DE2527066A1 - 6-hydrazinopyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

6-hydrazinopyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2527066A1 DE19752527066 DE2527066A DE2527066A1 DE 2527066 A1 DE2527066 A1 DE 2527066A1 DE 19752527066 DE19752527066 DE 19752527066 DE 2527066 A DE2527066 A DE 2527066A DE 2527066 A1 DE2527066 A1 DE 2527066A1
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Anthony Maitland Roe
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Edwin Michael Taylor
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES, LIMITED, Welwyn Garden City, Hertforshire, England
11 6-Hydrazinopyridazine, Verfahren zu ihrer Hersteilung und Arzneimittel "
Priorität: 18. Juni 1974, England, Nr. 26 864/74 2. Januar 1975, England, Nr. 00 020/75
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxy- und niedere Alkanoylreste kommen unverzweigte oder verzv/eigtkettige Reste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette in Frage.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die Reste R1, R2 und R-, jeweils ein Wasserstoff atom oder einer der Reste R1, R2 oder R, stellt eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, einen Methoxy- oder Cyanorest dar. Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, in denen R^ ein Wasserstoffatom darstellt. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der
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allgemeinen Formel I, in denen der Rest R, ein Wasserstoffatom darstellt und R^ oder R2 wahlweise eine Trifluormethylgruppe, einen Allyloxyrest, einen Rest -CH2CONH2 oder einen Acetamidorest bedeuten. Die Verwendung der beiden letztgenannten Reste ist besonders bevorzugt. Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R^ ein Wasser-
5
stoffatom und der Rest R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe darstellt.
'Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen I sind:
•3-/2- (3-tert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy)-pheny l/-6-hydrazinopyridazin,
3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methylphenyl/-6-hydrazinopyridazin,
3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-6-hy dr a ζ i nop yr i da ζ i η,
3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluorophenyl/-6-hydrazinopyridazin,
'3-/4-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pheny l/-6-hydrazinopyridazin.
Die erfindungsgemäßen 6-Hydrazinopyridazine können in optisch isomeren Formen erhalten werden. Die Verbindungen der absoluten S-Konfiguration sind bevorzugt. Racemische Gemische der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aufgespalten werden. Dies kann beispiels-
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weise durch Umkristallisation von Salzen mit optisch aktiven Säuren erfolgen. Vorzugsweise werden jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemäßen 6-Hydrazinopyridazine die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V und XIV vor ihrer Umwandlung in die erfindungsgemäßen Endprodukte in die optischen Antipoden aufgespalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Herstellung der erfindungsgemäßen •Verbindungen I erfolgt gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema I, in dem die Reste R^, Rp und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder deren geschützte Derivate oder Ausgangsstufen zu ihrer Herstellung darstellen.
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Reaktionsschema I
OH
OCH2CHCH2NHR
5 Acyl at
1) Dehydri erung 2) Acylierung
OH
OCH2CHCH2NHR4
P2S5
2) Deacylierung
NHNIL
O-Acyl Acyl
ι /
CH2CHCH2N
Dehydrierung
O-Acyl Acyl
I /
OCH2CHCH2N
(IV)
(D
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Durch Acylierung eines Dihydropyridazinons der allgemeinen Formel II, in der die Reste R1, R2, R-*, R^ und R-^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der die Hydroxyl- und Aminogruppen der Seitenkette geschützt sind. Vorzugsweise wird als Acylrest eine Acetylgruppe eingesetzt, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Acetanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Kaliumacetat, eingeführt werden kann. Dabei erfolgt auch Acetylierung am Dihydro-'pyridazinonring. Die an dieser Stelle eingeführte Acetylgruppe wird bei der anschließenden Bromierung entfernt. Als weiterer bevorzugter Acylrest kommt die Benzyloxycarbonylgruppe in Frage, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Chlorameisensäurebenzylester unter basischen Bedingungen eingeführt werden kann. Die dreifach acylierte Verbindung der allgemeinen Formel III wird anschließend dehydriert und man erhält ein Phenylpyridazinon der allgemeinen Formel IV.
Vielfach wird als geeignetes Reagens für diese Dehydrierungsreaktion das System Brom/Essigsäure eingesetzt. Sofern es sich bei dem Acylrest um eine Acetylgruppe handelt, wird die Verbindung III vor der Behandlung mit Brom vorzugsweise nicht isoliert. In den Fällen, in denen die Verwendung von Brom nicht angezeigt ist, beispielsweise wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II sich leicht am Phenylkern bromieren läßt (wenn die Reste R1, R2 oder R, eine Hydroxid- oder Aminogruppe darstellen) oder wenn R1, R2 oder R, eine Empfindlichkeit gegen-
L '
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über Brom oder Bromwasserstoff aufweisen (z.B. im Falle eines Allyloxyrestes), kann die Dehydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Hilfe von Natrium-3-nitrobenzolsulfonat, Chloranil oder ähnlich wirkenden Dehydrierungsmitteln erreicht werden. Durch anschließende Acylierung erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Durch Umsetzung des erhaltenen Phenylpyridazinons der allgemeinen Formel IV mit Phosphorpentasulfid in Pyridin erhält man 'das entsprechende Thion, welches gegebenenfalls in einem Gemisch mit dem entsprechenden N-Thioacylaminopropyl-derivat anfällt. Die entstandene Verbindung wird unter geeigneten Bedin-. 'gungen deacyliert und man erhält das Thion der allgemeinen Formel V. Die Entfernung der Acetylgruppe kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol erfolgen. Durch Umsetzung des Thions der allgemeinen Formel V mit Hydrazin erhält man schließlich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden als Thione bezeichnet und sind auch in der Thionform eingezeichnet. Diese Verbindungen können jedoch auch in einer tautomeren Mercaptopyridazin-Form existieren. In ähnlicher Weise können die Dihydropyridazinone der allgemeinen Formel II in einem tautomeren Gemisch mit den entsprechenden Hydroxypyridazinen bestehen.
Im nachstehenden Reaktionsschema II wird die Herstellung der als Zwischenprodukte dienenden Phenyldihydropyridazinone der
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allgemeinen Formel II beschrieben, die in an sich bekannter
5 Weise erfolgt. Darin haben die Reste R1, R2, R*, R^. und R die
f> 7 in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, einer der Reste R und R ist eine Methylgruppe, der Rest R bedeutet eine Hydroxyl-, Amino- oder eine andere geeignete Gruppe, wie einen niederen Alkoxy- oder niederen Alkylaminorest, die durch Hydrazin verdrängt v/erden kann.
Die Phenyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel II sind ,zum großen Teil bekannt (vgl. z.B. GB-PS 58 726/73, der Erfinder der vorliegenden Anmeldung).
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Reaktionsschema II
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
1) XCH2CH-CH2
OH
l ' ■ «
OCH2CHCH2NHR4
(VI)
(VII)
N2H4
OH
I
OCH2CHCH2NHR1
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgen,
Rl
R9 1
2^ ^ (viii)
R3 ' J^ oh
R9
,Bedeutung haben und der Rest R ein Wasserstoff- oder Bromatom
in der die Reste R^, R0 und R^ die in Anspruch 1 angegebene
- I
oder einen Rest -COCHpR^ darstellt. Sofern der Rest R^ ein Wasserstoff atom darstellt, wird die Verbindung VIII mit Bernsteinsäureanhydrid und einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid,
umgesetzt. Sofern R ein Bromatom darstellt, wird die Verbindung VIII zur Bildung eines Grignard-Reagenz mit Magnesium und anschließend beispielsweise mit N-Methylsuccinimid umgesetzt, wobei die Hydroxylgruppe während dieser Umsetzung beispielsweise durch Benzylierung geschützt werden kann. In jedem Fall kann das Bernsteinsäureanhydrid oder das N-Methylsuccinimid durch eine Methylgruppe substituiert sein, wobei die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI entstehen, in
r ty
denen entweder der Rest R oder R eine Methylgruppe darstellt. Sofern im Phenol VIII R9 einen Rest -COCH2R^ darstellt, wird dieses mit Formaldehyd und einem Di-(nieder-alkyl)-amin umgesetzt und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R einen niederen Alkylrest oder (R )2 eine Polymethylenkette bedeutet, die mit dem angegebenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet. Durch Alkylierung der Verbindun-
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gen der allgemeinen Formel IX entstehen die entsprechenden quarternären Derivate. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX und die entsprechenden quarternären Derivate können mit einem anorganischen Cyanid umgesetzt werden, wobei ein Cyanid der allgemeinen Formel X entsteht. Die Phenolgruppe kann bei diesen Umsetzungen beispielsweise als Acetatestergruppe geschützt werden.
