DK145099B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK145099B
DK145099B DK245275AA DK245275A DK145099B DK 145099 B DK145099 B DK 145099B DK 245275A A DK245275A A DK 245275AA DK 245275 A DK245275 A DK 245275A DK 145099 B DK145099 B DK 145099B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridazine
mixture
butylamino
hydrazine
formula
Prior art date
Application number
DK245275AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK245275A (da
DK145099C (da
Inventor
W J Coates
A M Roe
R A Slater
E M Taylor
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB26864/74A external-priority patent/GB1527712A/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of DK245275A publication Critical patent/DK245275A/da
Publication of DK145099B publication Critical patent/DK145099B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145099C publication Critical patent/DK145099C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

/ef»
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od U5099 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2452/75 (51) |m.C|s C 07 D 237/20 (22) Indleveringsdag 30. maj 1975 (24) Løbedag 30. maj 1975 (41) Aim. tilgængelig 19* dec. 1975 (44) Fremlagt 30. aug. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 18. jun. 1974, 26864/74, GB 2. jan. 1975, 00020/75, GB
(71) Ansøger SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED, Welwyn Garden
City, GB.
(72) Opfinder William John Cloates, GB: Anthony Maltland Roe, GB:
Robert Antony Slater, GB: Edwin Michael Taylor, GB.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) Analogifremgangsmåde til frerm= stilling af pyridazinderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyridazinderivater med formlen I
n °h och2ch-ch2nhr5 n
” [l I
-J formlen I
O y £ NHNH2 t 3 145099 2
OH
1 ' 5 hvori R er i meta· eller para-stilling til -OC^CHC^NHR -sidekæden og er hydrogen, C^-C^ alkyl, fluor, chlor, hydroxy, C^-C^ alkoxy eller C-^-C^ alkenyloxy, og R^ er isopropyl eller tertiær butyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De omhandlede hidtil ukendte forbindelser har (3-adrenergisk blokerende virkning og vasodilatoraktivitet.
3- E2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-hydrazinpyridazin (jf. eksempel 2) og 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methylphenyl]-6-hydrazinpyridazin (jf. eksempel 3) er særligt foretrukne forbindelser, der kan opnås ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da de har en god vasodilatorvirkning og også har god β-adrenergisk blokerende virkning til at kompensere for eventuel refleks tachykardi.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen eksisterer som optiske isomere, og S-absolut konfigurationen foretrækkes. Racemiske blandinger af forbindelserne med formlen I kan spaltes ved hjælp af sædvanlige metoder, såsom omkrystallisation af salte dannet med optisk aktive syrer, men mellemprodukterne med formlen V og formlen XIV spaltes fortrinsvis før omdannelse til hydrazinpyridaziner.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved hjælp af de i de følgende reaktionsskemaer viste processer. I skemaerne har R^ samme betydning som i formel I, idet gruppen dog under processerne kan være et beskyttet derivat deraf, der overføres til gruppen R^" påny inden det sidste trin, der er en fremgangsmåde ifølge opfindelsen 3
Skema 1 145099 r1 rw OH O-^^aoyl \^>OCH,CHCH,NHH^ acylering \^S)CH20HCH2N _ 2 2 y . .. . \r5
C' r^K
Ih ' K^'U'r o o
\1) dehydrogenering Formel III
Formel II 2) acylering ^ dehydrog enering 1 N* K1 R * \ (il O-acyl ± ] 0Ή ! Å i v y IL JL I t X^^ochxhch^t och2chch2nhr2 2 2 \ 5 i) P.s,
f < ' 5— . i L
VNH 2) deacylenng
O
S
Formel V ?0ΓΠ1θ1 IV
0·| OH
I ^L. i 5 vV*?OCH 2CHC H2NHR^
V
nhnh2
Formel I
145099 4
Acylering af en phenyldihydropyridazinon med formlen II, hvori R^" 5 og R har samme betydning som i formel I, giver en forbindelse med formlen III, hvori sidekædens hydroxy- og aminogrupper er beskyttet.
En egnet acylgruppe er acetylgruppen, som kan indføres ved reaktion af en forbindelse med formlen II med eddikesyreanhydrid i nærværelse af en egnet base, f.eks. pyridin eller kaliumacetat. Acetylering af dihydropyridazinonringen optræder også, og denne acetylgruppe fjernes under efterfølgende bromering. En anden egnet acylgruppe er benzyloxycarbonylgruppen, som kan indføres ved behandling af en forbindelse med formlen II med benzylchlorformiat under basiske betingelser. Den triacylerede forbindelse med formlen III dehydrogeneres til fremstilling af en phenylpyridazinon med formlen IV.
I mange tilfælde er brom i eddikesyre et egnet reagens til denne de-hydrogenering, og hvor acylgruppen er acetyl foretrækkes det, at forbindelsen med formlen III ikke isoleres før behandling med brom. I tilfælde, hvor anvendelsen af brom er uhensigtsmæssig, f.eks. hvor forbindelsen med formlen II er modtagelig for kernebromering (dvs. når R+ er en sådan gruppe som hydroxy eller amino), og når R er følsomme over for brom eller hydrogenbromid (f.eks. allyloxy), kan dehydrogenering af en forbindelse med formlen II opnås ved anvendelsen af natrium-3-nitrobenzensulfonat, chloranil eller andre lignende dehydrogeneringsmidler og efterfølges af acylering til fremstilling af en forbindelse med formlen IV.
Behandling af phenylpyridazinonen med formlen IV med phosphorpenta= sulfid i pyridin giver den tilsvarende thion (som kan opnås i blanding med det tilsvarende N-thioacylaminopropylderivat), som deaeyleres under egnede betingelser til fremstilling af thionen med formlen V. Acetylgruppen kan hensigtsmæssigt fjernes under anvendelse af natrium= hydroxid i methanol. Behandling af thionen med formlen V med hydrazin giver den krævede forbindelse med formlen I.
Forbindelserne med formlen V betegnes som thioner og optegnes som sådanne, meti disse forbindelser kan også eksistere i en tautomer mercap= topyrldazinform. Dihydropyridazinonerne med formlen II kan ligeledes eksistere som en tautomer blanding med de tilsvarende hydroxypyridazi- ner.
5 U5099
Phenyldihydropyridazinonmellemprodukterne med formlen II kan fremstilles ifølge et reaktionsskema, som er vist i skema 2, hvori og har samme betydning som i formel I, og én af substituenterne R° og r' kan være methyl, den anden hydrogen, og R er hydroxy, amino eller enhver anden egnet gruppe, såsom lavere alkoxy eller lavere alkylamino, der kan erstattes med hydrazin.
Mange af phenyldihydropyridazinonerne med formlen II er beskrevet bl.a. i ansøgernes danske patentansøgning nr. 6340/74.
Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen VIII: R1 \Λι R9
Formel VIII
1 9 hvori R har samme betydning som i formel I, og R er hydrogen el- ler brom eller -COCH^. Når R er hydrogen, kan der anvendes reaktion med ravsyreanhydrid og en Lewis-syre, såsom aluminiumtrichlorid.
9 Når R er brom, giver dannelsen af et Grignard-reagens med magnesium og efterfølgende reaktion af dette med f.eks. N-methylsuccinimid en egnet metode, idet hydroxylgruppen beskyttes under denne reaktion, f.eks. ved benzylering.
Skema 2 (X betegner chlor eller brom) 6 165099 R1 o
Ip^ 1) XGH20H-CH2 |p| OH
2) Ah > X^och2chch2nhr^
CO CO
6 1 6 *
R°—CH R° CH
η I 7 I
R'-CH R'-CH
I 8 1 8 COR COR°
Formel VI Formel VII
v R1 .w
OH
0CH2CHCH2NHR^ [Ά
VH
O
Formel II
145099 7 I hvert tilfælde kan ravsyreanhydridet eller N-methylsuccinimidet naturligvis erstattes med en methylgruppe til fremstilling af de 6 7 passende forbindelser med formlen VI, hvori enten R eller R er 9 4 4 methyl. Når R er -COCH2R , hvor R har den tidligere anførte betydning, behandles phenolen med formlen VIII med formaldehyd og en di-(C. -jalkyl)-amin til fremstilling af en forbindelse med 1-4 10 10 -formlen IX, hvori R er C1_^alkyl eller (R )2 er en polymethy- lenkæde, som danner en heterocyklisk ring med det viste nitrogenatom. Forbindelserne med formlen IX kan alkyleres til fremstilling af de tilsvarende kvaternære derivater. Forbindelserne med formlen IX og de tilsvarende kvaternære derivater kan behandles med et uorganisk cyanid til fremstilling af et cyanid med formlen X.
Under disse processer kan phenolgruppen beskyttes f.eks. som ace-tatesteren.
R1 R1 coch2ch2n(r10)2 coch2ch2cn
Formel IX Formel X
Forbindelserne med formel VI kan let fås udfra cyaniderne med formlen X, f.eks. ved hydrolyse af sidstnævnte til de tilsvarende amider eller carboxylsyrer.
Forbindelserne med formlen VI behandles successivt med epichlor- 5 5 hydrin eller epibromhydrin, en amin R NH2,hvor R har den tidligere anførte betydning og hydrazin til fremstilling af phenyldihy= dropyridazinonerne med formlen II. Alternativt kan phenyldihy= dropyridazinonerne med formlen II fremstilles ved først at behandle forbindelserne med formlen VI med hydrazin til fremstilling af dihydropyridazinonerne med formlen IX og derpå successivt behandle disse forbindelser med epichlorhydrin eller epibromhydrin og derpå en amin R NH2, hvor R har den tidligere anførte betydning som vist i skema 3. Ved anvendelsen af den sidstnævnte vej kan der optræde alkylering af dihydropyridazinonringen.
