DE2849107A1

DE2849107A1 - 2,6-diphenyl-3,7-dioxabicyclo 3.3.0 octan-4,8-dion-derivate verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2849107A1
Application number: DE19782849107
Authority: DE
Inventors: Masaaki Ishizuka; Yoshiki Kumada; Tomio Takeuchi; Hamao Umezawa; Kiyoshi Watanabe; Katsuji Yamashita; Toshiaki Yamashita
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1977-11-15
Filing date: 1978-11-11
Publication date: 1979-05-17
Also published as: IT1109272B; ES475050A1; AR217335A1; IT7851906A0; BE871994A; FR2408610A1; NL7811308A; JPS5473789A; GB2010273A; SE7811759L

Description

Die Erfindung betrifft neue 2,6~Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3»3eO]-ocf.an-4,8-dion-Derivate, insbesondere solche, die, wie gefunden wurde, eine pharmazeutische Aktivität, speziell eine Antitumor-, Brenzkateehin-O-methyltransferase-Inhibierungs- und cyclische AMP-Phosphodiesterase-Inhibierungsaktivitat aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel; die erfindungsgemäßen Derivate werden hergestellt, indem man Zimtsäurederivate in Gegenwart eines Oxydationsmittels einer oxydativen Kupplungsreaktion unterwirft»

Auf der Suche nach einem Inhibitor für Brenzkatechin-O-methyltransferase (nachfolgend abgekürzt mit "COMT"), dessen charakteristische Wirkung darin besteht, daß eine Meta- oder Para-Hydroxylgruppe in der Brenzkatechinstruktur von Brenzkatechinaminen methyliert wird, wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion-Derivate Verbindungen mit einer solchen inhibierenden Wirkung (Aktivität) darstellen. COMT-Iηhibitoren verzögern die Abnahmerate

0/08/7

von Brenzkatechinaminen, die exogen Tieren verabreicht worden sind, und sie bieten somit die Möglichkeit, sie als Arzneimittel für Erkrankungen, wie z.B. eine mentale Depression, zu verwenden, von denen angenommen wird, daß sie durch die Abnahme der endogenen Brenzkatechinamine hervorgerufen werden. Es sind bereits mehrere Hypothesen bezüglich der Ursache der Schizophrenie entwickelt worden und eine von ihnen ist die einer abnormen Methylierung von Aminen (Brenzkatechinaminen, Tryptamin, Serotonin und dgl.) im Gehirn von Tieren. Es wurde insbesondere darauf hingev/iesen, daß Halluzinationen bei der Schizophrenie auf eine abnorme Methylierung von Brenzkatechinaminen zurückzuführen sind (vgl. "Amines and Schizophrenia", Pergamon Press, Oxford, 1967).

COMT-Iηhibitoren können daher als Heilmittel für Schizophrenie und seine Halluzinationssymptome verwendet werden. Andererseits wird L-DOPA, das als Heilmittel für das Parkinson'sehe Syndrom verwendet wird, als Folge der Methylierung unter der Einwirkung von COMT im lebenden Organismus unwirksam. Es werden daher massive Dosen von L-DOPA verwendet, die häufig Probleme in bezug auf Nebenwirkungen mit sich bringen. COMT-Inhibitoren können deshalb als Mittel zum Einsparen von L-DOPA verwendet werden (vgl. "Journal of Neurological Science", 14, 193, 1971).

Es wurde ferner gefunden, daß 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]-octan-4,8-dion eine inhibierende Wirkung gegenüber cyclischer AMP-Phosphodiesterase (nachfolgend abgekürzt mit "PDE) im Körper von lebenden Tieren besitzt. Es wurde nachgewiesen, daß cyclisches AMP der zweite Messenger von Hormonen ist. Insbesondere wurde darauf hingewiesen, daß cyclisches AMP, cyclisches Dibutyryl—AMP und

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Mt-

Agentien mit der Fähigkeit, cyclisches AMP in Zellen anzureichern (Theophyllin, Caffein und dgl., die als PDE-Inhibitoren bekannt sind) das Wachstum von Tumorzellen in vitro zum Stillstand bringen können. Dies läßt vermuten, daß PDE-Inhibitoren das Wachstum von Tumorzellen verhindern bzw. hemmen können. (Annual Review of Biochemistry, 44, 491 (1975).

Nachfolgend werden einige Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnlich sind, näher erläutert.

N.J. Cartwright et al. (vgl. "Journal of Chemical Society", 535, 1944) und K. Freudenberg et al. ("Chemische Berichte", £8, 16, 1955) berichten über die Synthese von 2,6-Bis-(4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)~3,7~dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion aus Ferulasäure unter Verwendung von Eisen(lll)chlorid plus Luft als Oxydationsmittel. R. Ahmed et al. (vgl. "Tetrahedron", 29, 3753 (1973)) berichten über die Synthese von 2,6-Bis-(4^I-hydroxyl-3',5^l-dimethoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion aus Sinapinsäure nach einem Verfahren, das dem obigen ähnelt.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue Derivate von 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel, insbesondere ein Antitumormittel, einen COMT-Inhibitor und einen PDE-In hi bitor, welche die oben genannten Derivate als aktiven Bestandteil bzw. Wirkstoff enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere neue 2,6-Diphenyl-

3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion-Derivate der allgemeinen Formel

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• Λ5·

worin R,, R^, Ro ^ur|d R. jeweils gleiche oder voneinander verschiedene Reste bedeuten, die ausgewählt werden aus der Gruppe Hydroxylgruppe, (C,-C,)-Alkoxylgruppe, Halogenatom, (C^-C ThioalUoxylmethylgruppe, (C.-C,)-Alkylgruppe, (C^-CO methylgruppe und Wasserstoffatom, mit der Maßgabe, daß fur die Bedeutungen der Reste R₁ bis R. die folgenden Fälle ausgeschlossen sind:

R.. und R₀ bedeuten Hydroxylgruppen und R~ und R, stellen Wasserstoffatome dar,

R. bedeutet eine Methoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylgruppe und R- und R, stellen Wasserstoffatorne dar,

R, bedeutet eine Methoxylgruppe, R~ eine Hydroxylgruppe, R„ eine ■** Methoxylgruppe und R. stellt ein Wasserstoffatom dar und R, und R« bedeuten Methoxylgruppen und R^ und R^, stellen Wasserstoffatome dar.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (i), worin R, eine (C.-C,)-Alkoxyl-, Hydroxyl- oder (Cj-C,)-Alkylgruppe, R« eine Hydroxyl- oder Methoxylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C.-C,)-Alkoxy-, (Cp-O-Thioalkoxymethyl-, (C.-C,)-Alkyl- oder (C₂-C-^)-AIkOXymet hy !gruppe und R^, ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatotn be-

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deuten, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Reste R,

bis R, die folgenden Fälle ausgeschlossen sind;

R₁ und R« bedeuten Hydroxylgruppen und R„ und R, stellen Wasser-

IO O *r

stoffatome dar,

R. bedeutet eine Methoxylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe und R„ und R, stellen Wasserstoffatome dar,

R. bedeutet eine Methoxylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe, R« eine Methoxylgruppe und R, stellt ein Wasserstoffatom dar und R₁ und R^ bedeuten Methoxylgruppen und R«, und R. stellen Wasserstoffatome dar·

Weitere Gegenstände der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel, insbesondere ein Antitumormittel, dessen Wirkstoff (aktiver Bestandteil) mindestens eine der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) ist, worin R, eine (C.-C,)-Alkoxyl- oder (C»-C,)-Alkylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe, R„ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine (C,«»Cg)~ Alkyl» oder (C₉-C₇)-Alkoxymethylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder ©in Halogenatom bedeuten, sowie ein COMT-Iηhibitor und ein PDE-Inhibitor, deren Wirkstoff (aktiver Bestandteil) mindestens eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (l) darstellt, worin R* eine (Cj-C,)«- Alkoxylgruppe, R„ eine Hydroxyl- oder Methoxylgruppe, R„ ©in Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C,-C,)=Alkoxyl- oder (C^-Cy)-ThIOa Ikoxymethylgruppe und R^, ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom bedeuten*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, cLlh* die erfindungsgsmäßen 2,6-Diphenyl-3_/7-dioxabicycloC3«3.03octan-4_i,8-dion»D©rivate können