COCHCH0N(R10). R5 2
(IX)
COCHCH0CN R5
(X)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden nacheinanderr
5 mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, einem Amin R NHp und schließlich mit Hydrazin umgesetzt, wobei die Phenyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel II erhalten werden.
V/ahlweise können die Phenyldihydropyridazinone der allgemeinen •Formel II auch durch die zunächst erfolgende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu Dihydropyridazinonen
der allgemeinen Formel IX und durch anschließende Umsetzung t
dieser Verbindungen mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin, der
sich eine Umsetzung mit einem Amin R NHp anschließt, hergestellt werden. Dies wird im nachstehenden Reaktionsschema III aufgezeigt. Nach dieser letzteren Methode kann eine Alkylierung am Dihydropyridazinonring erfolgen.
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Reaktionsschema III
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
R-.
(VI)
N2H4
NH O
(IX)
1) XCH2CH-CH,
2) R5NHn
OH
OCH2CHCH2NHR1
(H)
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Die in den erfindungsgemäßen 6-Hydrazinopyrazidinen enthaltenen reaktiven Gruppen können jedoch auch in anderen als den im Reaktionsschema I aufgezeigten Stufen eingeführt werden. In einem Reaktionsablauf, der im nachstehenden Reaktionsschema IV aufgezeigt ist, dienen als Ausgangssubstanzen Verbindungen der allgemeinen Formel XI. Die Einführung der weiteren Doppelbindung erfolgt zunächst in der 4,5-Stellung des Pyridazinonrings durch Dehydrierung unter den vorstehend zur Dehydrierung der Verbindungen der allgemeinen-Formel III beschriebenen Bedintgungen. Anschließend erfolgt die Einführung einer Phenplschutzgruppe, wonach das Phenol beispielsweise durch Umsetzung mit Chlorameisensäureäthylester in der Äthoxycarbonylform vor-.liegt. Danach wird unter Verwendung von Phosphorylchlorid oder Phosphorpentasulfid der 3-Oxo-Substituent des Pyridazinrings in eine 3-Hydrazinogruppe umgewandelt. Danach wird die Phenolschutzgruppe entfernt und das Produkt mit Hydrazin umgesetzt, wobei gegebenenfalls zuvor mit einem Alkoxid oder Phenoxid umgesetzt wurde. Beispielsweise kann die Äthoxycarbonylschutzgruppe unter milden basischen Bedingungen entfernt werden. Daraufhin wird die Hydrazingruppe durch Umsetzung mit einem Alkoxycarbonylhalogenid, einem Keton oder einem Aldehyd geschützt, wonach durch Umsetzung mit Epichlorhydrin oder Epi-
5
bromhydrin und einem Amin R NHp die 3-Alkylamino-2-hydroxy-1-
propoxy-Seitenkette eingeführt wird. Durch Entfernung der Hydrazinschutzgruppe, beispielsweise mit einer Säure, erhält man schließlich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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In den beschriebenen Reaktionsabläufen kann die Hydraζingruppe durch Umsetzung mit Hydrazin oder mit einem geschützten Hydrazinderivat, wie einem tert.-Butylcarbazat oder einem Hydrazon eines Aldehyds oder Ketons, eingeführt werden.
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Reaktionsschema IV
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
• l) Dehydrierung
2) Phenolschutzgruppe
3) POCl3 oder P5S5
4) Entfernung der Phenolschutzgruppe
5) N^H4
(XU)
Hydraζin-1) schutzgruppe
3) R0NH
4) Entfernung der Hydrazinschutzgruppe
OH
OCH2CHCH2NHR'
NHNH,
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, das sich besonders dann eignet, wenn die Phenylchlorpyridazine der allgemeinen Formel XIII leicht erhalten werden können, ist im nachstehenden Formelschema V angegeben. Hierbei wird ein Phenylchlorpyridazin XIII nacheinander
mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin und einem Amin R NHp
<c
gesetzt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV. Die Verbindungen XIV können auf direktem Wege in die erfindungsgemäßen Verbindungen I durch-direkte Umsetzung mit Hydrazin ,oder durch Ersetzen des Chloratoms durch einen Alkoxidrest, beispielsweise einen Methoxid- oder Phenoxidrest und durch nachfolgende Substitution dieses Alkoxid- oder Phenoxidrestes .mit Hydrazin, umgewandelt werden.
Im Reaktionsschema VI ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylchlorpyridazinen der allgemeinen Formel XIII angegeben. Dabei wird ein vorzugsweise p-substituiertes Phenol mit einem 2,3-Dihalogenmaleinsäurealdehyd und einem geeigneten Katalysator, wie Zinkchlorid, Polyphosphorsäure oder AluminiumtriChlorid umgesetzt. Man erhält ein y-Aryl-a,ß-dihalogen-/_\
-crotonsäurelacton der allgemeinen Formel XV (oder eine entsprechende 3-Acyl-3-halogenacrylsäure oder deren Ester). Sofern die Reste R1, R2 und R, Wasserstoffatome bedeuten, ist die
para-Position des Phenols vorzugsweise durch eine tert.-Butylgruppe blockiert. Diese kann in einer späteren Verfahrensstufe mit Aluminiumchlorid und einem Überschuß einer geeigneten aromatischen Verbindung, wie Toluol oder Anisol, die leicht unter Friedel-Crafts-Bedingungen alkyliert werden können, entfernt
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werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können durch eine Vielzahl von Reaktionen in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann durch Dehalogenierung erfolgen, z.B. durch Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, durch Schützen der phenolischen Hydroxylgruppe, z.B. durch Einsatz von Chlorameisensäureäthylester, Umwandlung des Pyridazinons in ein 3-Chlorpyridazin, z.B. durch Verwendung von Phosphorylchlorid und durch Entfernung der phenolischen Schutzggruppe, z.B. durch Umsetzung mit schwachem Alkali, sofern es sich um die Äthoxycarbonylschutzgruppe handelt.
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Reaktionsschema V
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
(Y bedeutet ein Chloratom oder eine Methoxygruppe )
1) XCH2-CH-CH2'
OH R
2) R5NH2
OH OCH2CH-CH2 NHP^
(XIII)
(XIV)
OH
OCh2CH-CH2NIIR1
NH-NH,
(D
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Reaktionsschema VI
(X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom)
OH
(XV)
1) Dehalogenie- Rn *
Δ> Phenolschutzgruppe
3) POCl3
4) Entfernung der Phenolschutzgruppe
OH
(XVI)
Reaktionsschema VII
+ R:
OH
I)AlCl.
2) Gegebenenfalls, Entf ernung^ r" N der 4~ζ^
Schutzgruppe
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γ ~ι
Der Reaktionsweg nach Reaktionsschema VI ist nicht angezeigt, sofern die Reste R1, R2 und R, derart beschaffen sind, daß sie unter den zur Dehalogenierung notwendigen Bedingungen angegriffen v/erden ("beispielsweise wenn die Reste R^, R2 oder R, leicht reduzierbar sind).