(X betegner chlor eller brom)
Skema λ 8 145099 ^x, ^ έχ
CO
6 I
R6—CH
7 I I
iv CH L NH
COR8 j"
Formel VI Formel IX
0 N /\ 1) XCH2CH-CH2 2) R^NH9 Y ^ R1
OH
^V^^OCHjCHOHjHHR^ r'Si V” o
Formel II
145099 9
En alternativ række reaktioner er mulig, hvori de forskellige reaktive grupper, son findes i forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, kan indføres på andre trin end de i skema 1 viste. Én reaktionsrække, som vist i skema starter med forbindelsen med formlen XI, og den ekstra dobbeltbinding indføres først i pyridazonringens ^j^-stilling ved dehydrogene-ring under betingelser, som ovenfor er nævnt som værende egnede til dehydrog enering en.-, af forbindelserne med formlen III. Phenolgruppen beskyttes derpå med en egnet beskyttelsesgruppe, såsom ethoxyciarbonyl= gruppen, der kan indføres under anvendelse af ethylchlorfcSrmiat. Py-ridazinringens 3-oxosubstituent omdannes til en 3-hydrazingi-uppe ved behandling med phosphorylchlorid eller phosphorpentasulfid, fjernelse af phenolbeskyttelsesgruppen og behandling af produktet med hydrazin eller et alkoxid eller phenoxid efterfulgt af hydrazin. Ethoxycarbo-nylbeskyttelsesgruppen kan f.eks. fjernes under svagt basiske betingelser. Hydrazingruppen indføres derpå ved reaktion heraf med et alkoxy= carbonylhalogenid, en keton eller en aldehyd, og 3-alkylamino-2-hydro= xy-l-propoxysidekæden indføres ved successiv reaktion med epichlorhy- 5 r drin eller epibromhydrin og en amin R nh2, hvor R har den tidligere anførte betydning. Fjernelse af beskyttelsesgruppen på hydrazingrup- ' pen (f.eks. med syre) giver til slut de krævede forbindelser med formlen I. 1 alle reaktionsrækkerne, der er beskrevet, kan hydrazingruppen indføres ved reaktion med hydrazin eller et beskyttet derivat deraf, såsom t-butylcarbazat eller en hydrazon af et aldehyd eller en keton.
Skema ^ (X betegner Cl eller Br) 10 145099
Rl R1 Η 1) dehydrogenering | ^Ν5^ΌΗ > 2) beskyttelse af phenol Q3) P0C13 eller P^ H !+) fjernelse af beskyt- I j| telse af phenol 0 5) ν2η^ nhnh2
Formel XI Formel XII
1) beskyttelse af hydrazin med en i og for sig kendt beskyttelsesgruppe.
Ά 2) X-CH2-CH-CH2 3) R5NH2- V 4) fjernelse af beskyttelsesgruppen R1 af hydrazin.
OH
1 JL 1 5 ' oCHgCHCHgNHR-^
V
NHNH2 Formel 1 145099 11
En alternativ fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelser med formlen I, som er særlig egnet, når phenylchlorpyridazinerna med formlen XIII er let tilgængelige, er vist i skema 5. En phenylchlor= pyridazin med formlen XIII behandles successivt med epichlorhydrin 5 5 eller epibromhydrin og en amin R NH2, hvor R har den tidligere anførte betydning, til fremstilling af en forbindelse med formlen XIV. Forbindelserne med formlen XIV kan omdannes til de krævede forbindelser med formlen I direkte ved reaktion med hydrazin eller ved fortrængning af chloret med et alkoxid, f.eks. methoxid, eller phen= oxid, og derpå fortrængning af denne alkoxy- eller phenoxygruppe med hydrazin.
En fremgangsmåde til fremstillingen af phenylchlorpyridaziner med formlen XIII er vist i skema 6. En para-substitueret phenol behandles fortrinsvis med en mucohalicsyre og en egnet katalysator, såsom zinkchlo-rid, polyphosphorsyre eller aluminiumtrichlorid,til fremstilling af en Y-aryl-a,β-dihalogen-^^-crotonlacton med formlen XV (eller den tilsvarende 3-acyl-3-halogenacrylsyre eller -ester). Når R1 er hydrogen, foretrækkes det, at phenolens para-stilling blokeres med en t-bu= tylgruppe, der kan fjernes på et senere trin med aluminiumchlorid og et overskud af en egnet aromatisk forbindelse, såsom toluen eller anisol, som let kan alkyleres under Friedel-Crafts betingelser. Forbindelserne med formlen XVI kan omdannes til forbindelserne med formlen XIII ved hjælp af en række reaktioner, som omfatter dehalo= genering, f.eks. ved anvendelsen af hydrogen i nærværelse af en palladiseret-carbonkatalysator, beskyttelse af det phenoliske hy= droxy, f.eks. ved anvendelse af ethylchlorformiat, omdannelse af pyridazinonen til et 3-chlorpyridazin, f.eks. ved anvendelse af phos* phorylchlorid, og fjernelse af beskyttelsen for den beskyttede phe= noliske hydroxyl, f.eks. ved behandling med svag alkali i tilfældet med ethoxycarbonylderivatet. Den i skema 6 viste vej er uhensigtsmæssig, når R·*· er således, at de påvirkes af betingelser, som er nødvendige til dehalogenering (f.eks. når R^ let kan reduceres).
12
Skema 5 145099 X betegner chlor eller brom Y betegner chlor eller methoxy R1 R1 Γ*1 A h oh V^oh ^AchJe-ch^ .. 2) Aho r li Λ v 9 y y
Formel XTII Formel XIV
h. * , ^0CH2CH-CH2NHR2
V
NH-WH2 Formel I
145099 13
Skema 6 (X er chlor eller brom) X—ta, 0
Formel XV
1 1) dehalogenering ·, ^ ^ R R·1- 2) beskyttelse med Λ I en i og for sig kendt I beskyttelsesgruppe for phenol
Ih 3> P°cl3 X
i1 4) fjernelse af be- || 1 skyttelsesgruppen af I·, phenol Π ux 0
Formel XIII Formel XVI
Skema 7 R1 R1 Cl A% A X) A1C13 , O™ + I 1] 2) fjernelse af
AjAw Phenol i sk be- JL
un [ skyttelsesgrup- sy*' r
p-, pe (Rl=H) om nød- II
1 vendigt.
Cl
Formel XIII
1 5 i hvilke ovenstående formler R og R har de tidligere anførte betydninger .
14 145099
En alternativ fremgangsmåde til fremstillingen af phenylchlorpyridazi-nerne med formlen XIII er vist i skema 7·
En egnet phenol behandles med 3,6-dichlorpyridazin og en egnet katalysator, f.eks. aluminiumtrichlorid i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen, til fremstilling af en forbindelse med formlen XIII ved hjælp af en Friedel-Craft reaktion. Denne reaktion anvendes fortrinsvis, når phenolen er en aktiveret phenol, såsom resorcinol. Når reaktionen anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen XIII, hvori R^ er hydrogen, har phenoludgangsmaterialet fortrinsvis en para-beskyt-telsesgruppe, såsom t-butyl.
Som anført ovenfor er forbindelserne med formlen I β-adrenergisk blokerende midler og vasodilatorer, β-adrenergisk blokerende midler er nyttige ved behandlingen af angina pectoris, cardial arrhythmias og hypertension, og vasodilatorer anvendes ofte ved. behandlingen af hypertension. Det må forstås, at forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, som udøver samtidig β-adrenergisk blokerende virkning og vasodilator-virkning, såsom at bevirke et fald i blodtryk uden tachycardi hos mennesker, er særligt nyttige. De foreliggende forbindelsers β-adrenergisk blokerende virkning kan godtgøres i et egnet testpræparat, såsom katte bedøvet med pentobarbitonnatrium (Nembutal), 60 mg/kg i.p. I sådanne bedøvede katte forårsager intravenøs injektion af isoprenalin tachycardi og vasodilatation i bagbenet. Disse virkninger af isoprenalin, som er dosisafhængige og skyldes stimulering af β-adrenoreceptorer, kan reduceres eller ophæves ved intravenøs administration af fra 0,01 til 100 micromol/kg af den β-adrenergisk blokerende forbindelse med formlen I.
To prøver kan anvendes ved bestemmelsen af vasodilatation. Ved den første af disse måles blodtryksfaldet hos rotter af en spontant hyperten-siv stamme, hvortil de foreliggende forbindelser er blevet administreret subkutant eller oralt i en koncentration fra 0,1 til 1000 micromol/kg.
I løbet af en 6 timers periode, der starter 1 time før administrationen af forbindelsen, måles blodtryk og hjertehastighed direkte fra poly= ethenkanyler anbragt i halspulsåren. I den anden prøve måles vasodilatation direkte som et fald i kar-modstandsdygtigheden af de autoovergy-dede bageste fjerdedele af bedøvede rotter injiceret intraarterielt eller intravenøst med fra 0,1 til 100 micromol/kg af en forbindelse med formlen I.
15 U5099
Den omhandlede fremgangsmåde illustreres nærmere af følgende eksempler, hvori alle temperaturer er angivet i °C.
Eksempel 1
Fremstilling af 3-hydrazin-6-[2-(2-hydroxy-5~i s opropylaminopropoxy)-phenyl]-pyridazin (i) Hydrogenchlorid blev boblet til en jævnt kogende opløsning af den kendte 3-(2-hydroxybenzoyl)-propionsyre (10 g, 0,05 mol) i tør methanol (20 ml), indtil forestringen var fuldstændig. Opløsningen blev hældt i isvand og esteren ekstraheret i dichlormethan. Den organiske opløsning blev vasket med vand og inddampet til fremstilling af methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-propionat (10,55 g, 98%) som en lysegul olie.
(ii) En omhyggelig omrørt blanding af/3-(2-hydroxybenzoyl)-propionat (63,3 g, 0,3 mol) kaliumcarbonat (48,4 g , 0,35 mol), epibromhydrin (117 ml, 1,4 mol) og tør ethylmethylketon (2000 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 28 timer. Inddampning af den filtrerede opløsning under reduceret tryk gav methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat (83 g, 100%). (Fundet: M+, 264; Cl4Hl6° cj kræver M, 264).
(iii) En omrørt blanding af methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoylj-propionat (8,3 g, 0,031 mol) og isopropylamin (l6,4 ml, 0,19 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav methyl-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylamino= propoxy)-benzoyl]-propionat (10,2 g, 100%) som en lysebrun olie.
(iv) Hydrazinhydrat (4,65 ml, 0,09 mol) blev sat til en opløsning af methyl-3-[2-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl]-propionat (10 g, 0,03 mol) i iseddikesyre (80 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning under reduceret tryk gav en olie (25,5 g), der blev opløst i vand, behandlet med et overskud af natriumcarbonatopløsning og ekstraheret med dichlormethan. Fordampning af de tørrede ekstrakter gav en olie (10,3 g), som blev renset på 16 145099 en silicasøjle ved eluering med en blanding af chloroform og methanol til fremstilling af 6-[2-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-phenyl]- 4.5- dihydro-3(2H)-pyridazman(6,25 g, 66%), smeltepunkt 124-126°C. Hydrochloridet, krystalliseret fra 2-propanol, havde smeltepunktet 162.5- 164,5°C.
(Randet: C 55,95, H 7,19, Cl 10,28, N 12,09, M+ 305.
