DD207716A5 - Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazinen und von pyrazinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazinen und von pyrazinen Download PDFInfo
- Publication number
- DD207716A5 DD207716A5 DD83248497A DD24849783A DD207716A5 DD 207716 A5 DD207716 A5 DD 207716A5 DD 83248497 A DD83248497 A DD 83248497A DD 24849783 A DD24849783 A DD 24849783A DD 207716 A5 DD207716 A5 DD 207716A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- bis
- formula
- methylphenyl
- preparation
- triazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1,2,4-TRIAZINEN UND VON PYRAZINEN MIT DER AUS DEM FORMELBLATT HERVORGEHENDEN ALLGEMEINEN FORMEL, WORIN R TIEF 1 UND R TIEF 2 UNABHAENGIG C TIEF 1-C TIEF 3-ALKYL ODER CHLOR BEDEUTEN, X FUER CH ODER N STEHT, Q SAUERSTOFF ODER - (CH TIEF 2) TIEF N IST, WORIN N FUER 0,1 ODER 2 STEHT, W EINEN EINWERTIGEN REST BEDEUTET, DER AUSGEWAEHLT IST AUS WASSERSTOFF, C TIEF 1-C TIEF3-ALKYL, C TIEF1-C TIEF 3-ALKOXY, HYDROXY, HYDROXYMETHYL,-OCHO,-OCOA,-OSO TIEF 2 A ODER -COB, WORIN A FUER C TIEF 1-C TIEF 4-ALKYL, PHENYL, PHENOXY, AMINO, C TIEF 1-C TIEF 3-ALKYLSUBSTITUIERTES PHENYL ODER MONO- ODER DI-C TIEF 1-C TIEF 3-ALKYLAMINO STEHT UND B FUER C TIEF 1-C TIEF 3-ALKOXY, AMINO ODER MONO- ODER DI-C TIEF 1-C TIEF3-ALKYLAMINO STEHT, ODER W EINEN ZWEIWERTIGEN REST DARSTELLT, DER AUSGEWAEHLT IST AUS =O, =NOH ODER UND DEN PHARMAZEUTISCH UNBEDENKLICHEN SALZEN HIERVON DURCH UMSETZUNG EINES IN STELLUNG 2 DURCH EINE ABSPALTBARE GRUPPE SUBSTITUIERTEN ENTSPRECHENDEN 5,6-BISPHENYLPYRAZINS ODER -1,2,4-TRIAZINS MIT EINEM ENTSPRECHENDEN PIPERIDIN, PYRIDIN, PYRROIIDIN, HEXAMETHYLENIMIN ODER MORPHOLIN IN AN SICH BEKANNTER WEISE. EIN BEISPIEL FUER EINE SOLCHE VERBINDUNG IST 1-(5,6-BIS-(4-METHYLPHENYL)-1,2,4-TRIAZIN-3-YL)-4-PIPERIDINOL. DIESE VERBINDUNGEN SIND WERTVOLLE AKTIVATOREN ZUR BINDUNG VON GAMMA-AMINOBUTTERSAEURE UND BENZODIAZEPIN IM ZENTRALEN NERVENSYSTEM, UND SIE EIGNEN SICH DAHER ZUR BEHANDLUNG NEUROTISCHER STOERUNGEN, WIE HUNTINGTON-CHOREA, PARKINSON-KRANKHEIT, SPASTIZITAET, EPILEPSIE, SCHIZOPHRENIE UND TARDIVE DYSKENESIE.
Description
24 84 9 7 6
Aktenzeichen: . ' ·. X-5548
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Vertreter: .
Patentanwaltsbüro Berlin .
. . . ' . ν
^ Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazinen und von ; ' ' \ Pyrazinen . ' '
Anwendungsgebiet der Erfindung: . : . .
· . · '.' . : '. . ' :. ' '' · . Λ Die Erfindung besieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Triazinen und von Pyrazinen, und diese Verbindungen eignen sich als Aktivatoren von gammavAminobuttersäure (GABS).. und zur Bindung von Benzodiazepin im zentralen Nervensystem von. Säugetieren. .