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nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Zu ihrer Synthese wird als Ausgangsmaterial ein Zimtsäurederivat in Gegenwart eines Oxydationsmittels einer oxydativen Kupplungsreaktion unterworfen und erforderlichenfalls werden die dabei erhaltenen Kupplungsprodukte mit Diazomethan behandelt/ um ihre Hydroxylgruppen zu methylieren. Das heißt, in dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Zimtsäurederivat der allgemeinen Formel

CH=CHCOOH

(II)

worin R, eine (C,-C,)-Alkoxy1-, Hydroxyl- oder (C,-Cz)-Alkylgruppe, Rn eine Hydroxylgruppe, R- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C-j-C^-Alkoxyl-, (Cg-C-^-Thioalkoxylmethyl-, (C^-C₆)-Alkyl- oder (C„-Cy)-Alkoxymethylgruppe und R^, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Reste R, bis R. die folgenden Fälle ausgeschlossen sind: R« und Rn bedeuten Hydroxylgruppen und R₃ und R^ stellen Wasserstoffatome dar,

R. bedeutet eine Methoxylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe und R« und Ri stellen Wasserstoffatome dar und

R. und R« bedeuten Methoxylgruppen, R« eine Hydroxylgruppe und R. stellt ein Wasserstoffatom dar,

. in einem Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Oxydationsmittels einer oxydativen Kupplungsreaktion unterworfen zur Herstellung von 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0joctan-4,8-dion-

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• Ag-

Derivaten der allgemeinen Formel

71 8

\2-

worin R₁ eine (C^-Alkoxyl-, Hydroxyl- oder (C^Alkylgruppe, R eine Hydroxylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine(C_rC₆)-Alkoxyl-, (C^-Thioalkoxymethyl-, (C₁-C₆)-Alkyl- oder (C.-Cj-Alkoxymethylgruppe _und R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Rest R, bis R₄ die folgenden Fälle ausgeschlossen sind: R₁ und R₂ bedeuten Hydroxylgruppen und R₃ und R₄ stellen Wasser-

stoffatome dar und

R und R, bedeuten Methoxylgruppen, R_£ eine Hydroxylgruppe und R₄

stellt ein Wasserstoffatom dar.

Erforderlichenfalls wird das dabei erhaltene Produkt (Hl) einer Methylierung zur Methylierung seiner Hydroxylgruppen unterworfen, indem man es mit Diazomethan behandelt, zur Herstellung von 2,6-Di_Phenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion-Derivaten der allgemeinen Formel

\ . C/3

R₂ -/4

I¹) -^

^X

R₃ R₁,

C09820/0827

. 43-

worin R, eine (C«-C,)-Alkoxyl- oder (G.-C,)-Alkylgruppe, R« eine

Methoxylgruppe, R₀ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine ο

(C₁-C₆)-Alkoxyl-, (C₂-C₇)-Thioalkoxymethyl-, (Cj-C^-Alkyl- oder (C₉-C₇)-Alkoxymethy!gruppe und Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß R, und R~ nicht beide Methoxylgruppen darstellen.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen:

Fig. 1 das Ultraviolettabsorptionsspektrum der Verbindung IV (20 μg/ml in Methanol);

Fig. 2 das Infrarotabsorptionsspektrum der Verbindung IV (KBr-Tablette); und

Fig. 3 das ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung IV (30 mg/ml in DMSO-d₆).

Die obige Verbindung IV ist in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben.

Die Derivate der Formel (Hl) können aus den entsprechenden Zimtsäurederivaten der Formel (II) durch eine oxydative Kupplungsreaktion synthetisiert werden, die in einem Lösungsmittelsystem, in dem ein Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und t-Butanol, dipolare aprotische Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol,

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-^r" 2649107

verwendet werden, in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie ZoB₃ EiSeH(IIl)ChIOrId, Eisen(lll)chlorid plus Luft, Eisen(lll)sulfat plus Luft, Ammoniumpersulfat, der Aikalimetallpersuifate, Mangandioxid, Silberoxid, Bleidioxid, Quecksilber(II)oxid, Kupfer(ll)chlorid, eines 2,4,6-Tri-tert.-butylphenoxyl», 2,6~Di'°tert₀c=butyl~4*=cyano·= phenoxy 1-, 2,4-Di-tert.-butyl-6-phenylphenoxylj~_i 4,6=Di~terto=butyl·= 2-phenylphenoxyl- und 2,4,6-Triphenylphenoxylrestes, durchgeführt wird.

Obgleich die Temperatur bei der oxydativen Kupplungsreaktion sowohl von der Art des Zimtsäurederivats als auch von der Art des Qxydatioms== mittels abhängt, liegt sie im ollgemeinen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, Vorzugs·= weise von Raumtemperatur bis 100 C₀

Die Derivate der Formel (IV) können aus den Derivaten der Formel (ill) synthetisiert werden durch Behandlung der letzteren mit Diazomethan, um ihre Hydroxylgruppen zu methylieren_e Die Methylierung wird in der Weise durchgeführt, daß man eine Lösung der Derivate der Formel (III) in Aceton, Dioxan und dgl« mit Diazomethan, gelöst in Xther, Dioxan und dgl«, bei einer Temperatur von 0 C bis Raumtemperatur 3 bis 96 Stunden lang reagieren läßt« Als ein Beispiel für das erfindungsge= mäße Verfahren wird nachfolgend ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(5^l-chlor-4'-hydroxy-3^l-methoxyphenyl)-3,7«=dioxabicyclo= [3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung IV in der nachfolgenden Tabelle I, d.h. eine Verbindung der Formel (i), worin R₁ OCH», R₀ OH, R_n Cl und R^ H bedeuten) näher erläutert?

Eine durch Auflösen von 5-Chior<-4-hydr©xy~3»!»<sitb©xyzimtsSyre in M^N=

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Dimethylformamid (nachfolgend abgekürzt mit "DMF") hergestellte Lösung wird zu einer wäßrigen Lösung (30 C) von Eisen(lll)chlorid zugetropft, während mittels einer Pumpe in einem starken Strom Luft in di© LtSsung eingeleitet wird. Die Zugabe ist nach einem Zeitraum vors etwa S Stunden beendet und die Belüftung wird 4 bis 5 Stunden lang fortgesetzt* Der gebildete braune Niederschlag wird in Wasser suspendiert und auf bis zu 80 C erwärmt. Zu der Suspension wird ein Äquivalent verdünnte Schwefelsäure (1:1) zugegeben und heftig gsrUhrt· Naeh dem Abkühlen v/ird ein gebildeter Niederschlag abfiltriert und der Niederschlag wird in Methanol suspendiert. Nachdem die in Methanol itSsliche Materialien durch Filtrieren entfernt worden sind, wird der Niederschlag durch mäßiges Erwärmen in Aceton gelöste Die unlöslichen Materialien werden durch Filtrieren entfernt und das Fi!trat vard eingeengt. Dem Konzentrat wird Methanol zugegeben und die Mischung vard bei Raumtemperatur stehen gelassen zur Herstellung von farblosen Nadeln. Das dabei erhaltene Produkt ist unlöslich oder kaum löslich in Wasser, Benzol und Alkohol und löslich in Dimethylsulfoxid, DMF und Dioxan. Die Eigenschaften des Produktes sind folgende: Schmelzpunkt (F.) 225 bis 227 C, Moleklargewicht (MG) 455,24.

Analyse für ^C22^H16°8^C12

ber.: C 52,76 H 3,54 0 28,12 Cl 15,58 gef.: 53,14 3,51 28,80 15,58

Die chemische Struktur des Produkts (Verbindung IV) kann durch das UV-Absorptionsspektrum (Fig. l), das IR-Absorptionsspektrum (Fig. 2) und das NMR-Spektrum (Fig. 3) bestätigt werden. In der folgenden Tabelle I sind die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

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Tabelle I

Eigenschaften von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

co ro ο

Verbin
dung

Rl

OC2H5

R2

H

RV

Molekular-
FormeX

Krystalline
Form

Kp.·

C
gef.
ber.

Elementar -Analyse· (%)

P
gef.
ber*

Halogen
gef· ,
ber.

S
gef.
ber.

I

OCH3
OC2H5

OH

OCH₃
Br

H

C22H22O8

farblose
Nadeln

175*177

64.36
63.76

H
gef.
ber.