Cl6H24C1N3°3 kræver: C 56,22, H 7,08, Cl 10,37, N 12,29%; M(base) 305).
(v) En omrørt blanding af 6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazmon(l0 g, 0,03 mol), eddikesyreanhy-drid (50 ml), eddikesyre (50 ml) og pyridin (10 dråber) blev opvarmet på et dampbad holdt på 65-75°C. Efter 45 minutters forløb blev brom (5,25 g, 0,03 mol) i eddikesyre (40 ml) tildryppet i løbet af 45 minut ter. Inddampning under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i dichlormethan og vasket med fortyndet hydrogenchloridsyre og vand.
Den tørrede organiske opløsning blev inddampet til en olie (15 g), som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol. Man fik 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetylisopropylamino= propoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon som en glasagtig masse (8,9 g, 70%) ved fordampning under reduceret tryk.
(M+ 387; M 387) (vi) Phosphorpentasulfid (8,5 g, 0,04 mol) blev sat til en omrørt opløsning af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon (7,4 g, 0,02 mol) i pyridin (160 ml), og den omrørte blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Yderligere phosphorpentasulfid (4,25 g, 0,02 mol) blev tilsat, og den omrørte blanding blev tilbagesvalet i yderligere 1 time. Den kolde overliggende pyridinopløsning blev dekanteret fra (fra en viskos olie), fortyndet med vand og inddampet. Resten blev opløst i dichlormethan og vasket med fortyndet saltsyre og vand. Inddampning af den tørrede organiske opløsning gav en orangefarvet gummi (7 g), som blev separeret på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til 6-[2-(2-acetoxy-3-N-thioacetylisopropylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion (gult glas, 4,2 g, 52%) og 6-[2-(2-acet= oxy-3-N-acetylis opropylaminopropoxy)-phenylJ-3(2H)-pyridazinthion (gult glas, 2,0 g, 26%).
(M+ (acetyl) 403; M 403. M+ (thioacetyl) 419; M 419).
17 145099 (vii) Vandig natriumhydroxidopløsning (N/l, 57,2 ml blev sat til.en omrørt opløsning af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-thioacetylisopropylaminoprop= oxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion (6 g, 0,014 mol) i methanol, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. . Natrium55 hydroxid (0,56 g, 0,014 mol) blev sat til, og den omrørte blanding blev tilbagesvalet i yderligere 2i time. Resten blev efter inddampning opløst i et ringe volumen vand, og den omrørte opløsning blev neutraliseret med 25% vandig eddikesyre til fremstilling af et lysegult bundfald, som blev opsamlet og vasket med vand (4,23 g, 92%, smeltepunkt 162-164°C).
Omkrystallisation fra vand gav 6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminoprop= oxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion (smeltepunkt 165,5-167,5°C), ligeledes fremstillet ud fra 6-[2-(2-acetoxy-3~N-acetylisopropylaminoprop= oxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion.
(Fundet: C 60,15, H 6,83, N 13,2, li1" 319. *cr8efV"er: C 60,20, H 6,63, N 13,15%, M 319).
(viii) En omrørt blanding af 6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion (1,5 g, 0,005 mol) og hydrazinhydrat (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 90 minutter. Overskud af hydrazinhydrat blev fjernet under reduceret, tryk^ og 3-hydrazin-6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-pyr±p dazin blev isoleret somcbt amorfe citrat (2 g, 83%).
(Fundet C 51,34, H 5,93, N 13,00. C1fiHP,NR0?,Cfi^07iCH,0H kræver: 051,40, H 6,33, N 13,32%).
Eksempel 2
Fremstilling af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenvl1-6-hvdra= zinpyridazin
En omrørt blanding af methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat (54,75 g, 0,21 mol), methanol (580 ml) og t-butylamin (140 ml, 1,31 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 70 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en olie (73 g), som krystalliserede ved henstand. Rensning på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol gav methyl-3-[2-(3-t-butyl= amino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl]-propionat (55,4 g, 80%), som efter 18 145099 omkrystallisation fra benzen/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) havde smeltepunktet 80-81,5°C.
(Pundet: C 63,63, H 7,99, N 3,90, M+ 337* ci8H27N°5 kræver: C 64,09, H 8,07, N 4,15%, M 537).
(ii) Hydrazinhydrat (22 ml, 0,44 mol) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl]-pro= pionat (48,8 g, 0,14 mol) i iseddikesyre (500 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter„ Inddampning under reduceret tryk gav en olie (127 g), som blev opløst i vand, behandlet med overskud af natriumcarbonatopløsning og ekstraheret med dichlormethan. Inddampning af de tørrede ekstrakter gav en olie (49 g), som blev renset på en silicasøøle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til fremstilling af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (33,44 g, 72%, smeltepunkt 138-l4l°C). Hydrochloridet krystalliseret fra ethanol/ether havde et smeltepunkt på 201-203°C.
(Fundet: C 57,18, H 7,41, Cl 9,67, N 11,39, M+ 319. ci7H25N3°3>HC1 kræver: C' 57,36. H 7,36, Cl 9,96, N 11,81, M(base)319).
(iii) En omrørt blanding af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (15 g, 0,047 mol), eddikesyre-anhydrid (100 ml), kaliumcarbonat (6,5 g, 0,047 mol) og pyridin (15 dråber) blev opvarmet på et vandbad, hvis temperatur blev hævet fra 50 til 100°C i løbet af 60 minutter. Eddikesyre (100 ml) blev tilsat, .og den omrørte blanding blev opvarmet på et vandbad holdt ved 75°C. Brom (7,52 g, 0,047 mol) i eddikesyre (30 ml) blev tildryppet i løbet af 60 minutter, og blandingen blev opvarmet i yderligere 20 minutter. Efter inddampning blev resten opløst i dichlormethan og vasket med vand« Inddampning af den tørrede organiske opløsning gav en glasagtig masse (17,4 g, 92%), som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til fremstilling af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon (13,3 g, 70%) opnået som et glasagtigt skum ved inddampning under reduceret tryk.
(Fundet: M+ 401; C2iH27N3°5 kræver: M 401).
(iv) Phosphorpentasulfid (9 g, 0,04 mol) blev sat til en omrørt op- 19 145099 løsning af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-phenyl}-3(2H)-pyridazinon (8,14 g, 0,02 mol) i tør pyridin (160 ml), og den omrørte blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,75 timer. Yderligere phosphorpentasulfid (3 g, 0,013 mol) blev sat til den delvis afkølede blanding, som derpå blev tilabagesvalet i yderligere 1,75 timer. Da den var kold, blev.den overliggende pyridinopløsning dekanteret fra (fra en viskos olie) og fortyndet med en tilsvarende vcÆunien-mængde vand. Efter inddampning blev resten opløst.i dichlormethan og vasket med fortyndet saltsyre og med vand. Inddampning af den tørrede organiske opløsning gav et gult skumstof (8,16 g, 96%). Rensning på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol gav 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-phenyl}-3(2H)- ,: pyridazinthion (7,44 g, 88%) som et gult skumstof efter inddampning· -under reduceret tryk.
(Fundet: M+ 417. C^i^yN^O^S kræver M 417).
(v) Vandig natriumhydroxidopløsning (N/l, 71,4 ml) blev sat til en omrørt opløsning af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion (7,44 g, 0,018 mol) i methanol (110. .mi), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter inddampning blev resten opløst i vand og opløsningen behandlet med 25% vandig eddikesyre til fremstilling af lysegult bundfald, som blev opsamlet og vasket med vand (5,64 g, 95%, smeltepunkt 184-186,5°C). Om-krystallisation fra vandig ethanol gav 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion, smeltepunkt 186,5-189°C.
·; -; ?'.....’ (Fundet: C 61,50, H 6,78, N 12,44, M+ 333. C^i^N^S kræver: C 61,23, H 6,95, N 12,60%, M 333). .....
(vi) En omrørt blanding af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinthion (2 g, 0,006 mol) og hydrazinhydrat (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 90 minuttert Overskud af hydrazinhydrat blev fjernet under reduceret tryk, og 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-hydrazinpyridazin blev isoleret som hemisulfathemihydratet (2,34 g, '98%, smeltepunkt 180-185° C). Omkrystallisation fra vandig ethanol gav et krystallinsk stof med smeltepunkt 200-203°C (dekomponering).
(Fundet: C 52,41 ,' H 6,76, N 17,78, M+ 331. Ο^^Ν^,^βΟ^ΐί^Ο kræver: C 52,43, H 6,99, N 17,98%; M(base) 331).
Eksempel 3 20 145099
Fremstilling af 3-[2-(5-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methylphenyl]- 6-hydrazinpvridazin i (i) 3-(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionsyre blev forestret med methanol/hydrogenchlorid på tilsvarende måde san den i ekssrtpel l(i) beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af methyl-3-(2-hydroxy-4-methyl= benzoyl)-propionat, smeltepunkt 6l-63°C, (ii) Methyl-3-(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionat blev omsat med epibromhydrin på tilsvarende måde som den i eksempel l(ii) beskrevne måde til fremstilling af methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methylben=
Zoyl]-propionat, smeltepunkt 6l,5-630C„ (iii) Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methylbenzoyl]-propionat blev behandlet med t-butylamin på tilsvarende måde som den i eksempel 2(i) beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af methyl-3-[2-(3-t-butyl= amino-2-hydroxypropoxy)-4-methylbenzoyl]-propionat, smeltepunkt 82-84,5°Cc (iv) Ved at underkaste methyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4 methylbenzoyl]-propionat en række reaktioner svarende til de i eksempel 2(ii-vi) beskrevne kan titelforbindelsen fremstilles; smp.
180-183°C (trihydrochlorid).
Eksempel 4 3-[2-(5-t-butvlamino-2-hvdroxypropoxv)-4-chlorphenyl1-6-hydrazinpyri= dazin (i) Hydrogenchlorid blev boblet til en jævnt kogende opløsning af 3-(4-ohlor-2-hydroxybenzoyl)-propionsyre (12,0 g, 0,053 mol) i tør etha= nol (21j2 cm^), indtil forestringen var fuldstændig. Produktet krystalliserede fra ether til fremstilling af ethyl-3-(4-chlor-2-hydroxy= benzoyl)-propionat (13,29 g, 98%, smeltepunkt 68-69°C).
(Fundet: C 56,07, H 5,06, Cl 13,69, M+ 256/258. C12H13C104 kræver 56,15, H 5,10, Cl 13,81%; M 256/258).