GABS ist anerkanntermaßen ein überwiegend hemmender Neuro-35'.übertrager. GABS-Rezeptoren und Benzodiazepin-Rezeptoren wurden im Jahre 1977 aufgefunden. Die Wechselwirkung zwischen GABS-Rezeptoren und Benzodiazepin-Rezeptoren wurde ,
24 8.4 9 7
1" im Jahre 1978 erkannt. Diese Erkenntnisse lieferten den ersten biochemischen Beweis dafür, daß einige der therapeutischen Wirkungen der Benzodiazepine von einer Förderung der GABS-Re ζ ep tor funktion herrühren. .. \..-r
's · ·;. . '. ' ; ; ' ' ' -'. . - ; '. ._. . ' Viele klinische Zustände dürften wenigstens teilweise vom Ungleichgewicht zwischen einer Neuroubertragung von GABS und der Übertragung durch andere Neuroüberträger herrühren. Zu diesen Zuständen gehören 'Huntington-Chor'ea/ Parkinson-Krankheit, Spastizität, Epilepsie ,Schizophrenie "-und tardive Dyskinesie. Eine erniedrigte GABS-Aktivität scheint zur Pathogenese dieser Störungen beizutragen. Ferner dürften auch Analgesie und Überdruß von einer GABS-Aktivität gesteuert-werden. Es wären daher Methoden zur Modifizie-
15- rung der durch GABS bedingten Neuroubertragung wünschenswert, um die obigen Zustände hierdurch verändern zu können.
Eine, reduzierte GABS-neuronäle Funktion kann auftreten : durch Hemmung der Synthese von GABS, durch Blockierung derGABS-Reζeptoren oder durch Hemmung der Chloridpermeabilität. Durch umkehrung irgendeiner oder aller dieser Funktionen läßt sich ein therapeutischer Effekt erzielen. So wurde berichtet, daß beispielsweise GABS-Agonisten (die den GABS-Rezeptor stimulieren), Verbindungen, die den GABS-Metabolismus erniedrigen, und Verbindungen, die den GABS-Rezeptor durch Stimulierung des Benzodiazepin-Rezeptors aktivieren, insgesamt eine Vielfalt induzierter Anfallzustände hemmen. Es gibt bereits mehrere Wirkstoffe, wie die Benzodiazepine oder Progabid, die sich -als klinisch .- wirksame antikonvulsive Mittel erwiesen haben, wobei je-. doch eine Reihe dieser Wirkstoffe infolge Toxizität oder sekundärer Effekte nur begrenzt oder überhaupt nicht einsetzbar ist. ' . . . . /" .. . . ' .'; .. .. .
Aufgabe der Erfindung: [' ' ' .- , : ' ·'
Aufgabe der Erfindung ist nun die Schaffung neuer Verbindungen, die sich durch die Fähig'keit zu einer erhöhten
Bindung von GABS1und-Benzodiäzepin auszeichnen und die sich färner ;zur therapeutischen Behandlung von Zuständen bei Säugetieren verwenden lassen, welche auf eine erniedrigte - GABS-neuronale Funktion zurückzuführen sind, wobei diese Verbindungen bestimmte Nebeneffekte und sonstige unerwünschte Eigenschaften der derzeit zur Behandlung dieser Krankheitszustände verfügbaren Verbindungen jedoch nicht haben-
Darlegung des Wesens der Erfindung: .