30.24
30.89

-

II
III

0CH3

OCH₃
OH

Cl

H
H

C22H20°8Br2

hellgelbe' *■■'
Platten
farblose
Nadeln

195VL96
233^235

61.43
60.75
46.63
46.18

5.30
5.35

32.88
33.72
21.93
22.37

27.72
27.93

-

IV

0CH3

OH

Br

H

C20H16O8CI2

Il

225^227

53.14
52.76

5.38
5.52
3.31
3.52

28.80
28.12

15.85
15.58

-

V

OC2H5

OH

I

H

C20^H16°8^Br2

Il

250^253

43.78
44.14

3.51
3.54

24.61
23.52

29.06
29.37

-

VI

OC2H5

OH

Cl

H

C22H20O8I2

Il

252^256

40.17
39.66

3.04
2.96

20.63
19.21

37.97
38.10

VII

0CH3

OH

I

H

^C22^H20°8Cl2

farblose
Platten

230^233

54.61
54.67

2.98
3.03

26.81
26.49

14.86
14.67

-

VIII

OC₂H₅

OH

CH2&CH3

H

C₂₀Hi₆0₈l2

,SI

250^260

37.77
37.64

4.45
4.17

20.32
20.06

39.32
39.78

-

IX .

OH .

H

^26^30^8^2

farblose
Nadeln ₍

190^191

59.08
58.41

2.52
2.53

24.32
23.94

—

12.23
12.00

5.69
5.66

OO CD O

- T - Fortsetzung

XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX

OCH₃	OH
^0C2^H5	OH
OCH₃	OH
OCH₃ ·.	OH
^0C2^H5	OH
OCH3	OH
C(CH3)3	OH
CH3	OH
OC₂H 5	OH
OCH₃	OH

CH₂SCH₃	H
Br	Br
Br .	Br
H	Br
H *	Br
OCH3	Br
C(CH₃)3	H
CH3	H
CH₂OCH₃	H
CH₂OCH₃	H ,

^C22^H18°8^BS

^C20^H16°8^Br2

^C22^H20°8^Br2

C22H22O6

^C26^H30°10

^C2tf^H26°10

farblos·. Platten

farblose Nadeln

farblose Platten

farblose Nadeln

178^179	57.19 56.90	5.19 5.17	24.96 25.27	-	13.22 12.66
267^270	35.94 36.19	2.43 2.49	18.01 17.53	43.18 43.79	-
29OV3OO	34.62 34.22	2.06 2.01	17.81 18.23	45.19 45.54	-
236-V237	44.55 44.14	3.01 2.96	23.18 23.52	29.06 29.37	-
197^199	46.40 46.18	3.24 3.52	22.02 22.37	28.11 27.93	-
224^225	43.44 43.73	3.28 3.34	26.89 26.48	26.13 26.45	-
211-V213	75.09 74.15	8.56 8.42	17.14 17.43	-	-
200^202	75.89 75.41	6.59 6.33	18.05 18.26	-	-
190-V192	62.07 62.14	6.11 6.02	31.54 31.84	-	-
174^176	61.04 60.75	5.28 5.52	33.06 33.72	-	-

Die inhibierende Aktivität bzw. Wirkung (bestimmt als ID-,.) der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber COMT kann nach einem Verfahren bestimmt werden,, das gegenüber dem von Nikodejevic et ale in "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 174, 83-93, 1970, beschriebenen Verfahren modifiziert ist?

Die Reaktionsmischung bestand ays 125 μΐ destilliertem Wasser, 50 μΐ eines 1 M Phosphatpuffers (pH 8,0), 100 μΐ 0,1 M MgCl₉, 50 μΐ 50 mM L-Epinephrin, 75 μΐ 0,75 κιΜ '"H^Methyl^markiertem S~Adenosylmethionin (2,2 χ 10 cpm), einer Testprob© oder 50 μΐ destilliertem Wasser und 50 μΐ der Enzymlösung« Alle Komponenten mit Ausnahme der Enzymlö°sung wurden bei 0 C miteinander gemischt und die Reaktion wurde nach der Zugabe der Enzymlösung gestartet» Die Inkubation wurde 20 Minuten lang bei 37 C durchgeführte Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1,0 ml eines 0,5 M Boratpuffers (pH 10_f0) gestoppt und die Reaktions= mischung wurde mit 3 ml Toluol/lsoamylalkohol (3/2) extrahierte Die Radioaktivität in der Lösungsmittelschicht (1,5 ml) wurde unter Verwendung eines Aloka LSC=653~Fiüssig'=S.zintiilatiorjs2ählers ausge= zählt.

Die Enzymlösung wurde hergestellt aus Ratteniebero Sie wurde mit 3 Volumina kalter 0,25 M Saeeharos© homogenisiert und 30 Minuten lang bei 105 000 g zentrifugierte Die Überstehende Flüssigkeit wurde in 3 ml-Portionen aufgeteilt,, die in einer Tiefgefriereinrich·= tung aufbewahrt wurden« Vor der Verwendung wurde fede Portion mit· der 10-fachen Menge kaltem destilliertem Wasser verdünnte Di© L= Epinephrinlösung wurde wi@ folgt hergestellt? 832,5 mg L=Epinephrin~ bitartrat wurden in 50 ml 0,1 η HCl gelöst und des pH=Wert wurde auf 5,0 eingestellt» Es wurde in ©iner Tiefgefriereinriehtung bewahrt« Der Prozentsatz d<ss Inhibierung wurde errechnet aus

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Radioaktivität unter Anwendung der Gleichung: ί!-(A-C/B-C)^ χ 100, worin B die Radioaktiva tat ohne einen Inhibitor, A diejenige mit einem Inhibitor und C diejenige ohne das Enzym bedeuten.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen (der Formel i) auch die Fähigkeit haben, die PDE zu inhibieren. Die Aktivität bzw. Wirkung der Verbindungen in bezug auf die Inhibierung der Wirkung von PDE kmnn wie folgt bestimmt werden:

Di© Reaktionsmis'chung (Gesamtvolumen 100 μΐ) bestand aus 10 μΐ 800 mM Tris-HCl(pH 7,¹S)₁₁ 10 μΐ 70 mM MgSO., 10 μΐ 0,1 mM Adenosin-5'»monephosphot (5^S«A!^), 10 μΐ 0,01 mM C-cyclischem AMP (2,2 χ

10" μ Ci)₅, 10 μΐ einer Testprobenlösung, 10 μΐ der Enzymlösung und 40 μΐ S-LQ. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang bei 30⁰C durchgeführt und durch 3 Minuten langes Erhitzen in einem siedenden Wasserbad gestoppt. Die Reaktionslö'sung wurde mit 0,4 ml destilliertem Wasser verdünnt und durch eine Kolonne mit trockenem Aluminiumoxid (neutral, Merck, 0,5 χ 2,7 cm, 0,5 g) laufen gelassen. Das nicht-

14
hydrolysierte C-cyclische AMP wurde mit 2 ml 10 mM Tris-HCl (pH 7,5) aus der Kolonne eluiert. Der Abstrom und dqs Eluat wurden direkt in einer Zählphiole gesammelt und es wurden 8 ml Brαy-SzintillationsflUssigkeit zugegeben. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Fiüssig-Szintillationszählers bestimmt.

Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer 50 %-Inhibierung (ID₅₀) in bezug auf COMT und PDE (mit niedrigem Km) bestimmt und diese sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

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-Kf-

Tabelle II ID_RA-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen für COMT und PDE

Verbindung	ID5ο für' COMT yg/m£(M)	X	10"⁶)	ID₅₀ für PD] Km) yg/nu> (Ϊ	3 Niedriges	*
		X	10*"⁶)		X	Io""")
I		X	Ίο-⁵)	65.0(1.6	X	ΙΟ"⁵)
II	NI*	X	ΙΟ"*)	100.0(2.1	X	ΙΟ"⁵) '
III	NI	X	10"⁶)	25.0(4.4	X	10°~⁵)
IV	NI			23.0(5.1	X	10~⁵)
V	3.3(7.3	X	10"⁵)	26,0(4.8	X	10"⁵)
VI	3.2(5.9	X	10"⁵)	7.6(1.1	X	10"⁵)
VII	64.0(9.6	X	10"⁷)	9.5(2.0	X	10*"⁵)
VIII	84.0(1.7			13.0(2.0	X	10"⁵)
IX	3.1(4.9		9.4(1.8	X	10"⁶)
X	NI		. 50.0(9.9	X	ΙΟ"⁶)
XI	20.0(4.0		3.2(4.4	X
XII	8.9(1.1		1.3(1.9
	0.4(5.7

* NI: bei 100

wurde keine Inhibierung beobachtet.