(ii) En omhyggeligt omrørt blanding af ethyl-3-(4-chlor-2-hydroxy= 21 145099 benzoyl)-propionat (9,6 g, 0,037 mol), kaliumcarbonat (5,96 g, 0,043 mol), epibromhydrin (14,4 ml, 0,173 mol) og tør butan-2-on (250 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 28 timer. Inddampning af den : filtrerede opløsning under reduceret tryk og rensning af resten ved søjlekromatografi gav ethyl-3-[4-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benZoyl]-propionat som en olie (10,0 g, 86%).
(Fundet: M+ 312/314. C15H17C105 l^æver M 312/314).
(iii) En omrørt blanding af ethyl-3-[4-chlor-2-(2,3~epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat (3,0 g, 0,01 mol) methanol (28 ml) og t-butylamin (6,7 ml, 0,0625 mol) blev opvarmet under tilbage svaling i 70 minutter-. Blandingen blev inddampet til en olierest, som blev renset på en sili-casøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol og om-krystallisation fra ether/petroleumsether (kogepunkt 40-60°C) til fremstilling af ethyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorbenxoy1. propionat (3,18 g, 88%, smeltepunkt 70°C).
(Fxrndet: 058,93, H 7,16, 019,64, N 3,63, M+ 385/387.
C19H28C1N05 kræver: C 59,14, H 7,13, 019,19, N 3,63%,* M 385/387).
(iv) Hydrazinhydrat (1,57 ml, 0,0314 mol) blev sat til en omrørt opløsning af ethyl-3-[2-(3-t-butylamlno-2-hydroxypropoxy)-4-chlorbenzoyl]· propionat (2,4 g, 0,0065 mol) i iseddikesyre (36 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i vand, behandlet med et overskud af vandig natriumcarbonatopløsning, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan« Inddampning af de tørrede organiske ekstrakter gav en olie, som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til fremstilling af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida= zinon (1,1 g, 50%, smeltepunkt 195°C). Hemisulfatet krystalliseret fra ethanol havde smeltepunktet 250°C (dekomponering). , .
(Fundet: C 50,19, H 6,21, Cl 8,75, N 10,11, S 3,89, ^353/355.
C17H24C1^3°3,0,53 H2S04 kræver: C 50,31, H 5,96, Cl 8,74, N 10,35, S 4,17% M(base), 353/355).
(v) Ved at underkaste 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlor= phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon en tilsvarende række reaktioner som de i eksempel 2(iii-vi) beskrevne kan titelforbindelsen fremstilles ; smp. 193-197°C (dihydrochloridhydrat).
22 1*6099
Eksempel 5 6-[2-(5-t-butvlamino-2-hvdroxvpropoxv)-4-methoxyphenvll-3-hvdrazin= pyridazin (a)(i) 3-chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin (4,0 g, 0,18 mol), dimethylsulfat (2,55 g, 0,0201 mol), kaliumcarbonat (10,0 g, 0,-072 mol) og tør acetone (100 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer, Reaktionsblandingen blev filtreret, og den uorganiske rest blev vasket med mere acetone. Inddampning af de forenede filtrater gav en brun rest, som blev ekstraheret med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den vandige ekstrakt blev vasket med dichlormethan, behandlet med carbon, filtreret og syrnet. Det resulterende bundfald blev opsamlet, vasket med vand og krystalliseret fra ethanol til fremstilling af 3-chlor-6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin (2,2 g, 49%, smeltepunkt 156-157°C).
(ii) En omrørt opløsning af 3-chlor-6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin (2,0 g, 0,0085 mol) og natriummethoxid (5,0 g, 0,093 mol) i tør methanol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Iseddikesyre (5,5 ml, 0,096 mol) blev derpå tilsat til den røde reaktionsblanding, og den resulterende suspension blev inddampet til tørhed. Vand blev sat til resten, og det rå produkt blev opsamlet, vasket med vand og tørret. 6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methoxy= pyridazin krystalliserede fra methanol (1,6 g, 80%, smeltepunkt 136-137°C).
(iii) En omhyggeligt omrørt blanding af 6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 3-methoxypyridazin (1,3 g, 0,0056 mol), epibromhydrin (3,8 g, 0,028 mol), kaliumcarbonat (5,0 g, 0,036 mol) og tør butan-2-on (60 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Den filtrerede opløsning blev derpå inddampet, hvilket gav en rød olie, der blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af dichlormethan og methanol.
6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methoxypyridazin krystalliserede fra ether (0,8 g, 50%, smeltepunkt 83-84°C).
(iv) En opløsning af 6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-methoxypyridazin (0,7 g, 0,0024 mol), t-butylamin (10,0 ml, 0,093 mol) 23 145099 i methanol (20 ml) fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 24 timer·, Fordampning af opløsningsmidlet og krystallisation af resten fra ethylacetat gav 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxy= phenyl]-3-methoxypyridazin (0,62 g, 70%, smeltepunkt 114-116°C).
(v) En omrørt "blanding af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 4-methoxyphenyl]-3-methoxypyridazin (0,36 g, 0,001 mol) og hydrazin= hydrat (8 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Overskud af hydrazinhydrat blev fjernet under reduceret tryk, og 6-£2-(3-t-' butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-hydrazinpyridazin blev isoleret ved krystallisation fra ehtanol/ether. Titelforbindelsens smp . 240-245°C (dihydrochlorid).
(b)(i) En omrørt blanding af 6-chlor-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl) pyridazin (0,1 mol), kaliumcarbonat (0,3 mol) og epibromhydrln (0,4 mol) i butan-2-on blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. :
Den filtrerede opløsning blev inddampet til tørhed, hvilket efterlader en olie, der størkner ved henstand. Krystallisation af det faste stof fra ethanol gav 3-chlor-6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl] pyridazin som nåle (6,1 g, 42%, smeltepunkt 110-112°C.
Fundet: M+, 292/4 C14H14C1 kræver: M, 292/4.
(ii) En opløsning af 3-chlor-6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl] pyridazin (2,6 g, 0,0089 mol) og t-butylamin (30 ml) i methanol (50 ml) fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 16 timer. Inddampning af opløsningen gav en olie, der blev opløst i chloroform, og chloro-formopløsningen blev ekstraheret med fortyndet saltsyre. Den vandige opløsning blev behandlet med fortyndet natriumhydroxidopløsning til pH-værdi 12 og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev vasket med vand, tørret og inddampet til opnåelse af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-chlorpyridazin (2,9 g, 89%, smeltepunkt 133-135°C), der blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning.
(iii) En velomrørt blanding af hydrazinhydrat (3.0 ml) og 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-3-chlorpyridazin (2,9 g, 0,0079 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen blev afkølet til 0°C, og der blev fraskilt en olie, hvorfra den overliggende opløsning blev fjernet ved dekantering. Olien blev derpå vasket med en ringe mængde vand, opløst i chloroform og 24 145099 chloroformopløsningen vasket med vand. Ekstraktion af chloroform-laget med fortyndet saltsyre efterfulgt af inddampning af den vandige opløsning gav en olie, som ved sønderdeling med varm 2-propanol gav 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-6-hydrazinpyfidazindihydrochlorid, der blev omkrystalliseret fra methanol (1,8 g, 52%, smeltepunkt 240-245°C).
Pundet: C 48,70, H 6,59, Cl 16,10, N 15,61 • C18H28N503, 2HC1, 1/2 H20 kræver: C 48,76, H 6,82, Cl 15,99, N 15,79%.
Eksempel 6 3-[4-allyloxy-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-hydrazin-pyridazin (i) 3-chlor-6“(2,4-dihydroxyphenyl)pyridazin blev behandlet med allyl-bromid under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde som den i eksempel 7 a(i) beskrevne til opnåelse af 6-(4-allyloxy-2-hydroxy) phenyl-3-chlorpyridazin, der blev omkrystalliseret fra ethanol (52%, smeltepunkt 124-126°C).
(il) 6-(4-allyloxy-2-hydroxy)phenyl-3-chlorpyridazin blev opvarmet med epibromhydrin på tilsvarende måde som den i eksempel 7b(i) beskrevne måde til opnåelse af 6-[4-allyloxy-2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-3-chlorpyridazin, der blev omkrystalliseret fra ethanol (57%, smeltepunkt 131-135°C).
(iii) 6-[4-allyloxy-2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-3-chlorpyridazin blev behandlet med t-butylamin på tilsvarende måde som den i eksempel 7b(ii) beskrevne til opnåelse af 6-[4-allyloxy-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-3-chlorpyridazin, der blev omkrystalliseret fra methanol (77%, smeltepunkt 151-153°C) (iv) 6-[4-allvloxy-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxv)phenyl]-3-chlorpyridazin blev behandlet med hydrazinhydrat på tilsvarende måde 25 145099 som den i eksempel 7b(iii) beskrevne måde til opnåelse af 3-[4-allyloxy-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-hydrazinpyri-dazin som en olie. Titelfotbindelsen blev isoleret som det amorfe hydrochlorid heraf (62%, smeltepunkt 132'-138°C) .
Eksempel 7
Fremstilling af 6- [2-* (3-t-butylamlno’-2-hydroxypropoxy) -4"hydroxygi phenyl]-3-hydrazinpyrldazin-dihydrochlorld (i) 6-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-chlorpyridazin (42 g, 0,189 mol) blev opløst i natriumhydroxidopløsning (540 ml, 2,0 N), og opløsningen blev afkølet til under 10°C. Eddikesyreanhydrid (2oo ml) bley sat til den omrørte opløsning, og det resulterende bundfald . blev opsamlet, vasket omhyggeligt med vand, tørret og krystalliseret fra absolut ethanol. Det hvide faste stof blev opsamlet, vasket med let petroleumsether og tørret til opnåelse af 6-(2,4-diacetoxy= phenyl)-3-chlorpyridazin (31,6 g) smeltepunkt, 162 - 164°C.
(ii) En blanding af 6-(2,4-diacetoxyphenyl)--3-chlorpyridazin (38,6 g*= 0,146 mol), epibromhydrin (60 g, 0,439 mol), kaliumcarbonat (80,6 g e 0,584 mol) og tør 2-butanon (12 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 16 timer. Den afkølede blanding blev filtreret og det faste stof vasket med mere 2-butanon. De forenede organiske opløsninger blev inddampet til tørhed, hvilket gav en fast rest, der blev sønderdelt med let benzin og opsamlet. Det faste stof blev. derpå vasket med let benzin, tørret og krystalliseret fra absolut alkohol til opnåelse af hvide nåle af 6-[4-acetoxy--2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-3-chlorpyridazin (16 g), smeltepunkt 121 t 123°C.