.10 ' . . '.. " : " :. . - " / Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch, Verbindungen der Formel I , ^ '
..-Λ vys,
'
ν ν
worin R1 und R- unabhängig C--C3-Alkyl oder Chlor bedeuten, . , X für CH oder N steht,
, Q Sauerstoff oder -(CH„) - ist, worin η für 0, 1 - oder 2 steht, : . . - ' ,
W einen einwertigen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-AIkYlZC-J-C3-AIkOXy, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OCHO, -OCOA, -OSO2A oder -COB, worin A für C^-C4-Alkyl, Phenyl,, Phenoxy, Amino, Cj-C-^-alkylsubstituiertes Phenyl oder Mono-. . ' oder Di-C1-C^-alkylamino steht und B für C1-C3-
Alkoxy, Amino oder Mono- oder Di-C1-C^-alkylamino , steht, oder , W einen zweiwertigen Rest darstellt, de'r ausgewählt
35 . . :, ' -;.;.. :" .; '. · ' ' . - ' - · ' . ' "
. ·. ist aus =0, =NOH oder '·.,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.
4 8 4 9 7
Die,Angabe C' -C3-Alkyl beinhaltet Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Die Angabe C1-C4-AL1CyI beinhaltet Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl und t-Butyl. Zur Angabe C1-C3-AIkOXy gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. .
Die neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung
. bekannter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. So ist beispielsweise die Herstellung von 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazinen und 2-Amino-5,6-diarylpyrazinen durch aminnucleophilen Austausch einer labilen Gruppe in Stellung 3 von in Stellung 3 substituierten 5,6-Diaryl-1,2,4-triazinen und in Stellung 2 von in Stellung 2 substituierten 5,6-Diarylpyrazinen bekannt. \ ...· '
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ,Formel (I) '
. · ; . ".' "V f » - "- V ' ' " · ' !' ' ' " ' ' -:·-
. · ·, . ; - : .. R1~r~ : \ϊ :' : ; "' ; , - .--. ·
!!' v. I w
«—τ- π Yr (I)
besteht darin, daß man ; .,
(a) .eine Vorläuferverbindung: der Formel (TI)-
:: ; /\^
24.8 4 9 7 S
worin R1, R„ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und 'R-, für eine durch nucleophilen Austausch abspaltbare Gruppe steht, mit einem Amin der Formel (III)
"~~VW
0? , (HD ,
worin W und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und ein Produkt der Formel (I)., worin W für
Hydroxyl steht,, gegebenenfalls alkyliert oder ver-N estert, oder
(b) eine Verbindung der Formel (I), worin W für eine Gruppe der Formel -
o '. · ';. . , ' ,:.
· > -O-C-0-Phenyl . ,
steht., mit Ammoniak oder einem Amin der Formel
. HNR17R18 Λ.//..·
worin R17 für C1-C3-Alkyl steht und ,R1 8 Wasserstoff oder C1-CU-Alkyl bedeutet, umsetzt und so zu einer Verbindung der Formel (I) gelangt, worin W eine Grup pe der Formel l
bedeutet, worin A Amino oder Mono- oder Di-C1-C^-Alkylamino ist. ;
Bevorzugte in Stellung 3 substituierte S ,6-Diaryl-1,2,A-. triazine und in Stellung 2 substituierte 5,6-Diarylpyrazine.der Formel (II) sind die Verbindungen, bei denen die ι abspaltbare Gruppe R, Chlor, Methoxy oder Methylmercapto ist. Selbstverständlich können jedoch auch zahlreiche andere abspaltbare Gruppen verwendet werden. Zu Gruppen, die
/4.Ö4.3/
W . . -6- . ' .
dem erforderlichen nucleophilen Austausch zugänglich sind, gehören beispielsweise NO3, Halogen, C. -C4-Alkylmercapto/ Sulfonate, wie Tosylat, Mesylat und Brosylat, C.-C.-Älkoxy oder Azido.
' . " : '- .; ' ·. , . ; ' · . ' . ' Geeignete Triazin- und Pyrazinvorläufer lassen sich durch bekannte Verfahren herstellen. Die Herstellung von 5,6-Diaryl-1,2,4-triazinen wird von John G. Erickson beschrie-"'.. ben in "The 1 ,2 ,3- and 1,2 , 4-Triazines, Tetrazines and .:.: Pentazines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Band 10, Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., 1956, Kapitel II, Seiten 44 bis 84.