Wie vorstehend angegeben, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit, die PDE zu inhibieren. Es wurde auch gefunden, daß mehrere von ihnen wirksam sind in bezug auf die Einstellung des Wachstums von Ehrlich Ascites-Carcinoma, Leukemia L1210 und Ascites Sarcoma 180. Der Antitumortest dieser wirksamen Verbindungen

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wurde auf die nachfolgend angegebene Weise entsprechend dem von M. Ishizuka et al. in "The Journal of Antibiotics", 21^. 5,(1968), beschriebenen Verfahren durchgeführt:

Im Falle des Antitumor-Tests gegenüber dem Ehrlich-Ascites-Carcinoma wurden in ddY-Mäuse intraperitoneal 2 χ 10 Zellen des Ehrlich-Ascites-Carcinoma implantiert. 2 Stunden nach der Transplantation wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen intraperitoneal in Dosen von 100 mg/kg, 50 mg/kg und 25 mg/kg einmal am Tage 10 Tage lang verabreicht. Die Antitumoraktivität wurde aus dem Prozentsatz der mittleren Überlebensdauer der behandelten Mause in Tagen, bezogen auf denjenigen der Kontrollmäuse (Τ/C) errechnet. Unter den getesteten Verbindungen wiesen die Verbindungen III, VIII und XII eine Antitumor-Aktivität gegenüber'dem Ehrlich-Ascites-Carcinoma auf.

Die Antitumor-Tests gegenüber Leukemia Ll210 wurden mit weiblichen

5 TDF--Mausen durchgeführt. In jede Maus wurden 10 L1210-Zellen intraperitoneal implantiert. 2 Stunden nach der Transplantation wurden die Verbindungen III, VIII und XII einmal am Tage 10 Tage_; lang intraperitoneal verabreicht. Die Dosen dieser drei Verbindungen

waren wie folgt:

Verbindung III: 400 mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg und

25 mg/kg;

Verbindung VIII: 400 mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg,

25 mg/kg und 12,5 mg/kg;

Verbindung XII: 200 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg und 25 mg/kg. Die Bestimmung der Antitumor-Aktivität erfolgte auf die gleiche Weise

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17 2*·

wie im Falle des Ehrlich-Ascites-Carcinoma. In jeder Reihe dieser Experimente bestand eine Gruppe aus drei Mausen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III
Antitumorwirkung der Verbindungen III, VIII und XII

Verbindung.	Dosis *1 mg/kg/ Tag	Ehrlich-Ascites- Carcinoma *2 (T/C)	Leukemia L-1210 *2
			•
III	400 200 100 50 25	NT *3 NT >300 205 87	144 137 143 136 129

VIII	400 200 100 50 25 12.5	NT NT 251 249 151 NT	164 164 158 137 137 137
			123 150 114 100
XII	200 100 50 25	NT >300 236 23.6

*1: einmal am Tag 10 Tage lang intraperitoneal injiziert #o. rr mittlere Uberlebensdauer der behandelten Mäuse in Tagen mittlere Uberlebensdauer der Kontrollmäuse in Tagen

*3: nicht getestet

Bei der intraperitonealen Verabreichung der Verbindungen der Tabelle III in einer Dosis von 1 g/kg wurden keine toxischen Anzeichen gefunden.

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IS -

Die Antitumor-Tests gegenüber Ascites Carcinoma 180 wurden unter Verwendung von ICR-Mäusen durchgeführt. 2 χ 10 Zellen von Ascites Carcinoma 180 wurden intraperitoneal den Mäusen implantiert. 2 Stunden nach der Trnasplantation wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 45 mg/kg oder 15 mg/kg einmal am Tage mit Ausnahme des sechsten Tages 8 Tageintraperitoneal verabreicht. Die Bestimmung der Antitumor-Aktivität erfolgte auf die gleiche Weise wie im Falle des Ehrlich Ascites· Carcinoma. Wie in der folgenden Tabelle IV angegeben, wiesen die Verbindungen I, III, VI, VIII, XIII, XIV, XVI und XVIII eine Antitumoraktivität gegenüber Ascites Carcinoma 180 auf*

Tabelle IV

Antitumorwirkung der Verbindungen I, III, VI, VIII, XIII, XIV, XVI und XVIII

Verbindung	Dosis *1 . mg/kq/Taq . .	T/C *2
		, 111 . . . . 211
I	15 .... .45
		181 . . . 188
III	15 : ... .45.
		140 195
VI	15 . . 45	184 . . . 226 .

VIII	15 . . . ; .45 ,·.	128 . ... 193

XIII	15 .'. . . .45	149 . . 173.
		283 226
XIV -	15 .... .45
		122 . 221
XVI	15 .... 45

XVIII	15 .... .45 ... .

90982 0/0827

-V- 28A9107

.30-

Fußnoten:

*1: einmal am Tage mit Ausnahme des 6. Tages 8 Tage lang intraperitoneal

injiziert *2: wie in Tabelle III.

Außerdem wurde die immunopotenzierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht. Das heißt, nach dem von Lagrange et al (vgl. P.H. Lagrange, G.B. Mackaness und T.E. Miller, "J. Exp. Med.", 39, 528, 1974) vorgeschlagenen Verfahren wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Herstellung der Zellenimmunität untersucht, wobei man die roten Blutkörperchen von Schafsblut mit einer Hypersensitivität vom verzögerten Typ (D.T.H.) als Index verwendete.

Die roten Schafsblutkörperchen (l χ 10 Zellen) wurden subkutan

in die rechte hintere Pfote der Maus injiziert, um sie zu immunisieren und gleichzeitig wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen der gleichen

Maus intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 4 Tagen wurden 1 χ rote Schafsblutkörperchen in die linke hintere Pfote der Maus subkutan injiziert, um eine Auslösung zu erzielen. Dann wurde 24 Stunden nach der Auslösung die Wirkung der Verbindungen bestimmt durch Messung der Dicke der linken hinteren Pfote. Daneben wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Zeitpunkt der Auslösung durch die intraperitoneale oder orale Verabreichung

auf die Maus getestet, die vorher mit 10 roten Schafsblutkörperchen immunisiert worden war. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung VIII (R₁ = OCH₃, R₂ = OH, R₃ I und R₄ = H in der Formel I) als repräsentativem Vertreter wurde der Einfluß auf die D.TifH. untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V angegeben. Die Tabelle V zeigt, daß die Verbindung VIII

909820/082 7-

wirksam ist in bezug auf die Einstellung der Dosiswerte nicht nur zum Zeitpunkt der Inmunisierung, sondern auch zum Zeitpunkt der -Auslösung. Es wurde auch bestätigt, daß die Verbindung VIII selbst bei oraler Verabreichung wirksam ist. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Immunotherapie und für die Behandlung von Erkrankungen, die mit der Immunität eng zusammenhängen, brauchbar sind*

909820/0827·

Tabelle V

Einfluß der Verbindung VIII auf die Einstellung und Induktion der HypersensibiIitat vom verzögerten Typ gegenüber SRBC

Immunisierung

Auslösung

Zunahme der Dicke der Pfote, (χ 0.1mm)

co ο co

CO. K)

ΙΟ⁸ SRBC, S.C.

ΙΟ⁸ SRBC, S.C.Verbindung VIII

1 mg/m i.p.oderoral

ti ti

ΙΟ⁸ SRBC

tt tt

lOOyg lOyg

It

ti

1O^W	SRBC,	S	.C.
ίο⁸	SRBC,	S	,C.
	tt
	tt

Ίθ⁸ SRBC, S.C. VerbindungVIII

mg/m i.p.

lOOVg "

lOpg "

lUg "

i.p. 10.0 + 1.1 (± S.E.)

13.4 + 1.3

18.7 + 0.9

13.4 + 1.8 14.9 + 1.6

16.7 + 1.0

14.5 + 1.6 16.0 + 1.5 11.9 + 1.9

^war -^Dicke

der

CO CD CD

Die Erfindung wird durch die folgenden spezifischen Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1 /._,

2,6-Bis-(3^f-äthoxy-4^f-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung i) .