(iii) 6-[4-acetoxy-2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-3-chlorpyridazin (10,5 g, 0,0328 mol) og t-butylamin (80 ml) i methanol (200 ml) fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 1 time og blev derpå inddampet til tørhed, hvilket som rest gav en viskos mørk olie. Denne olie blev opløst i ethanol, og opløsningen blev behandlet med trækul, filtreret og inddampet til tørhed. Olieresten blev 145099 26 sønderdelt med vandfri ether til opnåelse af et lysorange fast stof, der blev opsamlet, vasket med ether og tørret. Det opnåede produkt, 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenylJ-3-chlor= pyridazin, (5,8 g) havde smeltepunktet 99 - lo5°C (med skumning).
(iv) 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenyl]-3-chlor= pyridazin (5,6 g, 0,0159 mol) blev opløst i et overskud af saltsyre (1,0 N), og opløsningen blev inddampet til tørhed. Resten blev behandlet med vand, og opløsningen blev inddampet igen. Processen blev så gentaget' med ethanol, og det resulterende gule faste stof blev opløst i ethanol, og der blev tilsat ether. Det udfældede lyse= gule faste stof blev opsamlet, vasket med ether og tørret til opnåelse af 6- [ 2- (3-t-butylamino -2-hydroxypropoxy) -4-hydroxyphenyl ] = 3-chlorpyridazinhydrochlorid' (2,8 g), smeltepunkt 203 - 205°C.
(v) En blanding af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxy= phenyl]-3-chlorpyridazinhydrochlorid (2,5 g, 0,00644 mol) og hydra= zinhydrat (20 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer, og derpå inddampet til et ringe volumen. Olieresten blev behandlet med vand, og blandingen blev inddampet til tørhed. Behandlingen blev gentaget med vand og derpå med ethanol. Olieresten blev så opløst i vand (30 ml) og opløsningen frysetørret i løbet af 72 timer til opnåelse af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenyl]-3-hydrazinpyridazin som et lysebrunt fast stof (1,5 g), (vi) 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenyl]-3- = . hydrazinpyridazin (1,5 g, 0,0043 mol) blev opløst i saltsyre (10 ml, 1,0 N),og opløsningen blev inddampet til tørhed. Olieresten blev behandlet med vand, og opløsningen blev inddampet til tørhed. Behandlingen blev gentaget med ethanol, og resten blev derpå kogt i nogen tid med varm ethanol, og efter behandling af opløsningen med trækul blev der tilsat vandfri ether. Det udfældede 6-[2-(3-t-butylamino= 2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenyl]-3-hydrazinpyridazindihydrochlorid
Eksempel 8 27 145099
Fremstilling af 3-[2- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-fluorphenyl]- 6-hydrazinpyridazin
Ved at underkaste 4-fluorphenol en række reaktioner svarende til de i eksemplerne I0(i), 1(i—11) og 2(i-vi) beskrevne kan titelforbindelsen fremstilles; smp. 138-140°C (dihydrochlorid).
Eksempel 9 (a) Hydrazinhydrat (1,2 ml) blev sat til en omrørt suspension af 3-(2-hydroxybenzoyl)-propionsyre (3,1 g) i vand (20 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3/4 time. Blandingen blev fortyndet med et tilsvarende volumen vand, fik lov til at afkøle og blev filtreret til opnåelse af 6-(2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (2,6 g), smp. 211-212°C.
(b) Natrium-3-nitrobenzensulfonat (2,96 g) og 6-(2-hydroxyphenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (2,5 g) blev sat til en omrørt opløsning af natriumhydroxid (1,31 g) i vand (25 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Eddikesyre blev sat til den varme omrørte opløsning, indtil der ikke var nogen yderligere bundfældning, og blandingens pH-værdi var 9. Blandingen blev filtreret til opnåelse af 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (2,05 g), smp. 287-292°C. En prøve omkrystalliseret fra 2-methoxyethanol havde smp. 295-299°C.
(c) En omrørt blanding af 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (30 g) eddikesyreanhydrid (90 ml) og pyridin (0,3 ml) blev opvarmet på et dampbad i 85 minutter. Den opnåede rest blev efter inddampning under reduceret tryk behandlet med methanol (30 ml) og derpå med vand (10 ml). Det faste stof blev opsamlet og vasket med vand i methanol til opnåelse af 6-(2-acetoxyphenyl)3(2H)-pyridazinon, 30,5 g, 83%, smp. 179-180,5°C.
En fra vandig methanol omkrystalliseret prøve havde smp. 182,5-184,5GC.
(d) En omrørt blanding af 6-(2-acetoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (9 g) og phosphoroxychlorid (36 ml) blev opvarmet i et vandbad (temperatur 55°C) i 35 minutter og inddampet under reduceret tryk. Resten blev behandlet med is, og det faste stof blev opsamlet og vasket med vand 28 145099 til opnåelse af 3-(2-acetoxyphenyl)-6-chlorpyridazin 9,27 g, 95%, smp. 133-135°C. En fra ethanol omkrystalliseret prøve havde smp. 137-138°C.
(e) En omrørt blanding af 3-(2-acetoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (9 g) og hydrazinhydrat (45 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Den afkølede opløsning blev fortyndet med tilsvarende volumen vand, og det faste stof blev filtreret fra og vasket med vand til opnåelse af et kvantitativt udbytte af 3-hydrazino-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazin, smp. 184-186°C. En fra ethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 185-187°C. Hydrochloridet havde smeltepunktet 259-261°C (dekomponering).
(f) En blanding af 3-hydrazino-2-(2-hydroxyphenyl)-pyridazin (5,35 g), 2N saltsyre (15 ml) og acetone (30 ml) blev opvarmet til opnåelse af en klar opløsning og derpå fortyndet med vand (60 ml). Natriumcarbo= natopløsning blev tilsat til pH-værdi 8, og det resulterende faste stof blev opsamlet og vasket med vand til opnåelse af 3-(2-hydroxy= phenyl)-6-(isopropylidenhydrazino)-pyridazin, 5,87 g, 92%, smp. 230-231°C. En fra ethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunkt 234,5-235,5°C.
(g, h) 3-(2-hydroxyphenyl)-6-(isopropylidenhydrazino)-pyridazin (1,2 g) blev sat til en omrørt blanding af natriumhydrid (0,26 g, 50% i olie) og dimethylformamid (5 ml). Efter 30 minutters forløb blev epibrom= hydrin. (1,7 ml) tilsat, blandingen blev omrørt i 4 1/2 time og derpå hældt i vand (20 ml). Produktet blev ekstraheret i dichlormethan og renset ved hjælp af søjlekromatografi til opnåelse af 3-[2-(2,3-epoxy= propoxy)-phenyl]-6-(isopropylidenhydrazino)-pyridazin, der blev omsat med et overskud af t-butylamin i methanol til opnåelse af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-(isopropylidenhydrazino)-pyri= dazin, smp. 98-101°C.
(i) En blanding af3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-6-(isopropylidenhydrazino)-pyridazin (1,5 g) og 15% saltsyre (20 ml) blev destilleret i løbet af en time i en nitrogenstrøm, medens volumenet blev opretholdt ved tilsætningen af yderligere 15% saltsyre. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk og resten blev sønderdelt med N-propanol til opnåelse af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxy)-phenyl]-6-hydrazinopyridazintrihydrochlorid (smp. 198-201°C).
Eksempel 10 29 145099
Fremstilling af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]-6-hydrazinopyridazin.
(a) En opløsning af N-methylsuccinimid (49,5 g, 0,44 mol) i tør tetra= hydrofuran (300 ml) blev dryppet til en kold (-50°C) omrørt opløsning af 2,6-difluorphenyllithium i løbet af 1 time. Lithiumreagenset blev fremstillet af 1,3-difluorbenzen (50 g, 0,44 mol) i tetrahydrofuran (350 ml) og butyllithium i hexan (254 ml, 0,38 mol). Den omrørte blanding fik lov til at antage stuetemperatur natten over og blev derpå afkølet og hydrolyseret med kold 20% vandig ammoniumchlorid-opløsning (200 ml). Den vandige fase blev skilt og ekstraheret med chloroform. De forenede organiske opløsninger blev omhyggeligt med vand og inddampet til et ringe volumen. Behandling med ether gav en blanding af de tautomere N-methyl-3(2,6-diflourbenzoyl)-propionamid (smp. 90-92°C) og N-methyl-2-(2,6-difluorphenyl)-2-hydroxy-5-pyrro= lidinon som et hvidt fast stof (25 g, 29%, ubestemt smeltepunkt 83-110°C) blev opsamlet og vasket med ether. Koncentrationen af moderluden gav yderligere 6,4 g, 7,5%.
(Fundet: C, 57,99; H, 4,94; N, 6,18; M+, 227. c1ihhF2N°2 kræver: C, 58,15; H, 4,88; N, 6,17%: M. 227).
(b) Hydrazinhydrat (16 g, 0,32 mol) blev sat til en opløsning af produktet fra (a) ovenfor (24,2 g, 0,11 mol) i 50% vandig eddikesyre (240 ml) og den omrørte blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og fik lov til at afkøle. 6-(2,6-difluorphenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazino (17,2 g, 75%, smp. 188-191°C) blev opsamlet og vasket med vand.
Omkrystallisation fra ethanol gav det rene pyridazinon smp. 189-191°C.
(Fundet: C, 56,91; H, 3,96; N, 13,30; M+, 210.
C10H8F2N2: kræver C' 5714' H' 3'84? N' 13,33%; M, 210).
(c) Brom (4,8 ml, 0,09 mol) i eddikesyre (10 ml) blev i løbet af 90 minutter dryppet til en omrørt, svagt kogende opløsning af 6-(2,6-difluorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (19 g, 0,09 mol) 30 U5099 i eddikesyre (80 ml). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 20 minutter, fik lov til at afkøle og blev derpå fortyndet med vand. Der blev opsamlet 6-(2,6-difluorphenyl)-3(2H)-pyrida= zinon (16,89 g, 90%, smp. 205-208°C) og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af den rene pyridazinon, smp. 210,5-213°C.
(Fundet: C, 57,87; H, 2,94; N, 13,48; M+, 208.
C10H6F2N2° kræver: c' 57,68; H, 2,91; N, 13,46%; M, 208).