Ein weiteres Verfahren zur·Herstellung der Phenylchlorpyridazine der allgemeinen Formel XIII wird in Reaktionsschema VII aufgezeigt. ■ ■
Dabei wird in einer Friedel-Crafts-Reaktion ein Phenol, in einem Lösungsmittel, z.B. Nitrobenzol, in Anwesenheit eines Ka-•talysators, z.B. Aluminiumtrichlorid, mit einem 3,6-Dichlorpyridazin zur Umsetzung gebracht, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII entsteht. Vorzugsweise wird dieser Reaktionsweg eingeschlagen, wenn es sich bei dem Phenol um ein aktiviertes Phenol, wie Resorcin, handelt. Sofern dieser Reaktionsweg zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, in der die Reste R^, R2 und R, Wasserstoffatome darstellen, eingeschlagen wird, enthält das als Ausgangsverbindung eingesetzte Phenol vorzugsweise eine Schutzgruppe in der p-Stellung, beispielsweise eine tert.-Butylgruppe.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit ß-rezeptorblockierender und gefäßerweiternder Wirkung. ß-Rezeptorblocker eignen sich zur Behandlung von Angina-Pectoris, Herzrhythmusstörungen und erhöhtem Blutdruck. Gefäßerweiternde Substanzen werden häufig zur Behandlung von erhöhtem BIut-
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druck eingesetzt. Ohne Zweifel stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gleichzeitig eine ß-rezeptorblockierende und eine gefäßerweiternde Wirksamkeit aufweisen, wodurch bei deren Anwendung beim Menschen eine Blutdrucksenkung ohne Tachykardie auftritt, besonders wertvolle Arzneistoffe dar. Die ß-rezeptorblockierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in einem geeigneten Test festgestellt werden, beispielsweise an mit Natrium-5-(1-methylbutyl)-barbiturat (Nembutal) in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht i.p. •narkotisierten Katzen. In derart narkotisierten Katzen erzeugt eine intravenöse Injektion von Isoprotenerol Tachycardie sowie eine Vasodilatation in der Hinterpfote. Diese Wirkungsweise •des Isoprotenerols, die dosisabhängig ist und die durch Erregung der ß-Rezeptoren hervorgerufen wird, kann durch intravenöse Verabfolgung der erfindungsgemäßen Verbindungen I mit ß-rezeptorblockierender Wirksamkeit in einer Zugabemenge von 0,01 bis 100 JuMol/kg Körpergewicht vermindert oder verhindert werden. ' .
Die gefäßerweiternde Wirksamkeit kann mit Hilfe zweier Testmethoden festgestellt werden. Bei der ersten Methode wird an Rattenstämmen, die von selbst einen erhöhten Blutdruck aufweisen und denen die erfindungsgemäßen Verbindungen subcutan oder oral in Konzentrationen von 0,1 bis 1000^uMol/kg Körpergewicht verabfolgt wurde, die Blutdrucksenkung gemessen. Während einer
Verabreichung
Zeitdauer von 6 Stunden, die 1 Stunde vor / der erfindungsgemäßen Verbindungen beginnt, werden dabei der Blutdruck und die Herzfrequenz direkt mit Hilfe von in die Karotis-Arterie
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Γ - 21 -
eingeführten Polyäthylen-Kannülen gemessen. Im zweiten Test wird die gefäßerweiternde Wirksamkeit direkt als Maß des Gefäßwiderstands in den von selbst durchbluteten Hinterteilen narkotisierter Ratten gemessen, denen intraarteriell oder intravenös 0,1 bis 100 uMol/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I injiziert wird.
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral oder parenteral, aber auch ,intraperitoneal, subcutan oder intramuskulär oder intravenös. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kap-.seln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Hydrazino-6-/2-(2-hvdroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenylZ-pyridazin
A) Eine Lös.ung von 10 g (0,05 Mol) der bekannten 3-(2-Hydroxybenzoyl)-propionsäure in 20 ml wasserfreiem Methanol wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels mit Chlorwasserstoffgas versetzt, bis die Esterbildung beendet ist. Anschließend wird die Lösung in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen, wonach der entstandene Ester mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Man erhält 10,55 g (98 %) Methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-propionat in Form eines schwach gelblichen Öls.
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B). Ein Gemisch von 63,3 g (0,3 Mol) 3-(2-Hydroxybenzoyl)-propionat, 48,4 g (0,35 Mol) Kaliumcarbonat, 117 ml (1,4 Mol) Epibromhydrin und 2000 ml Athylmethylketon wird 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heftig gerührt. Danach wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 83 g (100 %) Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl7-propionat.
Molgewicht (C-jaH^Oc, gefunden und berechnet) : 264.
.C) Ein Gemisch von 8,3 g (0,031 Mol) Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl/-propionat und 16,4 ml (0,19 Mol) Isopropylamin wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird ■im entstandenen Gemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 10,2 g (100 %) Methyl-3-/2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl/-propionat als hellbräunliches Öl.
D) Eine Lösung von 10 g.(0,03 Mol) Methyl-3-/2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl7-propionat in 80 ml Eisessig wird mit 4,65 ml (0,09 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Anschließend wird das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es verbleiben 25,5 g eines Öls als Rückstand, t
der in Wasser aufgelöst wird. Diese Lösung wird mit einem Überschuß einer Natriumcarbonatiösung versetzt. Danach wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden gesammelt und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10,3 g eines Öls erhalten. Dieses wird einer säulenchromato-
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graphischen Reinigung unter Verwendung von Siliciumdioxid als Säulenmaterial unterzogen. Es wird mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol eluiert. Man erhält 6,25 g (66 %) 6-/2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon vom F. 124 Ms 1260C. Das entsprechende Hydrochlorid wird aus 2-Propanol umkristallisiert. F. 162,5 bis 164,5°C.
E) Ein Gemisch von 10 g (0,03 Mol) 6-/2-(2-Hydroxy-3-isopropyl- «aminopropoxy)-phenyl7-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon, 50 ml Acetanhydrid, 50 ml Essigsäure und 10 Tropfen Pyridin wird in einem V/asser bad der Temperatur 65 bis 750C erhitzt und gerührt.
■Nach 45 Minuten werden 5,25 g (0,03 Mol) Brom in 40 ml Essigsäure während 45 Minuten zugetropft. Danach wird im erhaltenen Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Öl wird in Dichlormethan aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure und V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 15 g eines Öls, das säulenchromatographisch gereinigt wird.
■(Säulenfüllung: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach erfolgter Reinigung wird das ,Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man er-
hält 8,9 g (70 %) eines glasigen Rückstands aus 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl7-3-(2H)-pyridazinon. Molgewicht (gefunden und berechnet) : 387.
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F) Eine Lösung von 7,4 g (0,02 Mol) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl-3-(2H)-pyridazinon in 160 ml Pyridin wird unter Rühren mit 8,5 g (0,04 Mol) Phosphorpentasulfid versetzt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach werden weitere 4,25 g (0,02 Mol) Phosphorpentasulfid zugegeben und das Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die überstehende Pyridinlösung von einem viskosen Öl abdekantiert, mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. ,Der verbliebene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die entstandene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird .sodann getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 7 g einer orangefarbenen gummiartigen Substanz, die anschließend säulenchromatographisch in zwei Substanzen getrennt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 4,2 g (52 0A) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-thioacetylisopropylaminopropoxy)-phenyl/7-3-(2H)-pyridazinthion, das in gelber, glasartiger Form anfällt, sowie 2,0 g (26 %) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl/-3-( 2H) -pyridazinthion, das ebenfalls in einer gelben, glasartigen Form anfällt. Molgewicht der Acetylverbindung (gefunden und berechnet) : 403· Molgewicht Thioacetylverbindung (gefunden und berechnet) : 419·
G) 6 g (0,014 Mol) einer Lösung von 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-thioacetylisopropylaminopropoxy)-phenyl7-3-(2H)-pyridazinthion in Methanol werden mit 57,2 ml einer 1 η wäßrigen Natronlauge ver-
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setzt und gerührt. Anschließend wird das Geraisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das entstandene Reaktionsgemisch mit 0,56 g (0,014 Mol) Natriumhydroxid versetzt und weitere 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit 25prozentiger wäßriger Essigsäure neutralisiert. Es entsteht ein schwach gelblicher Niederschlag, der abfiltriert wird. Nach .dem Waschen mit Wasser verbleiben 4,23 g (92 %) des Niederschlags vom F. 162 bis 1640C.
.In ähnlicher V/eise wird aus 6-/2-(2-Acetoxy~3-N-acetylisopropylaminopropoxy)-phenyl7-3-(2H)-pyridazinthion das 6-/2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-3-(2H) -pyridazinthion vom F. 165,5 bis 167,50C (nach dem Umkristallisieren aus Wasser) erhalten.
H) Ein Gemisch aus 1,5 g (0,005 Mol) 6-/2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )-phenyl/-3-(2H)-pyridazinthion und 30 ml Hydrazinhydrat wird 90 Minuten in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält
schließlich 2 g (83 %) des amorphen Citrats von 3-Hydrazino-6-/2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl7-pyridazin .
Elementaranalyse:
C15H23N5O2.C6H8O7-IcH3OH; CHN
ber.: 51 ,34 5, 93 13, 00
gef.: 51 ,40 6, 33 13, 32.