Eine durch Auflösen von 20 g 3-Athoxy-4-hydroxyzimtsäure in 200 ml Methanol unter Anwendung von Wärme hergestellte Lösung wurde in 1,5 Wasser, das 40 g Eisen(ill)chlorid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten eingetropft, während mittels einer Pumpe in einem starken Strom Luft in die Lösung eingeleitet wurde. Die Einleitung der Luft wurde etwa 8 Stunden lang nach Beendigung der Zugabe der Lösung fortgesetzt. Wenn das durch das Einleiten der Luft hervorgerufene Schäumen zu stark war, wurde dem Reaktionssystem η-Amylalkohol als Antischaummittel zugegeben. Nachdem man die Reaktionsmischung Über Nacht stehen gelassen hatte, wurde ein gebildeter brauner Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, in 120 ml Wasser suspendiert und auf 80 C erwärmt. Zu der Suspension wurde verdünnte Schwefelsäure (l:l) unter starkem Rühren zugegeben. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Xther gewaschen, dann in Methanol suspendiert zur Entfernung von löslichen Materialien. Das Produkt wurde in Äthanol gelöst und kristallisiert. Dabei erhielt man 2,6 g farblose Nadeln von 2,6-Bis-(3'-äthoxy-4^l-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion, Ausbeute 13,1 %, F. 175 bis 177°C.

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Analyse für C₂2^H22°8^:

ber.: C 63,76 H 5,35 O 30,89

gef.: 64,36 5,30 30,24

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol): Amax (ε): 236 nm (13,960), 283 nm (7150), 288 nra

(S) (6460)

(S steht hier stets für "Schulter") ¹H-NMR-Spektrum (in DMSO-d₀):

δ: 9.08 (2H, bs) , 7.10^-6.82 (6H, m) , 5.75 (2H,

bs) , 4.19 (2H, bs) , 4.10 (4H, q, J =· 7 Hz), 1.34

(611, t, J = 7. Hz)
(bs steht hier stets für "breites Singulett", m steht für "Multiple«",

t steht für "Triplett" und q steht für "Quartett") Beispiel 2 ■ .

2,6-Bis-^4S5^f-trimethoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4_r8-dion (Verbindung II)

In 300 ml Aceton wurden 3 g 2,6-Bis-(3',5'-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion, hergestellt nach dem Verfahren von K. Freudenberg, gelöst. Zu der Lösung wurden 90 ml Äther, der 0,045 Mol Diazomethan enthielt, zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Einige Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben, um das über-' schüssige Diazomethan zu zersetzen. Der Hauptanteil von Äther und Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde aus

9 0 9 8 2 0/0827

. zs-

Aceton umkristallisiert, wobei man 0,5 g hellgelbe Platten erhielt,

Ausbeute 15,7 %, F. 195 bis 196°C.

Analyse für C₃₄H₂₆O₁ _Q :

ber.s C 60,75 H 5,52 0 33,73

gef.: 61,43 5,38 32,88

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

*max (ε): 238 nm (13,330), 274 nm (2140), 282. nm

(1710)
^-NMR-Spektrum (in DMSO-d₆):

δ: 6.72 (4H, S), 5.79 (2H, bs), 4.22 (2H, bs),

3.80 (12H, S), 3.67 (6H, S) (S steht hier stets für "Singulett")

Beispiel 3

2,6-Bis-(5^l-brom-3^l-äthoxy-4^I-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-C3.3.03octan-4,8-dion (Verbindung III)

In 90 ml Pyridin wurden 36,6 g 5-Brom-3-äthoxy-4-hydroxybenzaldehyd, 39 g Malonsäure und 3 ml Anilin gelöst. Die Mischung wurde 15,5 Stunden lang unter Ruhren auf 60 C erwärmt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf eine Mischung aus 45 ml konzentrierter Schwefelsäure und 270 g zerstoßenem Eis unter Rühren gegossen. Die gebildete S-Brom-S-äthoxy^-hydroxyzimtsäure schied sich als farblose amorpher Niederschlag ab. Der; Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (42,3 g), Ausbeute 98,6 %,

In 1 1 DMF wurden 20 g der oben erhaltenen ö-Brom-S-äthoxy^-hydroxy-

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-25 -

zimtsäure gelöst und die Lösung wurde zu 1,5 1 Wasser, das 40 g Eisen(lll)chlorid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden zugetropft, wobei mittels einer Pumpe Luft in einem starken Strom in die Lösung eingeleitet wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Einleiten von Luft noch 5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde Über Nacht stehen gelassen und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt,, Das Produkt wurde aus einer Mischung aus. Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 17,5 %, F. 233 bis 235 C.

Analyse für ^C22^H20⁰8^Br2*'

ber.: C 46,18 H 3,52 0 22,37 Br 27,93 gef.: 46,63 3,31 21,93 27,72 UV-Absorptionsspektrum (in Methanol)

*max (ε): ₂43 nm (S) (17,140), 284 mn.(8,430),

289 nm (8,830) ". . .

H-NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

δ: 9.42 (2H,'bs), 7.30 * 7.00 (4H, m) , 5.78 (2H, bs) , 4.24 (2H, bs), 4.15 (4H, g, J = 7 Hz), 1.38 (6H, t, J s 7 Hü)

Beispiel 4

2,6-Bis-(5^I-chlor-4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung IV) ___

In 500 ml DMF wurden 20 g ö-Chlor^-hydroxy-S-methoxyzimtsöure gelöst und die Lösung wurde zu 1,5 1 Wasser (30°C), das 40 g Eisen(lll)chlorid enthielt, zugetropft, wobei Luft in einem starken Strom mittels einer Pumpe in die Lösung eingeleitet wurde. Die Zugabe war innerhalb eines Zeitraums von etwa 3 Stunden beendet.

909 8 20/08 2

Die Einleitung von Luft wurde noch 4 bis 5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde Über Nacht stehen gelassen, ein gebildeter brauner Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und auf die gleiche Weis© wie in Beispiel 1 behandelt. Das Produkt wurde aus einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 9 %, F. 225 bis 227⁰C.

Analyse für ^c ₂o^H]6°8^C12ⁱ

ber.: C 52,76 H 3,54 0 28,12 Cl 15,58 gef.: 53,14 3,51 28,80 15,85

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

Amax U)_{8 240} nm (11,590), 283 _nm (4770, 288.5 nin

(4960)
^H-NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

δ! 9.60 (2H, bs), 7.18 * 7.00 (4H, m), 5.80 (2H,

bs), 4.29 (2H, bs), 3.90 (6H, S)
Beispiel 5

2,6-Bis-(5'-brom-4^l-hydroxy-3^I~methoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-C3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung V)

Mit 20 g 5-Brom-4-hydroxy-3-methoxyzimtsüure wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 4 durchgeführt, wobei man 2,6 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 13 %, F. 250 bis 253°C.

Analyse für ^c ₂o^H16°8^Br2

ber.: C 44,14 H 2,96 0 23,52 Br 29,37 gef.: 43,78 3,04 24,61 29,06

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

Xraax (ε): 243 nm (S) (11,890), 283 nm (5620), 288.5 nm (5890)

9 09 820/0827

^NMR-Spektrum (in DMSO-c^):

«: 9.64 (2H, bs), 7.30 * 7.00 (4H, m) , 5.80 (2H,

bs), 4.28 (2H, bs), 3.90 (6H, S) Beispiel 6

2,6-Bis«(3^I-äthoxy-4'-hydroxy-5^l-}odphenyl)-3,7-dioxabicyclo·» [3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung Vl)

In 60 ml Pyridin wurden 26,3 g 3-Ä'thoxy-4-hydroxy-5-jodbenzaldehyd, 23,4 g Malonsäure und 2 ml Anilin gelöst und die Lösung wurde unter Ruhren auf 60⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf eine Mischung aus 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 180 g zerstoßenem Eis unter Ruhren gegossen. Ein hellbrauner amorpher Niederschlag aus 3-Ä'thoxy-4-hydroxy-5-jodzimtsäure fiel aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (27,3 g), Ausbeute 90,8 %.

In 50 ml DMF wurden 20 g 3-Äthoxy-4-hydroxy-5-jodzimtsäure gelöst

und die Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4

behandelt, wobei man 5,1 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 25,5 %, F. 252 bis 256⁰C.

Analyse für ^^XpS¹!

ber.: C 39,66 H 3,03 0 19,21 J 38,10 gef.: 40,17 2,98 20,63 37,97

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

Xmax (ε): 237.hm: :(S) (20,330), 287 nra (5,670), 292.5 nm (5,830)

909820/0827

^-NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

δ: 9.48 (2H, bs), 7.38 (2H, m), 7.05 (2H, m) , 5.76 (2H, bs), 4.21 (2H, bs) , 4.15 (4H, g, J = 7 Hz), 1.36 (6H, t, J = 7 Hz)

Beispiel* 7

2,6-Bis-(5'-chlor-3'-äthoxy-4^l-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4.8-dion (Verbindung VIl)

In 120 ml Pyridin wurden 40 g ö-Chlor^-äthoxy-^-hydroxybenzaldehyd, 52 g Malonsäure und 4 ml Anilin gelöst und die Lösung wurde 17 Stunden lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf eine Mischung aus 60 ml konzentrierter Schwefelsäure und 360 g zerstoßenem Eis unter Ruhren gegossen· Es fiel ein farbloser amorpher Niederschlag aus 3<-Chlor-5-äthoxy-4-hydroxyzimtsäure aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (47,2 g), Ausbeute 97,3 %.