(d) En omrørt blanding af 6-(2,6-difluorphenyl-3(2H)-pyridazinon (3,83 g, 0,018 mol), natriumhydroxid (3,83 g, 0,096 mol) og digol (50 ml) blev kogt i 30 minutter. Den kolde opløsning blev syrnet med saltsyre og derefter blev der tilsat et overskud af natriumbi= carbonat til pH-værdi 7. Efter inddampning under reduceret tryk blev den faste rest opløst i vand, pH-værdien indstillet på 5 med eddikesyre og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med natriumbicarbonatopløsning, tørret og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 6-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon, som efter omkrystallisation fra ethanol havde smeltepunktet 254-256°C.
(Fundet: C, 58,04; H, 3,46; N, 13,45; C1QH7FN202 kræver: C, 58,25; H, 3,42; N, 13,59%).
(e) 6-(2-fluor-6-h.ydroxyph.enyl) -3 (2H) -pyridazinon (3,0 g, 0,015 mol) blev dækket med eddikesyreanhydrid indeholdende et spor af pyridin, og blandingen blev opvarmet på dampbad i 2 timer. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en fast rest, som blev sønderdelt med ether til opnåelse af 6-(2-acetoxy-6-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon (3 g, 83%), som omkrystalliseret fra ethanol havde smeltepunktet 179-180,5°C.
(Fundet: C, 58,09; H, 3,60; N, 11,14; C12H9FN203 kræver: C, 58,05; H, 3,66; N, 11,29%).
(f) Phosphorpentasulfid (3,4 g, 0,015 mol) blev sat til en opløsning af 6-(2-acetoxy-6-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon (2,5 g, 0,01 mol) i tør pyridin (50 ml). Den omrørte blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter og derpå hældt i varmt vand (350 ml). Den vandige blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev 3i 145099 derefter vasket med 2N saltsyre og med vand. Inddampning af den tørrede opløsning gav råproduktet (1,7 g) indeholdende 6-(2-acetoxy-6-fluor= phenyl)-3(2H)-pyridazinthion (smp. 178-181°C) og 6-(2-fluor-6-hydro== xyphenyl)-3(2H)-pyridazinthion. En blanding af de to thioner (1,1 g), methanol (100 ml) og 2N natriumhydroxidopløsning (7 ml) blev opvarmet på et dampbad i 15 minutter og inddampet under reduceret tryk. Resten opløst i vand blev behandlet med eddikesyre til pH-værdi 4, og bundfaldet (0,8 g, smp. 174-178°C) blev opsamlet og vasket med vand. Omkrystallisation fra vandig acetone gav 6-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinthion, smp. 182,5-184,5°C.
(g) En omrørt blanding af 6-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyrida= zinthion og hydrazinhydrat blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter. Blandingen blev fortyndet med vand, og det faste stof blev opsamlet og vasket med vand. Omkrystallisation fra ethanol gav 3-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-6-hydrazinpyridazin smp. 221-222°C (de-komponering). Hydrochloridet havde smeltepunktet 270-272°C (dekomponer ing) .
(h) Overskud af acetone blev sat til en varm vandig opløsning af 3- (2-fluor-6-hydroxyphenyl)-6-hydrazinpyridazinhydrochlorid. Opløsningen fik lov til at henstå i 30 minutter og blev derpå neutraliseret med natriumcarbonatopløsning, og det faste stof blev opsamlet og vasket med vand til opnåelse af 3-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-6~iso= propylidenhydrazinpyridazin, som efter omkrystallisation fra ethanol havde smeltepunktet 185-187°C.
(i) En omrørt blanding af 3-(2-fluor-6-hydroxyphenyl)-6-isopropyli= denhydrazinpyridazin (1 g), kaliumcarbonat (3 g), epibromhydrin (1,3 ml) og butan-2-on (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Inddampning af den filtrerede opløsning gav en olie (2,1 g), som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chlo= roform og methanol til opnåelse af 3-(2,3-epoxypropoxy-6-fluorphenyl)-6-isopropylidenhydrazinpyridazin som en gummi.
(j) En opløsning af produktet fra (i) ovenfor i methanol (20 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med t-butylamin (3,3 ml) i 90 minutter. Resten blev efter inddampning under reduceret tryk renset på en sill* casøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til opnåelse af 3-[2-(3-t-butylamino-2~hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl]-6-isopropylidenhydrazinpyridazin som en gummi.
145099 32 (k) En opløsning af produktet fra (j) ovenfor i 6N saltsyre blev destilleret i en nitrogenstrøm, og volumenet blev opretholdt ved tilsætningen af yderligere 6N saltsyre, i en time. Inddampning af restopløsningen under reduceret tryk gav 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxy)-6-fluorphenyl]-6-hydrazinpyridazintrihydrochlorid, som blev omkrystalliseret fra vandig 1-propanol som dets monohydrat, smp. 186-190°C (dekomponering).
Eksempel 11 3-[2-(3-t-butvlamino-2-hvdroxypropoxv)-5-chlorphenyl]-6-hydrazin= pyridazin.
(i) 4-chlorphenol blev omsat med ravsyreanhydrid og aluminiumchlorid på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1.0 (i) til opnåelse af 3-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionsyre (49%, smeltepunkt 172-173°C).
(Fundet: M+, 228/230. C^HgCl 04 kræver: M, 228/230).
(ii) 3-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionsyre blev forestret med methanol/hydrogenchlorid på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1 (i) til fremstilling af methyl-3-(3-chlor- 2-hydroxybenzoyl)-propionat (75%).
(iii) Methyl-3-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionat blev omsat med epibromhydrin på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1 (ii) til fremstilling af methyl-3-[5-chlor-2-(2,3-epoxy= propoxy)-benzoyl]-propionat som en olie (53%).
(iv) Methyl-3-[5-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat blev behandlet med t-butylamin på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (i) til opnåelse af methyl-3-[2-(3-t-butyl= amino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorbenzoyl]-propionat, som blev omkrystalliseret fra ether/let petroleum (90%, smp. 84-85°C).
(v) Methyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorbenzoyl]-propionat blev cykliseret med hydrazinhydrat på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2(ii) til opnåelse af 6- [2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
33 i £ 5 O 9 9 (vi) 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon blev omsat på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 2(iii) til fremstilling af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinon, som krystalliserede fra ethanol. (77%, smp. 136,5-138,5°C).
(vii) 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinon blev behandlet med phosphorpentasulfid på tilsvarende måde som ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2(iv) til opnåelse af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinthion, som blev omkrystalliseret fra ethanol. (57%, smp. 191-192°C).
(viii) 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinethion blev behandlet med methanolisk natriumhydroxidopløsning på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (v) til opnåelse af 6-[2-(2-t-butylamino-3-hydroxyprop= oxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinthion, som blev omkrystalliseret fra ethanol (57%, smp. 168-170°C).
(ix) 6-[2-(2-t-butylamino-3-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-3(2H)-pyridazinthion blev behandlet med hydrazinhydrat på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (vi) til fremstilling af 3-[2-(2-t-butylamino-3-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl]-6-hydrazinpyridazin som en olie, der blev isoleret fra tør ethanol/ tør ether som dihydrochloridet smp. 165-172°C.
Eksempel 12 3- (2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-6-hydrazin= pyridazin.
(i) 3-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-propionsyre blev forestret med methanol/hydrogenchlorid på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1 (i), til opnåelse af methyl-3-(2-hydroxy- 5-methoxybenzoyl)-propionat som en olie.
(ii) Methyl-3-(2-hydroxy-5-methoxybenzoyl)-propionat blev omsat med epibromhydrin på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1(ii) til fremstilling af methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxybenzoyl]-propionat som efter omkrystallisation fra ether/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) havde smp. 50-51,5°C.
34 145099 (Pundet: C, 60,91; H, 6,07; C15H18°6 kræver: C, 61,21; H, 6,17%).
(iii) Methyl-3-[2-(2,3-epoxypropoxy)-5-methoxybenzoyl]-propionat blev omsat med t-butylamin på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 2(i) til opnåelse af methyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-meth= oxybenzoyl]-propionat, som efter omkrystallisation fra ether havde smp. 70-72°C.
(Fundet: C, 62,22; H, 8,22; N, 3,65;
Ci ηΗΟΓ.Ν0_ kræver: C, 62,10; H, 7,96; N, 3,81%).
19 29 6 (iv) Methyl-3-[2-(3-t-bytylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxybenzoyl]-propionat blev cykliseret med hydrazinhydrat på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 2 (ii) til opnåelse af 6-[2-(3-t-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. 127-128°C). Hydrochloridet, krystalliseret fra methanol/ether, havde smp. 227-229°C.
(Fundet: C, 56,24; H, 7,24; Cl, 9,06; N, 10,75; C18H27N3°4'HC1 kræver:'Cf 56,03; H, 7,31; Cl, 9,19; N, 10,88%).
(v) Ved at underkaste 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 2 (iii) b-(vi), blev titelforbindelsen fremstillet. Dihydrochloridet havde smp. 228-231°C (dekomponering).
Eksempel 13 6-hydrazin-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin, (i) 3-chlor-6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin blev behandlet med isopropylamin på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1 (iii) til opnåelse af 3-chlor-6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-methoxyphenyl]-pyridazin (85%, smp. 128-129°C).
35 145099 (ii) 3-chXor-6-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-methoxy= phenyl]-pyridazin blev behandlet med hydrazinhydrat på tilsvareride måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1 (iv) til opnåelse af 6-hydrazin-3-[2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- 4-methoxyphenyl]-pyridazin. Dihydrochloridhemihydratet krystalliserede fra methanol/ether (52%, smp. 210-212°C).
(Fundet: C, 47,75; H, 6,38; N, 16,25; Cl, 16,38; C17H25N5°3'2HC1' 1//2 H2° kræver; Q> 47,56; H, 6,57; N, 16,31; Cl,16,52%). Eksempel 3-4 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-6-hydrazin= pyridazin.
(i) p-cresol blev omsat med ravsyreanhydrid og aluminiumchlorid på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 10 (i) til opnåelse af 3-(5-methyl-2-hydroxybenzoyl)-propionsyre.
(ii) 3-(5-methyl-2-hydroxybenzoyl)-propionsyre blev forestret med methanol/hydrogenchlorid på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel l(i) til opnåelse af methyl-3-(3-methyl-2-hydroxybenzoyl)-propionat.
(iii) Methyl-3-(5-methyl-2-hydroxybenzoyl)-propionat blev omsat med epibromhydrin på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet 1 (ii) til opnåelse af methyl-3-[5-methy1-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat som en olie.