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Beispiel 2
Herstellung von 3-^-(3-tert.-Butvlamino-2-hvdroxypropoxv)-phenyl7- 6-hydrazino-pyridazin
A) Ein Gemisch von 54,75 g (0,21 Mol) Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl/-propionat, 580 ml Methanol und 140 ml (1,31 Mol) tert.-Butylamin wird 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 73 g eines ölartigen Rückstands erhalten. Dieser kristallisiert nach einiger Zeit aus.
.Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Säulenfüllung: Siliciumdioxid, Elutionsmittel; Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden •55,4 g (80 %) Methyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl/-propionat erhalten. Das erhaltene Produkt wird schließlich aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält ein umkristallisiertes Produkt vom F. 80 bis 81,50C.
B) Eine Lösung von 48,8 g (0,14 Mol) Methyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzoyl7-propionat in 500 ml ■Eisessig wird mit 22 ml (0,44 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und gerührt. Das erhaltene Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im entstandenen Reaktionsgemisch das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 127 g eines ölartigen Rückstands, der in V/asser aufgelöst wird. Die Lösung wird mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung versetzt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel wird
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unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 49 g eines ölartigen Rückstands, der säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 33,44 g (72 %) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon vom F. 138 bis 141°C. Das daraus hergestellte Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. F. 201 bis 2030C.
,C) Ein Gemisch von 15 g (0,047Mol) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/^, 5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon, 100 ml Acetanhydrid, 6,5 g (0,047 Mol) Kaliumcarbonat und 15 Tropfen .Pyridin wird in einem Wasserbad, dessen Temperatur während 60 Minuten von 50 auf 1000C erhöht wird, erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 100 ml Essigsäure versetzt und in einem Wasserbad auf 75°C erwärmt. Danach werden 7,52 g (0,047 Mol) Brom in 30 ml Essigsäure während 60 Minuten zugetropft. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und .mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleiben 17,4 g (92 %) eines glasartigen Rückstands, der säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 13,3 g (70 %) 6-f-2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert. -butylaminopropoxy) -phenyl/- 3-( 2H)-pyridazinon in Form eines glasartigen Schaums, der durch Ab-
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destillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wird.
Molgewicht ^-ι^γΝ,Ο,-, gefunden und berechnet) : 401.
D) Eine Lösung von 8,14 g (0,02 Mol) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl7-3-(2H)-pyridazinon in 160 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 9 g (0,04 Mol) Phosphorpentasulfid versetzt und gerührt. Das Gemisch wird 1 3/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach werden dem •teilweise abgekühlten Reaktionsgemisch weitere 3 g (0,013 Mol) Phosphorpentasulfid zugesetzt, wonach weitere 1 3/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird abkühlen gelassen, und die überstehende Pyridinlösung wird von dem viskosen Öl dekantiert und mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 8,16 g (96 %) eines gelblichen schaumartigen Rückstands. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol).
.Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck werden 7,44 g (88 %) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl/-3-(2H)-pyridazinthion in Form eines gelblichen Schaums erhalten.
Molgewicht (C21H27N3O4S1, gefunden und berechnet): 417.
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E) Eine Lösung von 7,44 g (0,018 Mol) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl7-3-(2H)-pyridazinthion in 110 ml Methanol wird mit 71,4 ml einer 1 η wäßrigen Natronlauge versetzt und gerührt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Durch Versetzen der Lösung mit 25prozentiger wäßriger Essigsäure fällt ein blaßgelblicher Niederschlag aus. Dieser wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es verbleiben '5,64 g (95 %) des Rückstands vom P. 184 bis 186,50C. Anschließend wird aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-3-(2H)-pyridazinthion vom F. 186,5 bis 189°C.
F. Ein Gemisch aus 2 g (0,006 Mol) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-3-(2H)-pyridazinthion und 50 ml Hydrazinhydrat werden unter Stickstoffatmosphäre 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird überschüssiges Hydrazinhydrat unter vermindertem Druck abdestilliert und es verbleiben 2,34 g (98 %) 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropöxy)-phenyl/-6-hydrazinopyridazin, das als Hemisulfat-hemihydrat isoliert wird, vom F, 180 bis 185°C. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol wird ein
kristallines Produkt erhalten. F. 200 bis 2030C (u.Zers.).
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Beispiel 3
Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butvlamino-2-hvdroxvpropoxv)-4-methvlphenvl7-6-hvdrazinopyridazin
A) 3-(2-Hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionsäure wird gemäß Bei
Chlorwasserstoff
spiel 1 A) unter Verwendung von Methanol und / verestert. Man erhält das Methyl-3-(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionat vom F. 61 bis 63°C.
B) Methyl-3-(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)-propionat wird gemäß «Beispiel 1 B) mit Epibromhydrin umgesetzt. Man erhält das Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methylbenzoyl/-propionat vom F. 61,5 bis 63°C.
C) Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methylbenzoyl7-propionat wird gemäß Beispiel 2 A) mit tert.-Butylamin umgesetzt. Man erhält das 3-/2-(3-tert.-3utylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methylbenzoyl/-propionat vom F. 82 bis 84,50C.
D) Methyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methylbenzoyl7-propionat wird gemäß Beispiel 2; Ziffer B) bis D), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 4
3-./S- (3-tert. -Butvlamino- 2-hydroxvpropoxy) ^-chlorphenvllj7- 6-hydrazinopvridazin
A) Eine Lösung von 12,0 g (0,053 Mol) 3-(4-Chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure in 21,2 ml wasserfreiem Äthanol wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels so lange mit Chlorwasser-
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stoffgas versetzt, bis die Esterbildung beendet ist. Das entstandene Reaktionsprodukt wird aus Dfäthyläther umkristalli- siert. Man erhält 13,29 g (98 %) Äthyl-3-(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionat vom F. 68 bis 69°C.
B) Ein Gemisch von 9,6 g (0,037 Mol) Äthyl-3-(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)-propionat, 5,96 g (0,043 Mol) Kaliumcarbonat, 14,4 ml (0,173 Mol) Epibromhydrin und 250 ml wasserfreiem Butan-2-on wird unter heftigem Rühren 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 10,0 g (86 %) Äthyl-3-/4-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl/-propionat in ölartiger Form.
Molgewicht ( C15H17ClO5, gefunden und berechnet) : 312/314.
C) Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) Äthyl-3-/4-chlor-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl7-propionat, 28 ml Methanol und 6,7 ml (0,0625 Mol) tert.-Butylamin wird 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch .unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand, der säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther (Kp. 40 bis 600C) verbleiben 3,18 g (88 °/o) Äthyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)^-chlorbenzoylZ-propionat vom F. 700C.
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D) Eine Lösung von 2,4 g (0,0065 Mol) Äthyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorbenzoyl/-propionat in 36 ml Eisessig wird unter Rühren mit 1,57 ml (0,0314 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt* Das entstandene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wird in Wasser gelöst und mit einer überschüssigen wäßrigen Natriumcarbonatlösung versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Danach v/erden die gesammelten Extrakte getrocknet und unter ver-.mindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol).
.Man erhält 1,1 g (50 %) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon vom F. 1950C. Das Hemisulfat wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 25O0C (u. Zers.).
E) Das 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird gemäß Beispiel 2 Ziffer C) bis F) umgesetzt, wobei die Titelverbindung ent-■ steht.
In ähnlicher Weise kann aus 3-(4-Brom-2-hydroxybenzoyl)-
propionsäure das 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy-4-bromphenyl7-6-hydrazinopyridazin hergestellt werden.
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Beispiel 5
Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hvdroxypropoxy)-6-fluorphenvl7-6-hydrazinoOvridazin
A) Eine gekühlte verdünnte Lösung von ß-Carbomethoxypropionylchlorid in Benzol wird mit einer gekühlten Lösung von 2-Fluor-6-methoxyphenyllithium in Diäthyläther versetzt. Der entstandene Komplex wird anschließend mit einer Ammoniumchloridlösung versetzt. Man erhält 3-(2-Fluor-6-methoxybenzoyl)-propionat.
tB) Methyl-3-(2-fluor-6-methoxybenzoyl)-propionat wird mit Aluminiumchlorid in Chlorbenzol demethyliert, und man erhält 3-(2-Fluor-6-hydroxybenzoyl)-propionsäure.