In 1 1 DMF wurden 20 g S-Chlor-S-äthoxy^-hydroxyzimtsäure gelöst und die Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 1,7 g farblose Platten erhielt, Ausbeute

8,5 %, F	.230 bis	^H2(	233°C	•	4	,17 0	26,	49	Cl 14,	67
Analyse	für C₂₂	67	)°8^C12	:	4	,45	26,	81	14,	86
ber.:	C 54,	61	H
gef.:	54,

909 8 20/0 8 27

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

Ainax (ε): 239 nm (13,420, 283 ran (5,610), 288.5 nm (5,850)

^-NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

6: 9.40 (2H, bs), 7.15 * 6.85 (4H, m), 5.78 (2H, bs), 4.25 (2H, bs), 4.15 (4H, q, J = 7 Hz), 1.37 (6H, t, J = 7 Hz) . .

Beispiel 8

2,6~Bis-(4^l-hydroxy-5^l-jod-3^l-methoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung VIII)

In 1 1 DMF wurden 20 g 4-Hydroxy-5-jod-3-methoxyzimtsäure gelöst und die Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 2,8 g farblose Platten erhielt, Ausbeute 14 %, F. 250 bis 26O⁰C.
Analyse für C₂₀H₁ ^g^

ber.: C 37,64 H 2,53 0 20,06 J 39,78 gef.: 37,77 2,52 20,32 39,32

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol)s (

Ainax (ε): 237 nm (S) (20,320), 285 nm (5,810), 291.5 nm (5,970)
NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

δ« 9.70 (2H, bs), 7.37 (2H, m), 7.05 (2H, m), 5.78 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 3.86 (6H, S)

909820/082?

Beispiel 9

2,6-Bis-(3'-äthoxy-4'-hydroxy-5ⁱ-thiomethoxymethylphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion (Verbindung IX)

In 1000 ml DMSO wurden 100 g Äthylanilin gelöst und die Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung der Destillatte...mit Wasserdampf destilliert und unter Rühren in das 5-fache der Menge der verbleibenden Reaktionsmischung Wasser gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:1) umkristallisiert, wobei man 6,2 g S-Äthoxy^-hydroxy-ö-thiomethoxymethylbenzaldehyd erhielt, Ausbeute 26,6 %,

In 60 ml Pyridin* wurden 22,6 g S-Äthoxy^-hydroxy-S-thiomethoxymethylbenzaldehyd, 26 g Malonsäure und 2 ml Anilin gelöst und die Lösung wurde 9 Stunden lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf eine Mischung aus 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 180 g zerstoßenem Eis unter Rühren gegossen. Ein hellgelber amorpher Niederschlag aus 3-Äthoxy-4-hydroxy-3-thiomethoxymethylzimtsäure fiel aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (26,4 g), Ausbeute 98,4 %,

In 500 ml DMF wurden 20 g S-Äthoxy^-hydroxy-ö-thiomethoxymethylzimtsäure gelöst und die Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 5,5 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 27,5 %, F. 190 bis 191°C.

909820/0827

Analyse für %6^3(p8*2*

ber.i C 58,41 H 5,66 O 23,94 S 12,00

gef.i 59,08 5,69 24,32 12,23

UV*-Absorptionsspektrum (in Methanol);

(ε): 239 run (S) (15,410), 285 nm (6, 160) , 289.5 mn (6,220

VNMR-Spektrum (in DMSO-d₆):

δ: 8.70 (2H, S), 6.94 (4H, bs), 5.77 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 4.14 (4H, g, J=7Hz), 3,70 (4H, bs), 2.02 (6H, S), 1.36 _t(6H, t, J * 7 Bz)

Beispiel 10

2,6-Bis«-(4'-hydroxy-3^l-methoxy-5^l-thiomethoxymethylphenyl)-3 _r7»dioxabicyclo[3.3.0 _i ]octan'-4,8~dion (Verbindung Χ)

In 60 ml Pyridin wurden 20,2 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-thiomethoxymethylbenzaldehyd, 24,7 g Malonsäure und 1,9 ml Anilin gelöst und die Mischung wurde 9 Stunden lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und auf eine Mischung aus 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 180 g zerstoßenem Eis unter Rühren gegossen· Ein hellgelber amorpher Niederschlag aus 4-Hydroxy-3-methoxy-5-thiomethoxymethylzimtsäure fiel aus· Der Niederschlag wurde abfiltriert,· mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (23,2 g), Ausbeute 96 %.

In 500 ml DMF wurde 20 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-thiomethoxymethyl-

90 98 20/08 2 7

zimtsäure gelöst und die Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 6,4 g farblose Platten erhielt, Ausbeute 32 %, F. 178 bis 179°C.

Analyse für ^C24^H26°8^S2ⁱ

ber.: C 56,90 H 5,17 O 25,27 S 12,66

gef.: 57,19 5,19 24,96* 13,22

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol): Xinax (te): 239 nm (S) (18,75), 285 nm (7,250),

289 nm (7,300) ¹H-NMR~Spektrum (in DMS(M₆):

«' 8.89 (2H, S), ₆.₉5 (^ _bs) , _5>?8 ^ ^

-«.20 (2H, bs), 3.85 (6H, S), 3.68 (4H, bs), 2.00

(6H, S) Beispiel 11

2,6-Bis-(5^l,6'-dibrom-3^I-äthoxy-4^l-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo- [3.3»0]octan-4,8-dion (Verbindung Xl)

In 60 ml Pyridin wurden 32,4 g öjo-Dibrom-S-äthoxy^-hydroxybenzaldehyd, 26,0 g Malonsäure und 2 ml Anilin gelöst und die Mischung wurde 8,5 Stunden lang unter Ruhren auf 60 C erwärmt* Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und auf eine Mischung aus 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 180 g zerstoßenem Eis unter Ruhren gegossen· Es schied sich ein -farbloser amorpher Niederschlag aus öjo-Dibrom-S-äthoxy^-hydroxyzimtsäure ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (36,4 g), Ausbeute 99,5 %.

90 98 20/08 2 7

In 300 ml DMF wurden 20 g 5,6-Dibrom-3-äthoxy-4-hydroxyzimtsäure gelöst und die Lösung wurde zu 1,5 1 Wasser (80 C), das 40 g Eisen(lll)chlorid enthielt, über einen Zeitraum von etwa 2,5 Stunden zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 1,7 g farblose Platten erhielt, Ausbeute 85 %, F. 267 bis 270°C.

Analyse für ^Co2^H18°8^Br4^:

ber.: C 36,19 H 2,49 0 17,53 Br 43,79 gef.: 35,94 2,43 18,01 43,18

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

Xmax (έ): 240 nm (17,04O)₄ 238 nm (S) (5,190),

295.5 nm (5,930) VNMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

S',9.93 (2H, bs), 6.92 (2H, bs) , 6.11 (2H, bs) , 4.20. (2H, bs), 4.14 (4H, g, J - 7 Hz), 1.35 (6H, t, J - 7 Hz)
Beispiel 12

2,6-Bis-(5^6^l-dibrom-4·-hydroxy-3^f-methoxyphenyl).-3,7-dioxabicyclo[3.3.03octan-4,8-dion (Verbindung XIl)

In 60 ml Pyridin wurden 31 g 5,6~Dibrom-4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, 26 g Malonsäure und 2 ml Anilin gelöst und die Mischung wurde unter Rühren 8,5 Stunden lang auf 6O⁰C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und auf eine Mischung aus 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 180 g zerstoßenem Eis unter Rühren gegossen. Es schied sich ein farbloser amorpher Niederschlag aus 5,6-Dibrom-4~hydroxy-

9 0 9 8 2 0/0827

3-methoxyzimtsäure ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (34,5 g), Ausbeute 98,1 %.

In 300 ml DMF wurden 20 g 5,6-Dibrom-4-hydroxy-3-methoxyzimtsäure gelöst und die Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel behandelt. Das Produkt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus DMF, Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man 0,9 g farblose Platten erhielt, Ausbeute 4,5 %, F. 290 bis 300°C (Zers.).