(iv) Methyl-3-[5-methyl-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat blev behandlet med t-butylamin på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (i) til opnåelse af methyl-3-[2-(3-t-butyl= amino-2-hydroxypropoxy)-5-methylbenzoyl]-propionat, som blev omkrystalliseret fra ether/let petroleum.
(v) Methyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxyprøpoxy)-5-methylbenzoyl]-propionat blev cykliseret med hydrazinhydrat på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (ii) til opnåelse af 6-i2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-4,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon.
36 145099 (vi) 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-4,5-di= hydro-3(2H)-pyridazinon blev omsat på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 2 (iii) til opnåelse af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinon,som krystalliserede fra ethanol.
(vii) 6—12—(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinon blev behandlet med phosphorpentasulfid på tilsvarende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (iv) til opnåelse af 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-methyl= phenyl]-3(2H)-pyridazinthion, som blev krystalliseret fra ethanol.
(viii) 6-[2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-t-butylaminopropoxy)-5-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinthion blev behandlet med methanolisk natriumhydroxidopløsning på lignende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (v) til opnåelse af 6-[2-(2-t-butylamino-3-hydroxypropoxy)- 5- methylphenyl]-3(2H)-pyridazinthion, der blev krystalliseret fra ethanol.
(ix) 6-[2-(2-t-butylamino-3-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinthion blev behandlet med hydrazinhydrat på lignende måde som fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2 (vi) til opnåelse af 3-[2-(2-t-butylamino-3-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl]-6-hydrazin= pyridazin som en olie, der blev isoleret som hemisulfatet, smp. 127-178°C. .
Pundet: C, 54,6; H, 7,1; N, 17,5; 3,9%; C18H27N5°2'°'5H2S04 kræver: C' 54,8; H, 7,2; N, 17,8; S, 4,1%.
Eksempel 15 6- [2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-ethoxyphenyl]-3-hydrazin= pyridazin.
(i) 3-chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin, diethylsulfat, kalium= carbonat og tør acetone blev omrørt ved stuetempeatur i 20 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og den uorganiske rest blev vasket med mere acetone. Inddampning af de forenede filtratet gav en brun rest som blev ekstraheret med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den 37 145099 vandige ekstrakt blev vasket med dichlormethan behandlet med trækul filtreret og syrnet. Det resulterende bundfald blev opsamlet, vaskét · med vand og krystalliseret fra ethanol til opnåelse af 3-chlor-6- -'?*-·< (2-hydroxy-3-ethoxyphenyl)-pyridazin.
(ii) En omrørt opløsning af 3-chlor-6-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-pyridazin og natriummethoxid i tør methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Iseddikesyre blev derpå sat til den røde reaktionsblanding, og den resulterende suspension blev inddampet til ;‘· tørhed. Vand blev sat til resten, og det rå produkt blev opsamlet, vasket med vand og tørret. 6-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-3-methoxy= pyridazin krystalliserede fra methanol.
(iii) En velomrørt blanding af 6-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-3- · 1 · methoxypyridazin, epibromhydrin, kaliumcarbonat og tør butan-2-on blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Den filtrerede opløs-ning blev derpå inddampet, og resten var en rød olie, der blev renset* på en silicasøjle ved eluering med dichlormethan/methanol-blandinger, i ; - 6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-ethoxyphenyl]-3-methoxypyridazin krystalliserede fra ether.
(iv) En opløsning af 6-[2-(2,3-epoxypropoxy)-4-ethoxyphenyl]-3- J' methoxypyridazin og t-bytylamin i methanol fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 24 timer. Afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation af resten fra ethylacetat gav 6-[2-(3-t-butylamino- 2- hydroxypropoxy)-4-ethoxyphenyl]-3-methoxypyridazin.
(v) En omrørt blanding af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-ethoxyphenyl]-3-methoxypyridazin og hydrazinhydrat blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Overskud af hydrazinhydrat blev fjernet under reduceret tryk og 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 4-ethoxyphenyl]-3-hydrazinpyridazin blev isoleret ved krystallisation fra ethanol/ether, smp. 172-175°C.
Eksempel 16 3- [2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]-6-hydrazin= pyridazin.
38 145099 (i) Aluminiumchlorid blev sat til en omrørt blanding af 3-fluorphenol, ravsyreanhydrid og sym-tetrachlorethan, og blandingen blev opvarmet til 135°C i 2 timer. Komplekset blev dekomponeret med is/saltsyre og opløsningsmidlet dampdestilleret til opnåelse af 3-(4-fluor-2-hydroxy= benzoyl)-propionsyre, smp. 155-156°C (fra vand).
(ii) Hydrogenchlorid blev boblet i en svagt kogende opløsning af 3-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)-propionsyre i tør ethanol, indtil forestringen var fuldstændig. Produktet krystalliseredes fra ether til opnåelse af ethyl-3-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)-propionat.
(iii) En velomrørt blanding af ethyl-3-(4-fluor-2-hydroxybenzoyl)-propionat, kaliumcarbonat, epibromhydrin og tør butan-2-on blev opvarmet under tilbagesvaling i 28 timer. Inddampning af den filtrerede opløsning under reduceret tryk og rensning af resten ved søjlekromatografi gav ethyl-3-[4-fluor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl]-propionat som en olie.
(iv) En omrørt blanding af ethyl-3-[4-fluor-2-(2,3-epoxypropxy)-ben= zoyl]-propionat, methanol og t-butylamin blev opvarmet under tilbagesvaling i 70 minutter. Blandingen blev inddampet til en olieagtig rest, som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol og omkrystalliseret fra ether/petroleums= ether (kogepunkt 40-60°G) til opnåelse af ethyl-3-[2-(3-t-butylamino- 2-hydroxypropoxy)-4-fluorbenzoyl]-propionat.
(v) Hydrazinhydrat blev sat til en omrørt opløsning af ethyl-3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorbenzoyl]-propionat i iseddikesyre, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i vand, behandlet med et overskud af vandig natriumcarbonatop-løsning, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan. Inddampning af de tørrede organiske ekstrakter gav en olie, som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til opnåelse af 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
(vi) Ved at underkaste 6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-fluorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon en lignende række reaktioner som beskrevet i eksempel 2 (iii-vi) blev titelforbindelsen fremstillet. Dihydrochloridet havde smeltepunktet 155-160°C.
39 145099
Eksempel 17 (a) Hydrazinhydrat (1,2 ml) blev sat til en omrørt suspension af 3-(2-hydroxybenzoyl)propionsyre (3,1 g) i vand (20 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3/4 time. Blandingen blev fortyndet med en tilsvarende volumenmængde vand, fik lov til at afkøle, og blev filtreret til opnåelse af 6-(2-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (2,6 g), smeltepunkt 211-212°C.
(b) Natrium-3-nitrobenzensulfonat (2,96 g) og 6-(2-hydroxyphenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (2,5 g) blev sat til en omrørt opløsning af natriumhydroxid (1,31 g) i vand (25 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Eddikesyre blev sat til den varme, omrørte opløsning, indtil der ikke længere dannedes bundfald, og blandingens pH-værdi var 9. Blandingen blev filtreret til opnåelse af 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (2,05 g), smeltepunkt 287-292°C. En fra 2-methoxyethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 295-299°C.
(c) En omrørt blanding af 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (30 ' g), eddikesyreanhydrid (90 ml) og pyridin (0,3 ml) blev opvarmet på "" et dampbad i 85 minutter. Den efter inddampning under reduceret tryk opnåede rest blev behandlet med methanol (30 ml) og derpå med vand (10 ml). Det faste bundfald blev opsamlet og vasket med vandig methanol til opnåelse af 6-(2-acetoxyphenyl)-3(2H)-pyrida= zinon, 30,5 g, 83%, smeltepunkt 179-180,5°C. En fra vandig methanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 182,5-184,5°C.
(d) En omrørt blanding af 6-(2-acetoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (9 g) og phosphoroxychlorid (36 ml) blev opvarmet i et vandbad (temperatur 55°C) i 35 minutter og inddampet under reduceret tryk. Resten blev behandlet med is, og det faste stof blev opsamlet og vasket med vand til opnåelse af 3-(2-acetoxyphenyl)-6-chlorpyridazin 9,27 g, 95%, smeltepunkt 133-135°C. En fra ethanol omkrystalliseret : prøve havde smeltepunktet 137-138°C.
(e) En omrørt blanding af 3-(2-acetoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (9 g) og hydrazinhydrat (45 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Den afkølede opløsning blev fortyndet med en tilsvarende blanding af vand, og det faste stof blev filtreret fra og vasket med 40 145093 vand til opnåelse af et kvantitativt udbytte af 3-hydrazino-6~(2-hydroxyphenyl)-pyridazin, smeltepunkt 184-186°C. En fra ethanol om-krystalliseret prøve havde smeltepunktet 185-187°C. Hydrochloridet havde smeltepunktet 259-261°C (dekomponering).
(f) En blanding af 3-hydrazino-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazin (5,35 g), 2N saltsyre (15 ml) og acetone (30 ml) blev opvarmet til opnåelse af en klar opløsning og derpå fortyndet med vand (60 ml). Natrium= carbonatopløsningen blev tilsat til pH-værdi 8, og det resulterende faste stof blev opsamlet og vasket med vand til opnåelse af 3— (2— hydroxyphenyl)-6-(isopropyliden-hydrazino)pyridazin, 5,87 g, 92%, smeltepunkt 230-231°C. En fra ethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 234,5-235,5°C.
(g, h) 3-(2-hydroxyphenyl)-6-(isopropylidenhydrazino)-pyridazin (1,2 g) blev sat til en omrørt blanding af natriumhydrid (0,26 g, 50% i olie) og dimethylformamid (5 ml). Efter 30 minutters forløb blev epibromhydrin (1,7 ml) tilsat, blandingen blev omrørt i 4 1/2 time og derpå hældt i vand (20 ml). Produktet blev ekstraheret i dichlormethan og renset ved søjlekromatografi til opnåelse af 3-[2- (2,3-epoxypropoxy)phenyl]-6-(isopropyliden-hydrazino)pyridazin, som blev omsat med et overskud af t-butylamin i methanol til opnåelse af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-(iso= propylidenhydrazino)pyridazin, smeltepunkt 98-101°C.
(i) En blanding af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-(isopropylidenhydrazino)pyridazin (1,5 g) og 15% saltsyre (20 ml) blev destilleret i løbet af 1 time i en strøm af nitrogen, medens voluminet blev holdt ved tilsætning af yderligere 15% saltsyre. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk, og resten blev sønderdelt med n-propanol til opnåelse af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-hydrazinopyridazintrihydrochlorid (smeltepunkt 198-201°C).