C) 3-(2-Fluor-6-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird gemäß den Beispielen 1, Ziffer A) bis B), und 2,Ziffer A) bis F), umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Bei.spiel 6
Herstellung; von 6-/2-(5-tert.-Butylamino-2-hvdroxypro-poxy)-4·- trifluormethy!phenyl/-3-hydrazinoOyridazin
A) Eine gekühlte Lösung von N-Methylsuccinimid in Benzol v/ird unter Rühren mit einer Lösung von 2-Methoxy-5-trifluormethylphenyllithium in Diäthyläther versetzt. Das entstandene Reak-
tionsgemisch wird 16 Stunden stehengelassen und anschließend durch Zugabe einer Ammoniumchloridlösung versetzt. Man erhält N-Methyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethylbenzoyl)-propionamid.
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B) N-Methyl-3- (2-methoxy-5-trifluormethylbenzoyl)-propionamid wird mit Bromwasserstoff in Essigsäure demethyliert,und man erhält 3-(2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoyl^propionsäure .
C) 3-(2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoyl)-propionsäure wird gemäß den Beispielen 1, Ziffer A) bis B), und 2,Ziffer A) bis F), umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 7
6- /2- ( 3- tert. -Butylamino-2-hydroxypro"poxy) -4-meth.oxvphenvl.7- 3-.hydrazinopyridazin
(a) A) Ein Gemisch von 4,0 g (0,18 Mol) 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin, 2,55 g (0,0201 Mol) Dimethylsulfat, 10,0 g (0,072 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml wasserfreiem Aceton wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der anorganische Rückstand wird mit Aceton gewaschen. Die organischen Filtrate v/erden vereinigt, und da£T Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt ein brauner Rückstand, der 'mit einer verdünnten Natronlauge extrahiert wird. Die wäßrigen Extrakte werden mit Dichlormethan gewaschen und anschließend ,mit Aktivkohle behandelt. Danach wird filtriert und angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 2,2 g (49 %) 3-Chlor-6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin vom F. 156 bis 157°C erhalten.
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B) Eine Lösung von 2,0 g (0,0085 Mol) 3-Chlor-6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin und 5,0 g (0,093 Mol) Natriummethanolat in 50 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das rote Reaktionsgemisch mit 5,5 ml (0,096 Mol) Eisessig versetzt. Die entstandene Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit Wasser versetzt, und das erhaltene Rohprodukt wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,6 g (80 %) 6-(2-Hydroxy-4-inethoxyphenyl)-3-methoxypyridazin vom F. 136 bis 137°C.
'C) Ein Gemisch von 1,3 g (0,0056 Mol) 6-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-methoxypyridazin, 3,8 g (0,028 Mol) Epibromhydrin, 5,0 g (0,036 Mol) Kaliumcarbonat und 60 ml wasserfreiem Butan-2-on wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gut gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein rotes Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Dichlormethan und Methanol). Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther werden 0,8 g (50 %) 6-/2-(2,3-Epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-•3-methoxypyridazin vom F. 83 bis 840C erhalten.
D) Eine Lösung von 0,7 g (0,0024 Mol) 6-/2-(2,3-Epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-3-methoxypyridazin und 10,0 ml (0,093 Mol) tert.-Butylamin in 20 ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Lo-
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sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird.aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,62 g (70 %) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-3-methoxypyridazin vom F. 114 bis 1160C.
E) Ein Gemisch von 0,36 g (0,001 Mol) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-3-methoxypyridazin und 8 ml Hydrazinhydrat wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird überschüssiges Hydrazinhydrat unter •vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther erhält man 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-3-•hydrazinopyridazin.
(b) A) Ein Gemisch von 0,1 Mol 6-Chlor-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin, 0,3 Mol Kaliumcarbonat und 0,4 Mol Epibromhydrin in Butan-2-on wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand. Dieser wird säulenchromatographisch gereinigt '(Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 6-Chlor-3-/2-(2,3-epoxy-,propoxy)-phenyl/-pyridazin.
B) Eine Lösung aus 0,05 Mol 6-Chlor-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-pyridazin und 0,5 Mol tert.-Butylamin in Methanol wird 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
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eingeengt. Man erhält 6-Chlor-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy-4-methoxyphenyl7-pyridazin.
C) Ein Gemisch aus 6-Chlor-3-/2~(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-pyridazin und Hydrazinhydrat in Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Durch anschließendes Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
l(c) A) Ein Gemisch von 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)^-methoxyphenylZ-o-chlor-pyridazin, tert.-Butylcarbazat und 1,8-Bis-(dimethylamine)-naphthalin wird 2 Stunden er-■hitzt. Man erhält 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin.
B) Ein Gemisch von 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-6-methoxypyridazin und tert.-Butylcarbazat wird erhitzt. Man erhält 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydra-'zino)-pyridazin.
.C) 0,01 Mol 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin werden mit 0,01 Mol verdünnter Schwefelsäure umgesetzt. Die Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Man erhält das Sulfat der Titelverbindung.
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(d) A) Ein Gemisch von 6-Chlor-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin, tert.-Butylcarbazat und 1,8-Bis-(dimethylamine))-naphthalin wird 2 Stunden erhitzt. Man erhält 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin.
B) Ein Gemisch von 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-pyridazin, Epibromhydrin und Kaliumcarbonat in Butan-2-on-wird 16 Stunden unter Rückfluß
«erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird (Säulen-•material: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Dichlormethan und Methanol). Man erhält 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino)-3-</^- (2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-pyridazin.
C) Eine Lösung von 6-(2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino)-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-4Tmethoxyphenyl7-pyridazin und tert.-Butylamin in Methanol wird bei Raumtemperatur 48 Stunden stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält das 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-6-(2-tert. -butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin.
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γ ~ι
Beispiel 8
3-/4-Allyloxy-2-(3-tert.-butvlamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-6-hydrazinopyridazin
A) 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin wird gemäß Beispiel 7 (a) A) mit Allylbromid umgesetzt. Man erhält 6-(4-Allyloxy-2-hydroxyphenyl)-3-chlorpyridazin.
B) 6-(4-Allyloxy-2-hydroxyphenyl)-3-chlorpyridazin wird gemäß Beispiel 7 (b)y Ziffern A)~ bis C), zur Umsetzung gebracht. Man »erhält die Titelverbindung.
Beispiel 9
•Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butvlamino-2-hydroxypropoxy)-4-hvdroxyphenvl7-6-hvdrazinopyridazin
A) 1 Mol 3-Chlor-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-pyridazin wird mit 1,1 Mol Chlorameisensäureäthylester in Pyridin umgesetzt. Man erhält 3-Chlor-6-(4-äthoxycarbonyloxy-2-hydroxyphenyl)-pyridazin.
B) 3-Chlor-6-(4-äthoxycarbonyloxy-2-hydroxyphenyl)-pyridazin wird gemäß Beispiel 7 (b), Ziffern A) bis B), zur Umsetzung gebracht. Das dabei entstandene Reaktionsprodukt wird in ver-
, dünnter Natronlauge gelöst. Nach dem Versetzen dieser Lösung mit Säure erhält man 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxyphenyl/-6-chlorpyridazin.
C) 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-hydroxypheny]17-6-chlorpyridazin wird gemäß Beispiel 7 (b) C) mit Hydrazin-
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hydrat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 10
Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butvlamino-2-hydroxvpropox-O-6-methoxvphenyl7-6-hydrazinopvridazin
A) Eine Lösung von 350 ml (0,6 Mol) n-Butyllithium in Hexan wird während 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre mit 89 ml (0,064 Mol) 1,3-Dimethoxybenzol in 480 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das -Reaktionsgemisch wird 90 Minuten «unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das entstandene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 77 g (0,68 Mol) N-Methylsuccinimid in wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das entstandene Gemisch wird eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, wonach weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen wird. Danach wird die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Der verbliebene Rückstand wird mit 280 ml einer 20prozentigen Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser hydrolysi.ert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die gesammelten Extrakte werden sodann getrocknet. Die organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, ■und der verbliebene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 15 g (10 %) N-Methyl-3-(2,6-dimeth-, ,oxybenzoyl)-propionamid vom F. 1340C.
B) Das N-Methyl-3-(2,6-dimethoxybenzoyl)-propionamid wird mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Chlorbenzol demethyliert. Man erhält N-Methyl-3-(2-hydroxy-6-raethoxybenzoyl)-propionamid vom F. 125°C. Diese Verbindung kann auch aus einem Nebenpro-
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dukt, dem N-Methyl-3-(2,6-dihydroxybenzoyl)-propionamid durch selektive Methylierung mit Methyljodid und Kaliumcarbonat in Aceton hergestellt werden.
C) N-Methyl-3-(2-hydroxy-6-methoxybenzoyl)-propionamid wird gemäß den Beispielen 1, Ziffern A) bis B), und 2., Ziffern A) bis F)t zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Be 1 s"p i e 1 11
Herstellung von 3-/2- (3-tert. -3utvlamino-2-hvdroxv-propoxv)-5-cyanophenvl7-5-hvdrazinopyridazin
A) Ein'Gemisch von 44 g (0,37 Hol) 4-Cyanophenol, 33,3 g •(0,33 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 260 ml syra-Tetrachloräthan wird mit 148 g (1,11 Mol) Aluminiumchlorid versetzt und gerührt. Das entstandene Gemisch wird sodann 2 Stunden auf 1350C erhitzt. Der entstandene Komplex wird unter Verwendung von Eis und Salzsäure zersetzt. Daraus erhält man in an sich bekannter Weise die 3-(5-Cyano-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure.
B) 3-(5-Cyano-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird gemäß den ■Beispielen 1, Ziffern A) bis B) und 2,Ziffern A) bis 3), zur Umsetzurig gebracht. Man erhält 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyanophenyl7-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon.
C) Ein Gemisch von 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyanophenyl7-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und Chloranil in n-Butanol wird unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 6-/2-(3-tert. Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyanophenyl/-3(2H)-pyridazinon.
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Γ - 42 »
D) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-cyanophenyl/-3(2H)-pyridazinon wird mit einem Gemisch von Acetanhydrid und Kaliumcarbonat acetyliert. Man erhält 6-/2-(2-Acetoxy-3~N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-t;yanophenyl7-3(2H)-pyridazinon.
E) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy) - 5-cyanophenyl7-3(2H)-pyridazinon wird gemäß Beispiel 2,Ziffern D) bis F); zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbin-,dung.
Beispiel 12
,Herstellung; von 3-/B-Carboxamidomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropQxy)-phenyl/-6-hydrazinopyridazin
A) 4-Hydroxybenzylcyanid wird gemäß Beispiel 11 Ziffer A) mit Bernsteinsäureanhydrid und Aluminiumchlorid umgesetzt. Man erhält 3-(5-Cyanomethyl-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure.
B) 3-(5-Cyanomethyl-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure wird gemäß Beispiel 1, Ziffern A) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man .erhält 6-/B-Cyanomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-3(2H)-pyri dazinthi on.
C) 6-/B-Cyanomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-3(2H)-pyridazinthion wird in kalter konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Die entstandene Lösung wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und anschließend neutralisiert. Man erhält 6-/5-Carboxamidomethyl-2-(2-hydroxy-3-iso-
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propyläminopropoxy)-phenyl/-3(2H)-pyridazinthion.
D) Ein Gemisch von 6-/5-Carboxamidomethyl-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl/-3 (2H)--pyridazin±hion, Hydrazinhydrat und Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 13
'3-Z5~Amino-2- (3-tert. -butvlamino-3-hvdroxvpropoxv)-phenvl7.-6-hvdrazinopyridazin
A) 30 g (0,155 Mol) einer Suspension von 3-(2-Hydroxybenzoyl)-•propionsäure in 250 ml Eisessig wird bei 5 bis 100C unter Rühren tropfenweise mit 50 ml Salpetersäure (d. 1,52) versetzt. Danach wird die Temperatur langsam auf 30 bis 350C erhöht, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Damit die Temperatur unterhalb 450C verbleibt, ist es erforderlich, das Reaktionsgemisch zu'kühlen. Die entstandene Lösung wird weitere 60 Minuten gerührt und danach auf 750 ml eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen. Es fällt ein gelber Niederschlag eines Gemisches aus 3-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionsäure und 3-(2-Hydroxy-3-nitrobenzoyl)-propionsäure aus. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 36,0 g (97 %) vom F. 152 bis 156°C.
B) 60 g (0,25 Mol) des vorstehend erhaltenen Säuregemisches werden in 800 ml wasserfreiem Methanol gelöst. In diese Lösung wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels während
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2 Stunden Chlorwasserstoff durchgeleitet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 ml einer Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach wird die Lösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleiben 55 g eines festen Rückstands, der chromatographisch in die beiden isomeren Ester aufgetrennt wird (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Metha-,nol. Das Methyl-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionat kristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff in Form von Nadeln. Ausbeute 25,3 g (40 %) vom F. 90 bis 930C.
C) 19,0 g (0,075 Mol) Methyl-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionat werden in 600 ml einer 2 η Natronlauge gelöst und 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend wird die Lösung abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 3-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionsäure, die mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet wird. Ausbeute 17,4 g (97 %)vom F. 175 bis 1780C.
D) Eine Lösung von 45 g (0,161 Mol) Eisen(II)-sulfat-heptahydrat in 200 ml siedendem Wasser wird mit einer Lösung von 5,5 g (0,023 Mol) 3-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionsäure in 100 ml 5 η Ammoniumhydroxid versetzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zum Erreichen des pH-Werts 9 mit einer Lösung von Ammonium-
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hydroxid in Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird durch Kieselgur filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-(5-Amino-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure in Form von blaßgelben Nadeln. Ausbeute 2,2 g (46 %) vom F. 158 bis 16O°C.
E) 2,4 g (0,0115 Mol) 3-(5-Amino-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure v/erden bis zum Auflösen der Säure mit 0,2 η Natronlauge ,versetzt. Die entstandene Lösung (pH 10) wird sodann rasch mit 3,0 ml Acetanhydrid bei 10 bis 15°C unter heftigem Rühren versetzt.· Nach der Zugabe weist die Lösung einen pH-Wert im Be-,reich von 4 bis 5 auf. Es wird eine v/eitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Eine weitere Menge des Niederschlags wird durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck und anschließendes Versetzen des verbliebenen Rückstands mit Wasser erhalten. Die vereinten Niederschläge werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g (76 %) 3-(5-Acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure vom F. 205 bis 2060C.
F) Eine Lösung von 1,2 g (0,0048 Mol) 3-(5-Acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionsäure in 20 ml wasserfreiem Methanol wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels so lange mit Chlorwasser st off gas versetzt, bis die Esterbildung beendet ist. Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und das entstandene Produkt mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit einer Lö-
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sung von Natriumbicarbonat in Wasser und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Man erhält 0,75 g (59 %) Methyl-3-(5-acetamido-2-hydroxybenzoyl)-propionat vom F. 145 bis 147°C
G) Ein Gemisch von 0,75 g (0,0028 Mol) Methyl-3-(5-acetamido~ 2-hydroxybenzoyl)-propionat, 0,39 g (0,0028 Mol) wasserfreiem
wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,78 g (0,00565 Mol) Epibromhydrin und 20 ml/ «Äthylmethylketon wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl verbleibt. Dieses wird säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Chloroform und Methanol). Man erhält 0,52 g (57 %) Methyl-3-/B-acetamido-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl7~propionat vom F. 84 bis 87°C.
H) Ein Gemisch von 0,52 g (0,0016 Mol) Methyl-3-/5-acetamido-2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl/-propionat, 20 ml tert.-Butylamin und 10 ml Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei ein Öl als Rückstand verbleibt. Dieses t
wird in Äthanol gelöst und mit Diäthyläther digeriert. Man erhält 0,21 g (33 %) kristallines Methyl-3-/5-acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl/-propionat vom F. 127 bis 1280C.
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J) Eine Lösung von 0,21 g (0,0005 Mol) Methyl-3-/5-acetarnido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl7-propionat in 2 ml Eisessig wird mit 0,0785 ml (0,00157 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und gerührt. Die Lösung wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand mit einem Überschuß einer Natriumbicarbonatlösung in Wasser behandelt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ex- «trahiert; und die gesammelten Extrakte werden nach dem Trocknen unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in Wasser gelöst und mit kleinen •Portionen Dichlorraethan gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt ein öliger Rückstand, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 0,16 g (80 %) 6-/5-Acetamido-2-(3-tert. -butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyi7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon vom F. 165 bis 168°C.
K) 6-/5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird in siedendem Butanol mit Chloranil umgesetzt. Man erhält 6-/B-Acetamido-2-(3-
.tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon. t
L) Eine Lösung von o-Z^-Acetamido^-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon in Acetanhydrid, die auch Kaliumcarbonat enthält, wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Man erhält.6-/5-Acetamido-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-
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tert.-butylamino)-phenyl7-3(2H)-pyridazinon.
M) Ein Gemisch von 6-/5-Acetamido-2-(2-acetoxy-3-N-acetyltert.-butylamino)-phenyl/-3(2H)-pyridazinon, Phosphorpentasulfid und Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Siliciumdioxid, Elutionsmittel: Gemische aus Dichlormethan und Methanol). Es werden säulen-• chromatographische Fraktionen erhalten, die 6-/B-Acetamido-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylamino)-phenyl/-3(2H)-pyrida-.zinthion enthalten, sowie Fraktionen, die 6-/2-(2-Acetoxy-3-■N-acetyl-tert.-butylamino)-5-thioacetamidophenyl/-3(2H)-pyridazinthion enthalten.
N) Durch Hydrolyse der beiden gemäß Stufe M) erhaltenen säulenchromatographischen Fraktionen mit Natriumhydroxid in siedendem Methanol und anschließende Neutralisation, wonach im Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, erhält man 6-/B-Amino-2-(3~tert.-butyl-'amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-3(2H)-pyridazinthion.
.0) Das 6-/B-Amino-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-3(2H)-pyridazinthion wird gemäß Beispiel 2, Ziffer F), mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel 14 ^-(3-tert.-butylamino-3-hydroxyT3ropoxy)-
phenvl7-6-hydra2inor>yridazin
A) Eine Suspension von 6-/5-Amino-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-3(2H)-pyridazinthion wird in wäßrig gepufferter Lösung (pH 5,5) mit Acetanhydrid versetzt und gerührt. Man erhält 6-/5-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-3(2H)-pyridazinthion.
,B) 6-/5-Acetamido-2- (3-tert. -butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-3(2H)-pyridazinthion wird in siedendem Äthanol mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsge-.misch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 15
6-Hvdrazino-3-/2-(2-hvdroxy-3-i s opropylaminopropoxy) - 5-(methylanino)-phenylZ-pyridazin
A) 3-/5-Amino-2- (3-tert. -butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoy3i7-propionsäure vrird durch Hydrolyse des gemäß Beispiel 13, ■Ziffer H)1, hergestellten Produktes erhalten. Anschließend erfolgt die Esterbildungsreaktion mit Chlorwasserstoff in Methanol. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein Rückstand, der in einer möglichst geringen Menge '«fässer gelöst wird. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten Extrakte werden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen, anschließend
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getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält Methyl-o-ZB-amino-Z- ^-hydroxy^-isopropylaminopropoxy)-benzoyl/-propionat.
B) Eine Lösung von Methyl-3-ZB-amino-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl7-propionat in Dichlormethan wird mit einer überschüssigen Menge Trifluoressigsäureanhydrid und Kaliumcarbonat versetzt. Das entstandene Gemisch wird bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Anschließend wird das Reak-,tionsgemisch mit Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und unter ver-.mindertem Druck eingeengt. Man erhält Methyl-3-/B-trifluoracetylamino-2-(2-trifluoracetoxy-3-N-trifluoracetylisopropylaminopropoxy)-benzoyl/-propionat.
C) Ein Gemisch von Methyl-3-/B-trifluoracetylamino-2- (2-trifluoracetoxy-3-N-triflupracetylisopropylaminopropoxy)-benzoyl_7-propionat, einem Überschuß an Methyljodid und gepulvertem Kaliumhydroxid in wasserfreiem Aceton wird 10 Minu-
werden
■ten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend / Methyljodid und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die entstandene Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit heißem Äthanol extrahiert. Die vereinten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt und man erhält 3-/2-(2-Hydroxy-3-isopropyl-
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aminopropoxy)-5-(methylamino)-benzoyl7-propionsäure·
D) Gemäß Beispiel 13, Ziffer J), erfolgt die Cyclisierung von 3-/2-(2-Hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)-5-(methylamino)-benzoyl7-propionsäure. Man erhält 6-/2-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-(methylamino)-phenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
E) 6-/2-(2-Hydroxy-3-isopropylarainopropoxy)-5- (^ethylamino)-'phenyl_7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon v/ird gemäß Beispiel 14, Ziffer A), mit Acetanhydrid umgesetzt. Man erhält 6-/5-N-Acetyl-(methylamino)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-■phenyl7_4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
E*) 6-/5-N-Acetyl-(methylamino)^-/^-
propoxy)-phenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird gemäß Beispiel 13, Ziffern K) Ms O), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 16
'Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butvlamino-2-hvdroxvpropoxy)-5-nitrophenvl7-6-hvdrazinopvridazin
Nach gemäß Beispiel 13 Ziffer B) hergestellte Methyl-3-(2-t
hydroxy-5-nitrobenzoyl)-propionat wird gemäß den Beispielen 1, Ziffer B)1 und 2,Ziffern A) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel 17
Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-dimethylaminopheny]l7-6-hydrazinopvridazin
A) Ein Gemisch von 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-nitrophenyl7-3(2H)-pyridazinon (hergestellt
gemäß Beispiel 16), Äthanol, Cyclohexen und 10 % Palladiumauf-Holzkohle
/ wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält
6-/5-Amino-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-phenyl/-3-(2H)-pyridazinon.
B) 6-/5-Amino-2-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminoprop— oxy)-phenyl/-3(2H)-pyridazinon wird in einem Gemisch aus ■Wasser und Äthanol mit Dimethylsulfat und Natriumacetat umgesetzt. Man erhält 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-dimethylaminophenyl7-3(2H)-pyridazinon.
C) 6-/2-(2-Acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-5-dimethylaminophenyl7-3(2H)-pyridazinon wird gemäß Beispiel 2, Ziffer D) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titelverbindung .
Beispiel 18
Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butvlamino-2-hydroxvpropoxy)-5-t
carboxamidophenvlZ-ö-hydrazinopyridazin
A) Ein Gemisch von 2-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid, Bernsteinsäureanhydrid und sym-Tetrachloräthan wird unter Rühren mit Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 1350C erhitzt. Danach wird der entstandene Komplex mit Eis/
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Salzsäure zersetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Wasserdampfdestillation erhält man 3-(3-Carboxypropionyl)-4-hydroxybenzoesäure.
B) 3-(3-Carboxypropionyl)-4-hydroxybenzoesäure wird durch Umsetzung mit Methanol/Chlorwasserstoff verestert. Man erhält Methyl-3-(3-carbomethoxypropionyl)-4-hydroxybenzoat.
C) Methyl-3-(3-carbomethoxypropionyl)-4-hydroxybenzoat wird ge-•mäß den Beispielen 1; Ziffer B)1 und Z1 Ziffer A), zur Umsetzung
gebracht. Man erhält Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-. propoxy)-3-(3-carbomethoxypropionyl)-tenzoat.
D) Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(3-carbomethoxypropionyl )-benzoat wird bis zur Beendigung der Hydrolysereaktion mit einer verdünnten Natronlauge erhitzt. Anschließend wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbliebene Rückstand mit Äthanol extrahiert. Die vereinten Extrakte werden unter vermindertem Druck einge-'engt und man erhält 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(3-carboxypropionyl)-benzoesäure.
E) Eine Lösung äquimolarer Mengen von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(3-carboxypropionylbenzoesäure und Hydrazinhydrat in Wasser wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
unter vermindertem Druck
Anschließend wird die Losung/eingeengt und man erhält 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1,4,5» 6-tetra-
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hydro-6-oxo-3-pyridazinyl) -"benzoesäure ι
F) Ein Gemisch von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-0,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure, Chloranil und n-Butanol wird unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure.
G) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1, 6-dihydro-6-•oxo-3-pyridazinyl)-benzoesäure wird mit Hilfe von Äthanol/ Chlorwasserstoff verestert. Man erhält Äthyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyrida-• zinyl)-benzoat.
H) Äthyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoat wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Acetanhydrid umgesetzt.Man erhält Äthyl-4-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-3-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-benzoat.
J) Äthyl-4-(2-acetoxy-3-N-acetyl-tert.-butylaminopropoxy)-3-(1,6-dihydro-3-pyridazinyl)-benzoat v/ird gemäß Beispiel 2, Ziffern D) bis E), zur Umsetzung gebracht. Man erhält
4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1,6-dihydro-6-thiono-3-pyridazinyl)-benzoesäure.
K) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-(1,6-dihydro-6-thiono-3-pyridazinyl)-benzoesäure wird in siedendem Äthanol
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mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in Pyridin mit Azidoameisensäure-tert.-butylester umgesetzt. Danach wird im entstandenen'Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-/6-(2-tert.-butyldxycarbonylhydrazino)-3-pyrida- «zinyl/-benzoesäure.
L) Eine Lösung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-./6- (2-tert. -butyloxycarbonylhydrazino )-3-pyridaziny !/-benzoesäure und Ammoniak in Dioxan wird mit Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Man erhält 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-carboxamidophenyl7-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino )-pyridazin.
M) 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-carboxamidophenyl7-6-(2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino)-pyridazin wird mit einer äquimolaren Menge verdünnter Schwefelsäure umgesetzt. Man erhält das Sulfat der Titelverbindung.
Beispiel 19
Herstellung von 3-/2-(3-tert.-Butvlamino-2-hvdroxypropoxy)-5-fluorphenvl/-6-hvdrazinopyridazin
Gemäß den Beispielen 11, Ziffer A), 1; Ziffer A) bis B), und 2, Ziffer A) bis F); erhält man aus 4-Fluorphenol die Titelver-. bindung. j
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Beispiel 20
g/ ^. -Butvlamino-2-hvdroxvpropoxv)-phenylJ7-4-methvl-6-hydrazinopyridazin
A) Eine frisch bereitete Lösung von 14,5 g (0,18 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid in 10,5 ml (0,14 Mol) einer 37prozentigen Formaldehydlösung in Wasser wird 30 Minuten stehengelassen. Danach wird die Lösung mit 80,4 g (0,77 Mol) Acetanhydrid versetzt und das entstandene Gemisch wird bis zum Erhalten einer klaren Lösung gerührt. Die erhaltene Lösung wird ,sodann mit 28,8 g (0,12 Mol) 2-Benzyloxypropiophenon versetzt und gerührt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird mit 75 ml Aceton versetzt und das entstandene Gemisch wird danach 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbliebene Rückstand vrird mit einem Überschuß einer verdünnten Natronlauge umgesetzt, worauf sich ein Ol abscheidet. Das Öl wird durch dreifache Umsetzung mit jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und an-.schließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 31» 4 g eines Rohgemisches aus 1-(2-Benzyloxyphenyl)-2-methyl-2-propen-1-on und N,N-Dimethyl-2-(2-benzyloxybenzoyl)-propylamin, das als Öl anfällt.
B) Ein Gemisch von 23,2 g des in Stufe A) erhaltenen Produkts, 9,13 g (0,14 Mol) Kaliumcyanid und 500 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend
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wird das entstandene Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird gewaschen und anschließend getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 20,3 g (93 %) 3-(2-Benzyloxybenzoyl)-butyronitril, das. als Rohprodukt in öliger Form anfällt.
C) Ein Gemisch aus 20,3 g (0",073 Mol) des gemäß Stufe B) er-'haltenen Nitril-Rohprodukts und 600 ml 5 η Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das .Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein ■öliger Rückstand, aus dem in an sich bekannter Weise 8,6 g 3-(2-Hydroxybenzoyl)-buttersäure in öliger Form isoliert wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 5,2 g des Reinprodukts vom F. 95 bis 97°C erhalten.
D) 4,0 g (0,02 Mol) 3-(2-Hydroxybenzoyl)-buttersäure werden gemäß Beispiel 4,Ziffer A), in Methanol verestert. Man erhält 4,0 g (94 %) Methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-butyrat in Form eines 'Öls.
E) 3,5 g (0,016 Mol) Methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-butyrat v/erden gemäß Beispiel 4jZiffer B), zur Umsetzung gebracht. Man erhält 3,6 g (86 %) Methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl7-butyrat in Form eines Öls.
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F) 2,4 g (0,009 Mol) Methyl-2-/2-(2,3-epoxypropoxy)-benzoyl7-butyrat werden gemäß Beispiel 4; Ziffer C); zur Umsetzung gebracht. Man erhält 2,7 g (88 %) Methyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl/-butyrat in Form eines Öls.
G) 2,2 g (0,0065 Mol) Methyl-3-/2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzoyl/-butyrat werden gemäß Beispiel 4, Ziffer D), cyclisiert^und das entstandene Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt."Man erhält 6-/2-(3-tert.-Butyl- «amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
•H) 6-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl7-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon wird gemäß Beispiel 2, Ziffer B) bis F), zur Umsetzung gebracht. Man erhält die Titel verbindung .
Bei-spiel 21
6-Hvdrazino-3-/2-(2-hvdroxvpropoxv-3-phenvläthylaminopro-pox"f) 4-methoxyphenyl7-pyridazin
A) 6-Chlor-3-/2- (2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl/-pyridazin wird in siedendem Methanol während 30 Minuten mit Phenyläthyl amin umgesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird an-
schließend unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 6-Chlor-3-/2-(2-hydroxy-3-phenyläthylaminopropoxy)-4-methoxyphenyl ).7-pyridazin.
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B) 6-Chlor-r3-/2- (2-hydroxy-3-phenyläthylpropoxy)-4-methoxyphenyl/-pyridazin wird gemäß Beispiel 7 ("b), Ziffer- C); mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 22
4- (3-tert. -Butvlaniino-2-hvdroxypropoxv)-p- (6-hydra2ino-p pvridazinyl)-t)enzoesäuremethvlester
Die gemäß Beispiel 18 Ziffer K) hergestellte 4-(3-tert.-Butyla:nino-2-hydroxypropoxy-3-/6-(2-tert.-butyloxycarbonyl-
'hydrazino)-3-pyridazinyl7-benzoesäure v/ird mit Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Man erhält das Hydrochlorid
- der Titelverbindung.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der zwei der Reste R^, R2 und R, Wasserstoffatome bedeuten und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, einen niederen .Alkylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkenyloxy- oder niederen Alkoxycarbonylrest, eine Cyanogruppe, den Rest -CONH2 oder -CH2CONH2, eine Nitro- oder Aminogruppe, einen niederen Alkanoylamino-, niederen Alkylamino- oder einen Di-(nieder-alkyl)-aminorest darstellt, R^
    5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Phenyläthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
    2. 6-Hydrazinopyridazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Reste R^, R2 und R, Wasserstoffatome bedeuten und der dritte Rest ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, eine Methoxy- oder Cyanogruppe darstellt, sowie ihre Salze mit Säuren.
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    3. 6-Hydrazinopyridazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Wasserstoffatom darstellt und R^ oder Rp wahlweise eine Trifluormethylgruppe, einen Allyloxyrest, einen Rest -CH2CONH2 oder einen Acetamidorest bedeuten.
    4. 3-/2- (3-tert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy) -phenyl/-6-hydrazinopyridazin.
    5. 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methyllphenyl7-6-hydrazinopyridazin.
    6. 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-methoxyphenyl7-6-hydrazinopyridazin.
    7. 3-/2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-fluorphenyl7-6-hydrazinopyridazin.
    8. 3-/4-Acetamido-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl/-6-hydrazinopyridazin.
    9. 6-Hydrazinopyridazine nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie die absolute Konfiguration S aufweisen, sowie deren Salze mit Säuren.
    1Q. Verfahren zur Herstellung der 6-Hydrazinopyridazine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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    (II)
    in der die Reste R1J-R2, R-* und R^ die in Anspruch 1 ange-
    11
    gebene Bedeutung haben, R einen Rest der allgemeinen For-
    OH
    -CH2CHCH2NHR5
    .in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe und Z eine Mercaptogruppe, ein Chloratom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet, mit Hydrazin oder einem geschützten Hydrazinderivat, oder einem Hydrazon eines Aldehyds oder Ketons zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
    ,11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der
    11 5
    die Reste R1, R2, R-*, R und R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben und Z ein Chloratom oder einen Methoxyrest bedeutet.
    12. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen. , ·
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