Analyse für ^C2o^Hi4°8^Br4^:

ber.: C 34,22 H 2,01 0 18,23 Br 45,54 gef.: 34,62 2,06 17,81 45,19

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol): Xinax (ε): 240 nra (11,030), 287 ran (S)' (4,000),

295.5 nm (4,210) ^-NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

«: 10.15 (2H, b), 6.94 (2H, bs), 6.15 (2H, bs),

4.25 (2H, bs), 3.89 (6H, S) (b = breitj

Beispiel 13

2,6-Bis-(6'-brom-4^l-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4,8-.dion (Verbindung XIIl)

In 52 ml Pyridin wurden 20 g 6-Brom-4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, 22,7 g Malonsäure und 1,7 ml Anilin gelöst und die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rühren auf 60 C erwärmt. Nach Beendigung der

909820/0 82

• if 6.

Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und auf eine Mischung aus 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 150 g zerstoßenem Eis unter Rühren gegossen. Es schied sich ein farbloser amorpher Niederschlag aus 6-Brom-4-hydroxy-3-methoxyzimtsäure ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet (22 g), Ausbeute 93,2 %.

In 350 ml Methanol wurden 20 g 6-Brom-4-hydroxy-3-methoxyzimtsäure gelöst und die Lösung wurde zu 1,5 1 Wasser (45 C), das 40 g Eisen-(ill)chlorid enthielt, über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden zugetropft, während mittels einer Pumpe in einem starken Strom Luft in die Lösung eingeleitet wurde. Die Einleitung der Luft wurde nach Beendigung der Zugabe der Lösung noch 5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde Über Nacht stehen gelassen und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Das Produkt wurde aus einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 0,5 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 2,5 %, F. 236 bis 237⁰C.

Analyse für So^i 6°8^Br2^: ber.: C 44,14 H 2,96 0 23,52 Br 29,37

gef.: 44,55 3,01 23,18 29,06

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

X (ε): 235 nm (S) (15,780), 292 nm (6,960)

d^

6: 9.82 (2H, S), 7.05 (2H, S), 6.89 (2H, S), 5.99 (2H, bs), 4.26 (2H, bs), 3.80 (6H, S)

Beispiel 14

2,6-Bis-(3^5·-di.-tert-butyl-4^I-hydroxyphenyl)-3,7-dioxαbicyclo--[3.3.03octan-4,8-dion (Verbindung XVl)

909820/082?

^-NMR-Spektrum (in DMSO-d^:

In 600 ml Benzol wurden Π g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyzimtsciure gelöst. Zu der Lösung wurden 18 g Silberoxid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 5 ^igen wäßrigen Silbernitratlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde η-Hexan zugegeben und ein gebildeter Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt. Der Niederschlag wurde in Benzol gelöst, die unlöslichen Materialien wurden entfernt und dann wurde er durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Toluol als Entwicklungslösungsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen von 2,6-Bis-(3',5'-di-tert.-butyl-4^lhydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion wurden gesammelt und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 1,2 g farblose Nadeln erhielt, Ausbeute 10,9 %, F. 211 bis 213⁰C. Analyse fur ^H^⁰^*
ber.: C 74,15 H 8,42 0 17,43 gef.: 75,09 8,56 17,14 UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

λ^χ (ε): 276 nm (3,250), 284 nm (3,140), 235 nm

- (16,780)
H-NMR-Spektrum (in DMSO-d₆):

6: 7.35 (2H, S), 7.14 (4H, bs), 5.78 (2H, bs), 4.12 (2H, bs), 1.43 (36H, S)

Beispiel 15

2,6-Bis-(3'-äthoxy-4'-hydroxy-5'-methoxymethylphenyl)-3,7-dioxabicvcloC3.3.03octan-4,8-dion (VerbindungWill)

90 9820/08 2

In 85 ml Pyridin wurden 1Og 3-A'thoxy-4-hydroxy-5-methoxymethylbenzaldehyd, 24,6 g Malonsäure und 2,8 ml Anilin gelöst und die Lösung wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 60 C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und auf eine Mischung aus 57 ml Schwefelsäure und 266 g zerstoßenem Eis unter Rühren gegossen. Es schied sich'ein hellgelber amorpher Niederschlag aus 3-Äthoxy-4-hydroxy-5-methoxymethylzimtsäure ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet (8 g), Ausbeute 67,5 %_s

In 100 ml Methanol wurden 10 g S-Äthoxy-^-hydroxy-S-methoxymethylzimtsäure gelöst und die Lösung wurde zu 750 ml V/asser (35 C), die 20 g Eisen(lll)chlorid enthielt, über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft, während mittels einer Pumpe mit einem starken Strom Luft in die Lösung eingeleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 behandelt» Das Produkt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g farblose Platten erhielt, Ausbeute 12,0 %, F. 190 bis 192°C.
Analyse für C₂₆H₃₀O₁₀:
ber.: C 62,14 H 6,02 0 31,84 gef.: 62,07 6,11 31,54

UV-Absorptionsspektrum (in Methanol):

Xmax (ε): 236 nm (S) (13,050), 287 nm (5,820) ^-NMR-Spektrum (in DMS0-d₆):

«: 8.73 (2H, S), 6.93 (4H, bs), 5.74 (2H, bs), 4.41 (4H, S), 41.5 (2H, bs), 4.09 (4E₁ g, J = 7 _Ez) 1.38 (6H, t, J = 7 Hz)

909820/082 7

Claims

Patentansprüche

y2_/6-Diphenyl-»3_/7-dioxobicyclo-C3«3jO]octan~4_f8-di on-Derives te,

gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Ri, R₃

OC 3

7 0

(D

worin R₁, R₀, R,, und R. jeweile gleiche oder voneinondor verschiedene Reste darstellen, die ausgewählt worden au ζ der Gruppe Hydroxylgruppe, (C-«C,)~Älköxylg.Tuppe, Kalogenatoni, (C^"-CL.)«Thioölkoxymethyl~ gruppe, (C, ~G,)-'Alkylgruppe_/ (C^~C-_r)-Älko>;.yniethylgruppe und Wasser-stoffatom, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Reste R» bis R^ die folgenden Fälle ausgeschlossen sind:

R. und R^ bedeuten Hydroxylgruppen und R„ und R, stellen Wasserstoffatome dar,

R₁ bedeutet eine Methoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylgruppe und R« und R. stellen Wasserstoffatome dar,

R, bedeutet eine Methoxylgruppe, R₀ einr Hydroxylgruppe, R_ eine Methoxylgruppe und R. stellt ein Wasserstoffatom dar und

ORIGINAL INSPECTED

7 B u 9 1 O

R- und Rp bedeuten Methoxylgruppen und R„ und R. stellen Wasserstoff atome dar.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (l) bedeuten: R.. eine (C,-C^)-AlkoxyI-, Hydroxyl- oder (C,-C,)-Alkylgruppe, Rp eine Hydroxyl- oder Methoxylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C--C,)-Alkoxyl·-, ( Cp-C-,)-Thioalkoxymethyl-, (C₁-C,)-Alkyl- oder (C~~C₇)-A.lkoxymethylgruppe und R, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatem, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Reste R, bis R. die folgenden Fälle

ausgeschlossen sind:

R₁ und R₀ bedeuten Hydroxylgruppen und R„ und R, stellen Wasserstoff-

a'tomo dar,

R. bedeutet eine Methoxylgruppe, Rp eine Hydroxylgruppe und R„ und R,

stellen Wasserstoffotome dar,

R₁ bedeutet eine Methoxylgruppe, R₉ eine Hydroxylgruppe, R^ eine

Methoxylgruppe und R. stellt ein Wasserstoffatom dar und

R, und Rp bedeuten Methoxylgruppen und R„ und R, stellen Wasser«

stoffatome dar.
3» Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, oaß R. eine Methoxylgruppe, R_? eine Hydroxylgruppe, R^ ein Halogenatom und R, ein Wasserstoffatom bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R- eine Methoxylgruppe, Rp eine Hydroxylgruppe und R„ und R. Halogenatome bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