Eksempel 18 % (i) Hydrazinhydrat (1,2 ml) blev sat til en omrørt suspension af 3-(2-hydroxybenzoyl)propionsyre (3,1 g) i vand (20 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3/4 time. Blandingen blev fortyndet med en tilsvarende volumen-mængde vand, fik lov til at afkøle og blev filtreret til opnåelse af 6-(2-hydroxyphenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (2,6 g), smeltepunkt 211-212°C.
41 145099 (ii) Natrium-3-nitrobenzensulfonat (2,96 g) og 6-(2-hydroxyphényl)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (2,5 g) blev sat til en omrørt opløsning af natriumhydroxid (1,31 g) i vand (25 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Eddikesyre blev sat til den varme omrørte blanding, indtil der ikke længere var bundfald, og blandingens pH-værdi var 9. Blandingen blev filtreret til opnåelse af 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (2,05 g), smeltepunkt 287-292°C. En fra 2-methoxyethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 295-299°C.
(iii) En blanding af 6-(2-hydroxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (20 g), eddikesyreanhydrid (60 ml) og pyridin (10 dråber) blev opvarmet og omrørt på et dampbad i 1 3/4 time. Blandingen blev inddampet under reduceret tryk, og olieresten blev behandlet med vand (100 ml) og methanol (10 ml) og fik lov til at krystallisere til opnåelse af 6-(2-acetoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon (22,7 g), smeltepunkt 181-184,5°C. En fra 50% vandig ethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 182,5-184,5°C.
(iv) En blanding af 6-(2-acetoxyphenyl)-3(2H)pyridazinon (22,4 g) og phosphorylchlorid (90 ml) blev omrørt og opvarmet til 55-60°C
i 40 minutter. Phosphorylchloridet blev fjernet under reduceret i tryk ved 50°C, og olieresten blev hældt på is (200 g). Blandingen fik lov til at henstå natten over ved 5°C og blev filtreret til opnåelse af 3-chlor-6-(2-acetoxyphenyl)pyridazin (23,1 g), smeltepunkt 131-133,5°C. En fra ethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 137-138°C.
(v) En blanding af 3-chlor-6-(2-acetoxyphenyl)-pyridazin (23,1 g), vandig natriumhydroxid (2N, 56 ml) og ethanol (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev fortyndet med et tilsvarende volumen vand, indstillet til pH-værdi 2 med koncentreret saltsyre og blev filtreret til opnåelse af 3-chlor-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazin (18,7 g), smeltepunkt 187,5-188,5°C. En fra ethanol omkrystalliseret prøve havde smeltepunktet 187,5-188,5°C.
(vi) En blanding af 3-chlor-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin (2,69 g), epibromhydrin (4,5 ml), vandfri kaliumcarbonat (3,6 g) og tør butan- 2-on (100 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 16 ti-

Claims (2)

145099 42 mer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed, og resten blev to gange omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 3-chlor-6-(2-epoxypropoxyphenyl)pyridazin (1,49 g), smeltepunkt 118-119°C. (vii) En blanding af 3-chlor-6-(2-epoxypropoxyphenyl)-pyridazin (0,7 g), methanol (7 ml) og t-butylamin (1,7 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 1 1/4 time. Blandingen blev inddampet under reduceret tryk ved 50°C, og resten blev omkrystalliseret fra toluen til opnåelse af 3-chlor-6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxy)-phényl]pyridazin (1,28 g), smeltepunkt 136,5-137,5°C. (viii) En omrørt blanding af 3-chlor-6-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxy)phenyl]pyridazin-hydrochlorid (0,3 g) og hydrazinhydrat (3 cm ) blev opvarmet under tilbagesvaling i 50 minutter. Efter afkøling blev dichlormethan tilsat, og denne blanding blev ekstraheret med vand, dichlormethanet blev fjernet ved fordampning til opnåelse af 3-[2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-6-hydra= zinpyridazin, som blev karakteriseret som hemisulfathemihydratet, smeltepunkt 200-203°C (dekomponering). Patentkra-v.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinderivater med formlen I R1 ><%, I OH OCH2CHCK2NHR5 nhnh2 ' (I) 43 145099 OH 1 ' 5 hvori R er i meta- eller para-stilling til -OCH2CHCH2NHR -sidekæden og er hydrogen, C^-C4 alkyl, fluor, chlor, hydroxy, C-^-C^ alkoxy eller C^-C^ alkenyloxy, R^ er isopropyl eller tertiær butyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen Ri. [I \ OH X ' 5 OCH2CHCH2NHR z hvori R·*" og R^ har de ovenfor definerede betydninger, og Z er mercap-to, chlor, C^-C^ alkoxy eller phenoxy, med hydrazin eller (b) omsætter en forbindelse med formlen: R1 CU OR V z hvori R^ har den ovenfor definerede betydning, Z er mercapto, chlor, alkoxy eller phenoxy, og R^ er hydrogen eller en phenolisk beskyttende gruppe, med hydrazin, idet hydrazingruppen beskyttes som et hydrazon, idet man på i og for sia kendt måde fjerner en eventuel tilstedeværende phenolisk beskyttelsesgruppe, alkylerer den pheno-liske gruppe med et epihalohydrin og behandler produktet med en amin R NH2, hvor R har den ovenfor definerede betydning, og omdanner hy-drazonet til en hydrazingruppe ved behandling med syre,
DK245275A 1974-06-18 1975-05-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinderivater DK145099C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26864/74A GB1527712A (en) 1974-06-18 1974-06-18 Hydrazinopyridazines
GB2686474 1974-06-18
GB2075 1975-01-02
GB2075 1975-01-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK245275A DK245275A (da) 1975-12-19
DK145099B true DK145099B (da) 1982-08-30
DK145099C DK145099C (da) 1983-01-31

Family

ID=26235616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK245275A DK145099C (da) 1974-06-18 1975-05-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4053601A (da)
JP (1) JPS5113782A (da)
CA (1) CA1067078A (da)
CH (1) CH617429A5 (da)
DE (1) DE2527066A1 (da)
DK (1) DK145099C (da)
ES (1) ES438685A1 (da)
FI (1) FI62532C (da)
FR (1) FR2275213A1 (da)
IE (1) IE42214B1 (da)
IL (1) IL47351A (da)
LU (1) LU72739A1 (da)
NL (1) NL7507267A (da)
SE (1) SE416650B (da)
SU (1) SU862824A3 (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4272440A (en) * 1978-02-24 1981-06-09 Smithkline Corporation Intermediates for preparing hydroxyphenylpyridazinones
IN148775B (da) * 1978-08-04 1981-06-13 Smithkline & French Lab Ltd Uk
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE3028453A1 (de) * 1980-07-26 1982-03-18 Zinser Textilmaschinen Gmbh, 7333 Ebersbach Spinnmaschine
US4340733A (en) * 1980-09-02 1982-07-20 Smithkline Corporation Process for preparing 3-chloro-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazines
EP0101156A3 (en) * 1982-06-24 1984-08-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Process for preparing 6-(2-hydroxyphenyl)-3-pyridazinone
DE3302442A1 (de) * 1983-01-26 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
GB8323553D0 (en) * 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
NZ530051A (en) 2001-06-12 2006-12-22 Wellstat Therapeutics Corp Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
SI2069312T1 (sl) 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
TW202216671A (zh) * 2020-06-25 2022-05-01 瑞士商諾華公司 １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818097A (en) * 1969-10-29 1974-06-18 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with isothioureas
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
IT1054107B (it) * 1970-12-15 1981-11-10 Isf Spa Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione
US3975530A (en) * 1972-09-05 1976-08-17 Smith Kline & French Laboratories Limited N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
DE2527066A1 (de) 1976-01-08
DK245275A (da) 1975-12-19
JPS5113782A (da) 1976-02-03
FR2275213B1 (da) 1979-08-10
LU72739A1 (da) 1975-10-08
SE7506947L (sv) 1975-12-19
AU8158175A (en) 1976-12-02
IE42214L (en) 1975-12-18
US4053601A (en) 1977-10-11
IE42214B1 (en) 1980-07-02
CA1067078A (en) 1979-11-27
FI751790A (da) 1975-12-19
DK145099C (da) 1983-01-31
FI62532B (fi) 1982-09-30
CH617429A5 (da) 1980-05-30
FR2275213A1 (fr) 1976-01-16
ES438685A1 (es) 1977-05-16
NL7507267A (nl) 1975-12-22
SU862824A3 (ru) 1981-09-07
IL47351A0 (en) 1975-07-28
FI62532C (fi) 1983-01-10
SE416650B (sv) 1981-01-26
IL47351A (en) 1980-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Coates et al. One-pot preparation of 6-substituted 3 (2H)-pyridazinones from ketones
DK145099B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinderivater
US3931177A (en) 6-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxyaryl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
JPH0144717B2 (da)
EP0138344A2 (en) Pyridazinones as beta-adrenoceptor antagonists
HU194183B (en) Process for preparing 3-/amino-carbonyl-methoxy/-5-phenyl-pyrazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
US2963477A (en) Halogen pyridazines
NO137008B (no) Bornitridslipekorn og fremgangsm}te ved fremstilling derav.
US5484921A (en) Process for preparing benzo[b]naphthyridines
US2905672A (en) Pyridazine ethers and thioethers, and preparation thereof
US4111935A (en) 3-chloro-6-phenylpyridazine compounds
US4385179A (en) Process for preparing N-pyrrolyl-pyridazineamine derivatives
EP0047164B1 (en) Process for preparing 3-chloro-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazines
US4281125A (en) Quinoline catalyzed synthesis of pyridazinone pharmaceutical intermediates
KR100249637B1 (ko) 신규플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체 및 그의 제조방법
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
Dimsdale The formation of 2‐alkoxyquinolines from quinoline N‐oxides in alcoholic media
Harris Potential wool growth inhibitors. Synthesis of DL-α-Amino-β-(5-hydroxy-4-oxo-3, 4-dihydropyrimidin-2-yl) propionic acid, a pyrimidine analogue of mimosine
EP0008711B1 (en) A method of preparing a 2-hydroxy-3-isopropyl or a 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropyl aromatic ether
US3205230A (en) 3-substituted-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-cycloocta[c] pyridazines
US3481928A (en) 1,2-dihydro-4-hydroxy-quinazolino-3-oxides
US4483990A (en) Preparation of diketones
Robson The metabolism of tryptophan: Synthesis of 6-methyl-and 8-methyl-kynurenic acids
JPS5951534B2 (ja) ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed