetzt und man erhält 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-t-butyl-aminopropoxy)-5-chlorphenyl]-3-(2H)-pyridazinthion, das man aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 57%, F. 191 bis 192°C.
(viii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit methanolischer Natriumhydroxidlösung umgesetzt und man erhält 6-[2-(2-t-Butylamino-3-hydroxypropoxy)-5-chlor-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion, das man aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 57%, F. 168 bis 170°C.
(ix) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Hydrazinhydrat behandelt und man erhält 3-[2-(2-t-Butyl-amino-3-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-6-hydrazinopyrid-azin, als Öl, das man aus trockenem Äthanol-Äther als Dichlor-hydrat gewinnt. F. 165 bis 172°C.
Beispiel 26
3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxy-phenyl]-6-hydrazinopyridazin
(i) 3-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoyl)propionsäure wird gemäss Beispiel 1 mit Methanol-Salzsäure verestert und man erhält Methyl-3-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)propionat als öl.
(ii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 1 mit Epibromhydrin umgesetzt und man erhält Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxybenzoyl]propionat, das man aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Sdp. 60 bis 80°C, F. 50 bis 51,5°C.
Analyse für CisHisöä:
C H
Gefunden: 60.91% 6.07%
Berechnet: 61.21% 6.17%
(iii) Die vorliegende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit t-Butylamin umgesetzt und man erhält Methyl-3-[2-(3-i-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxybenzoyl]-propionat, das man aus Äther umkristallisiert. F. 70 bis 72°C.
Analyse für C19H29NO6:
C H N
Gefunden: 62.22% 8.22% 3.65%
Berechnet: 62.10% 7.96% 3.81%
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(iv) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Hydrazinhydrat cyclisiert und man erhält 6-[2-(3-t-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, F. 127 bis 128°C. Das Chlorhydrat kristallisiert aus Methanol-Äther, F. 227—229° C.
Analyse für C18H27N3O4 • HCl:
C H Cl N
Gefunden: 56.24% 7.24% 9.06% 10.75%
Berechnet: 56.03% 7.31% 9.19% 10.88%
(v) Wenn man die vorstehende Verbindung gemäss Beispiel 2 den gleichen Reaktionen unterwirft, erhält man die Titelverbindung, deren Dichlorhydrat F. 228 bis 231°C (Zers.) besitzt.
Beispiel 27
6-Hydrazino-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin
(i) 3-Chlor-6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]py-ridazin wird gemäss Beispiel 1 mit Isopropylamin behandelt und man erhält 3-Chlor-6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-4-methoxyphenyl]pyridazin. Ausbeute 85 %, F. 128 bis 129°C.
(ii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 1 mit Hydrazinhydrat behandelt und man erhält 6-Hydrazino-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin. Das Dichlorhydrat-Hemihydrat kristallisiert aus Methanol-Äther, Ausbeute 52%, F. 210 bis 212° G.
Analyse für C17H25N5O3 2HC1V2 H2O:
C H N Cl
Gefunden: 47.75% 6.38% 16.25% 16.38%
Berechnet: 47.56% 6.57% 16.31% 16.52%
Beispiel 28
3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methyl-phenyl]-6-hydrazinopyridazin
(i) Gemäss Beispiel 1 wird p-Kresol mit Succinanhydrid und Aluminiumchlorid umgesetzt und man erhält 3-(5-Methyl-2-hydroxybenzoyl)propionsäure.
(ii) Die vorstehende Säure wird gemäss Beispiel 1 mit Methanol-Salzsäure verestert und man erhält Methyl 3-(3-methyl-2-hydroxybenzoyl)propionat.
(iii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 1 mit Epibromhydrin behandelt und man erhält Methyl 3-[5-methyl-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]propionat als Öl.
(iv) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit t-Butylamin behandelt und man erhält Methyl-3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylbenzoyl]propionat, das man aus Äther-Petroläther umkristallisiert.
(v) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Hydrazinhydrat cyclisiert und man erhält 6-[2-(3-t-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
(vi) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 zu 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-methyl-phenyl]-3(2H)-pyridazinon umgesetzt, das aus Äthanol kristallisiert.
(vii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Phosphorpentasulfid behandelt und man erhält 6-[2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-methylphenyl]-3-(2H)-pyridazinthion, das aus Äthanol kristallisiert.