09820/082 7

ORIGINAL INSPECTED

r- 3 -

Ί P /. r- } '■;

daß R₁ eine Athoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylgruppe, R_Q ein Hslogen·-

atom und R, ein Wasserstoffatom bedeuten. 4
6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Äthoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylgruppe und R_ und R-Halogenatome bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurgh gekennzeichnet _f daß R₁ eine Methoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylaruppe, R_n ein Wasser» etoffatom und R, ein Halogenatom bedeuten _t
8f Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R.. eine Athoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylgruppe, R„ ein K'assei""-stoffatom und R. ein Haiogenatom bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet/ daß R, und R„ Methoxylgruppen, R2 eine Hydroxylgruppe und ?*a ein Halogenatoin bedeuten.
TO. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch pekenngeicbnet, daß R, und R₃ (C,^-C,)«-Alkylgruppen, R„ eine Hydroxylgruppe und R< ein Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekonnzeichnet, UaB Rn eine Xthoxylgruppe, R„ eine Hydroxylgruppe, R„ eine (C₅-Cy) Alkoxymethylgruppe und R- ein Wasserstoffatom bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Methoxylgruppe, R₀ eine Hydroxylgruppe, R₀ eine (C₀

ORiGiNAL INSPECTED

Alkoxymethylgruppe und R. ein Wasserstoffatom bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis~(5'-brom-3^l-öthoxy-4'-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3*3.0]octan-4,8-dion.
14. Verbindung nach Anspruch 1 oder I₁ gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(3^l-äthoxy-4^l-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-[3«3.0]octon-4,8-dion.
15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6Sis-{3' ,4*,S'-trimethoxyphenylJ-SjZ-dioxabicyclo-[3«3.0]octan-4,8-dion«
16. Verbindung noch Anspruch \ oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(5⁽-chlor-4'~hydroxy-3'-methoxyphenyl)--3,7-dioxabicyclo~[3.3cO]octan~4,8-dion.
17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2_/6-Bi>s-(5^l-brom~4^t-hydroxy-3'~methoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4,8-dion.
18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(3^I-äthoxy-4'-hydroxy-5^I-jodphenyl)-3_f7-

dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4/8-dion.
19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,o-Bis-(3'-äthoxy-4'-hydroxy-5'-thiomethoxymethylphenyl)-3_f7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4_f8-dion.

■9 09820/08??
20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-»(4'-hydroxy-3^I-methoxy-5^l-thiomethoxymethylphenyl)-3,7~dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion.
21· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(5^I,6^I-.dibrom-3^l-äthoxy~4^l-hydroxyphenyl)-4,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4,8-dion.
22. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Forme1 2,6-Bis-(5',6'-di brom-4'-hydroxy-3*-methoxyp henyl)-3,7-dioxabicycloE3.3.0]octan~4,8-dion.
23. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(5^l-chlor-3^l-äthoxy-4^l-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion.
24. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(4^l~hydroxy~5'-jod-3^l-methoxyphenyl)-3_/7-dioxabicyclo-[3.3.0]octan-4,8-dion.
25. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(6'-brom-4'-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion.
26. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(6'-brom-3^I-äthoxy-4^t-hydroxyphenyl)-3,7-

dioxabicyclo-CS.3.O3octan-4_f8-dion.
27. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die

909820/0827

Formel 2,6-Bis-(6'-brom-3'_f S'-dimethoxy^'-hydroxyphenyl)-3,7~dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion.
28. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2_/6-Bis-(3',5'-di-tert.~butyl-4'-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion.
29. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(3^f,5'-dimethy1-4'-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabicyclo~[3.3.0]octan~4,8-dion.
30. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2_f 6-Bis-(3^l~üthoxy-4^l-hydroxy-5'-methoxymethylphenyl)-3,7-dioxc.bicyclo[3»3«0]octan-4,8-dion.
31. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 2,6-Bis-(4'-hydroxy-'-methoxy-5¹-methoxymethyIphenyl)-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dion.
32. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octon-4,8-dion-Derivaten der allgemeinen Formel

I 5
3

^R3

909820/082 7

worin R, eine (Ci-C^-Alkoxyl-, Hydroxyl- oder (C.-C^-Alkylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C.-C,)-Alkoxyl-, (C«-C^)-Thioalkoxymethyl-, (C.-C,)-Alkyl- oder (C«-C^)-Alkoxymethylgruppe und R. ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Rest R, bis R. die folgenden Fälle ausgeschlossen sind: R, und R« bedeuten Hydroxylgruppen und R₃ und R. stellen Wasserstoff« atome dar,

R, bedeutet eine Methoxylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe und R_ und R. stellen Wasserstoffatome dar und

R. und Rn bedeuten Methoxylgruppen, R„ eine Hydroxylgruppe und R, stellt ein Wasserstoffatom dar,
dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einem Lösungsmittel ein Zimtsäurederivat der allgemeinen Formel löst

(II)

worin R. eine (C.-C,)-Alkoxyl-, Hydroxyl- oder (C,-C,)-Alkylgruppe, R_n eine Hydroxylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C.-C,)-Alkoxyl-, (C^-CO-Thioalkoxymethyl-, (C.-C,)Alkyl- oder (Cp-CjJ-Alkoxymethylgruppe und R. ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß für die Bedeutungen der Reste R, bis R. die folgenden Fälle ausgeschlossen sind: R- und Rrt bedeuten Hydroxylgruppen und R₃ und R. stellen Wasserstoffatome dar,

909820/082?

R bedeutet eine Methoxylgruppe, R_£ eine Hydroxylgruppe und R₃

und R. stellen Wasserstoffatome dar und

4*
R₁ und R_Q bedeuten Methoxylgruppen, R_£ eine Hydroxylgruppe und

1 3
R stellt ein Wasserstoffatom dar, und

b ) das Zimtsäurederivat in Gegenwart eines Oxydationsmittels einer oxydativen Kupplungsreaktion unterwirft.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, oaß man die Verbindungen der Formel (Hl) mit Diazomethan weiter behandelt zur Herstellung der 2,6-.Diphenyl-3,7»dioxabicyclo[3.3.0]octan-

4,8~di on-Derives te der allgemeinen Formel

O. 3

7 O

R3

eine

(IV.

worin R₁ eine (C₁-C₆)-Alkoxyl- oder (^-C^-Alkylgruppe, Methoxylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁-C₆J-AIkOXyI-, (C^Oj-Thioalkoxymethyl-, (C₁ -C₅)-Alkyl- oder (C^-Cj-Alkoxymethylgruppeund R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₁ und R₂ nicht beide Methoxylgruppen bedeuten.
34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel einen Vertreter aus der Gruppe Eisen-(Ill)chlorid, Eisen(lll)chlorid plus Luft, Eisen(lll)sulfat plus Luft,

909820/08 27

Ammoniumpersulfat, ein Alkalimetallpersulfat, Mangandioxid, Silberoxid, ßleidioxid, Quecksilber(ll)oxid, Kupfer(ll)chlorid, einen 2,4,6-Tri-tert.-butylphenoxyl-, 2,6-Di-tert.-butyl-4-cyanophenoxyl-, 2,4-Di~tert.-butyl-6-phenylphenoxyl», 4,6-Di-tert.-butyl-2-phenylphenoxyl- und 2,4j6-Triphenylphenoxylrest verwendet.
35. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eines der 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.03octan-4,8-dion~Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 31, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
36. Anti-fcumormittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eines der 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicycloC3.3.0]octan-4,8-dion-Derivate der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trüger und/oder Hilfsstoff, enthält:

4 5 03

-XfLLi

SO 9 8 20/0827

worin R, eine (C,-C,)-Alkoxy1- oder (C.-C,)-Alkylgruppe, R« eine Hydroxylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C.-C.)-Alkyl- oder (C^-CO-Alkoxylmethylgruppe und R, ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom bedeuten.
37. Brenzkatechin-O-methyltransferase-Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß »er als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eines der 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan-4,8-dionderivate der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält:

worin R, eine (C,~C,)Alkoxylgruppe, R« eine Hydroxyl- oder Methoxylgruppe, R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C^-C,)-Alkoxyl- oder (C_-C^)-Thioalkoxylmethylgruppe und R. ein Wasserstoffotom oder ein Halogenatom bedeuten.
38. Cyclischer AMP-Phosphodiesterase-Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß er als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eines der 2,6-Diphenyl-3,7-dioxabicyclo[3.3.0]octan~4,8-dionderivate der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält:

909820/082 7

worin R. eine (C,-C,)-Alkoxylgruppe, R« eine Hydroxy!·* pder Methoxyl«· gruppe, R„ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine (C- -Cy-)-Alkoxyl- oder (C^-C-^-Thioalkoxymethylgruppe und R^, ein atom oder ein Halogenatom bedeuten.

909820/0827