(viii) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit methanolischer Natriumhydroxidlösung behandelt und man erhält 6-(2-(2-t-Butylamino-3-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinthion, das man aus Äthanol umkristallisiert.
(ix) Die vorstehende Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit Hydrazinhydrat behandelt und man erhält 3-[2-(2-t-Butyl-amino-3-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-6-hydrazinopyrid-azin als Öl, das als Hemisulfat isoliert wird. F. 127 bis 178°C.
Analyse für C18H27N5O2 • O • 5H2SO4:
C H N S
Gefunden: 54.6% 7.1% 17.5% 3.9%
Berechnet: 54.8% 7.2% 17.8% 4.1%
Beispiel 29
6-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-äthoxy-phenyl]-3-hydrazinopyridazin
(i) 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)pyridazin-diäthyl-sulfat, Kaliumcarbonat und trockenes Aceton werden während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und der anorganische Rückstand mit Aceton gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten Filtrate erhält man einen braunen Rückstand, der mit verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert wird. Der wässrige Extrakt wird mit Dichlormethan gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-Chlor-6-(2-hydroxy-4-äthoxyphenyl)pyridazin.
(ii) Eine gerührte Mischung der vorstehenden Verbindung und Natriummethoxid in trockenem Methanol wird während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Zu der roten Reaktionsmischung wird Eisessig gegeben und die erhaltene Suspension wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, das Rohprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisieren aus Methanol erhält man 6-(2-Hydroxy-4-äthoxyphenyl)-3-methoxypyridazin.
(iii) Eine gut gerührte Mischung der vorstehenden Verbindung, Epibromhydrin und Kaliumcarbonat in trockenem Butan-2-on wird während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die filtrierte Lösung wird eingedampft und man erhält ein rotes Öl, das auf einer Kieselsäurekolonne durch Eluieren mit Dichlormethan-Methanol gereinigt wird. Durch Kristallisieren aus Äther erhält man 6-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-4-äthoxyphe-nyl]-3-methoxypyridazin.
(iv) Eine Lösung der vorstehenden Verbindung und t-Butyl-amin in Methanol wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat erhält man 6-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-äthoxyphenyl]-3-methoxypyridazin. '
(v) Eine gerührte Mischung der vorstehenden Verbindung und Hydrazinhydrat wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Hydrazinhydrat wird unter vermindertem Druck abgedampt. Durch Umkristallisieren des Rücks
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standes aus Äthanol-Äther erhält man 6-[2-(3-t-Butylamino-
2-hydroxypropoxy)-4-äthoxyphenyl]-3-hydrazino-pyridazin, F. 172 bis 175°C.
5
Beispiel 30
3-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluoro-phenyl] - 6-hydrazinopyridazin
(i) Aluminiumchlorid wird zu einer gerührten Mischung von io
3-Fluorphenol, Succinanhydrid und sym-Tetrachloräthan gegeben und die Mischung während 2 Stunden auf 135°C erhitzt. Man zersetzt den gebildeten Komplex mit Eis und Salzsäure und entfernt das Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Aus Wasser kristallisiert 3-(4-Fluor-2-hydroxy- is benzoyl)propionsäure. F. 155 bis 156°C.
(ii) Durch eine schwach siedende Lösung der vorstehenden Verbindung in trockenem Äthanol wird Chlorwasserstoff geblasen, bis die Veresterung beendet ist. Aus Äther kristallisiert 20 Äthyl-3-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)propionat.
(iii) Eine gut gerührte Mischung der vorstehenden Verbindung, Kaliumcarbonat, Epibromhydrin und trockenem Butan-2-on wird während 28 Stunden am Rückfluss gesotten. Die 2s filtrierte Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
Man erhält Äthyl-3-[4-fluor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat als Öl.
(iv) Eine gerührte Mischung der vorstehenden Verbindung, Methanol und t-Butylamin wird während 70 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zu einem öligen Rückstand eingedampft, der auf einer Kieselsäurekolonne durch Eluieren mit Chloroform-Methanol und dann durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther gereinigt wird. Man erhält Äthyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-4-fluorben-zoyljpropionat. Sdp. 40 bis 60°C.
(v) Zu einer gerührten Lösung der vorstehenden Verbindung in Eisessig wird Hydrazinhydrat gegeben und die Lösung während 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das in Wasser gelöst wird. Man versetzt mit einem Überschuss an wässrigem Natriumcarbonat und extrahiert die Mischung mit Dichlormethan. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Extrakte erhält man ein Öl, das auf Kieselsäure durch Elution mit Chloroform-Methanol gereinigt wird. Man erhält 6-[2-(3-t-Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-4-fluorphenyl]-4,5-dihy-dro-3(2H)-pyridazinon.
(vi) Wenn man die letzte Verbindung einer Reaktionsfolge gemäss Beispiel 2 unterwirft, erhält man die Titelverbindung. Dichlorhydrat F. 155 bis 160°C.
B

Claims (14)

  1. 617 429
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydrazinopyridazinen der allgemeinen Formel I
    oh och2ch-ch2nhr
    (I)
    in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoff atome bedeuten und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluorme-thyl- oder Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-gruppe, die Gruppe -CONH2 oder -CH2CONH2, eine Nitro-oder Aminogruppe, einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkylamino- oder einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest darstellt, R4 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R5 eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Phenyläthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    oh t
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der der Rest Z ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
    s 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten und der dritte Rest Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Methoxy oder Cyano bedeutet.
    10 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der der Rest R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  3. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt,
    is in der der Rest R3 ein Wasserstoffatom und einer der Reste Ri oder R2 eine Trifluormethyl- oder Allyloxygruppe, die Gruppe -CH2-CONH2 oder einen Acetamidorest darstellt.
  4. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt,
    20 in der der Rest R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, der der Rest R5 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet.
    25 10. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydrazinopyridazine der allgemeinen Formel I
    oh
    I
    o.-ch2chch2nhr-
    och2ch-ch2nhr
    (I)
    in welcher Z eine Mercaptogruppe, ein Chloratom, eine Alk-oxy- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit Hydrazin oder einem geschützten Hydrazinderivat umsetzt und eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
  6. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-, Nitro-oder Aminogruppe, einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkylamino- oder einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest bedeutet.
  7. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der zwei der Reste Ri, R2 und Rs Wasserstoff atome und der dritte Rest ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe,
    einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkylamino- oder Di-(nieder-alkyl)-aminorest bedeutet.
    in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl - oder Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen 4s Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-gruppe, die Gruppe -CONH2oder -CH2CONH2,
    eine Nitro- oder Aminogruppe, einen niederen Alkanoylamino, niederen Alkylamino- oder einen Di(nieder-alkyl)-aminorest darstellt, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-so grappe und Rs eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Phenyläthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (IX)
    in welcher Rn Wasserstoff
    3
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    Reaktionsschema I
    r,
    R
    oh
    I
    0CH2CHCH2NHR4
    Acylat
    1) Dehydrierung 2) Acylierung
    OH »
    0CH2CHCH2NHR*
    l)P2Ss
    R,
    R,
    2) Deacylierung
    R
    O-Acyl Acyl I /
    CH2CHCH2N
    V
    N-Acyl
    (in)
    i Dehydrierung
    -X
    O-Acyl Acyl 0CHoCHCHoN
    V
    'V
    o
    (IV)
    OH
    CH2CHCH2NIIR
    niiniig
    (I)
    oder eine Phenolschutzgruppe, und Z eine Mercaptogruppe, ein Chloratom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit Hydrazin oder einem geschützten Hydrazinderivat umsetzt, eine ungeschützte Hydrazingruppe schützt, eine Phenolschutzgruppe entfernt, die so erhaltene Verbindung mit Epichlorhy-
    drin oder Epibromhydrin und dann mit einem Amin der For-65 mei R5-NH2 umsetzt und die Hydrazinschutzgruppe entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
    617429
    4
    dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-, Nitro-oder Aminogruppe, einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkylamino- oder einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest bedeutet.
  8. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe,
    einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkylamino- oder Di-(nieder-aIkyl)-aminorest bedeutet.
  9. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der der Rest Z ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
  10. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der zwei der Reste Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten und der dritte Rest Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Methoxy oder Cyano bedeutet.
  11. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der der Rest R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  12. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der der Rest R3 ein Wasserstoffatom und einer der Reste Ri oder R2 eine Trifluormethyl- oder Allyloxygruppe, die Gruppe -CH2-CONH2 oder einen Acetamidorest darstellt.
  13. 17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II' einsetzt, in der der Rest R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  14. 18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R5 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet.
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