Zur Herstellung von 3-Chlor-5,6-diaryl-1,2,4-triazinen kondensiert man beispielsweise ein entsprechendes Benziläusgangsmaterial mit Semicarbazid oder seinem Hydrochlorid unter Bildung der 3-Hydroxy-5,6-diaryl-1,2,4-triazihzwischenprodukte. Die 3-Hydroxytriazine werden dann durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in die; entsprechenden , 3-Chlörtriazine überführt. . : '::;;
Die entsprechenden 3-Methoxy-5,6-diaryl-1,2,4-triazine lassen sich durch Methanolyse der 3-Chlortriazine unter basischen Bedingungen herstellen. Andere 3-Alkoxyvorläufer werden in ähnlicher Weise hergestellt. ..; :
Triazine der Formel (II),worin R_ Methylmercapto bedeutet,, lassen sich herstellen durch Alkylierung:,von 5,6-Diaryl-1,2,4-triazin-3-thiölen mit Methyliodid unter basi- :
^ sehen Bedingungen. Die 3-Thiole werden hergestellt durch Kondensation von Benzilen mit Thiosemicarbazide So.erhält
; man beispielsweise durch Umsetzung von 4,4'-Dichlorbenzil mit Thiosemicarbazid das Zwischenprodukt 5,6-Bis(4-chlor- . · phenyl ),-1 ,2,4-triazin-3-thiol, das sich zum 3-Methylmer-' 35 captoderivat umwandeln laßt. Eine andere Möglichkeit zur . Herstellung^ von 3-Methylmercapto-5 ,6-diaryl-i , 2 ,4-thia.zinen besteht in.einer Kondensation von Benzilen.mit S-Methylthiosemicarbazid. Die.C2-C^-Alkylmercaptovorläufer werden
8 4:ä / ö
in ähnlicher Weise hergestellt.
In analoger Weise lassen sich auch-die Pyrazinverbindungen herstellen. Yolanda T. Prätt beschreibt in Heterocyclic Compounds, Band 6, Teil 2, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1957, Kapitel 9, Seiten 377 bis 454, die Herstellung von 5,6-disubstituierten 2-Hydroxypyrazinen ausgehend von den entsprechend substituierten Dionen und Glycinamid und die anschließende Umwandlung der 2-Hydroxypyrazine :zu den entsprechenden 2-Chloranalogen durch Um-
' setzung mit Phosphoroxychlorid. Die 2-Chlorzwischenprodukte werden mit Aminen unter nucleophilem Austausch in der gleichen Weise umgesetzt, wie dies oben für, die Triazine . beschrieben worden ist.
' Die zur Herstellung der Triazin- und Pyrazinzwischenprodukte benötigten Benzile werden hergestellt durch Oxida- ' tion von Benzoinen, die man aus aromatischen Aldehyden durch Umsetzung mit Cyanidionen erhalten hat, nämlich , durch die klassische Benzoinkondensation'_/siehe Organic Reactions 4, 269 (1948]_/. Die erhaltenen Benzoine werden mit Kupfersulfat in Pyridin zu Benzilen oxidiert, und x dieses Verfahren ist beispielsweise beschrieben in Organic Synthesis, Sammeiband I, 87 (1941).
. ·' "' " ·. ; " .. ' ' . ' - . · " ' ·. : Durch Kondensation unterschiedlicher Aldehyde erhält man aus gemischten Benzoinen unsymmetrische Benzile. Die zur Herstellung der.Ausgangsmaterialien und Triazin- und Pyrazinzwischenprodukte benötigten Benzile haben die Formel
worin-R-. und R- die oben angegebenen Bedeutungen'besitzen. Stellen R. und R2 unterschiedliche Gruppen.dar, dann handelt' es sich um unsymmetrische Benzile. Durch Verwendung! unsymmetrischer .Benzile als Ausgangsmaterialien lassen.
8 4 9 7
sich isomere Gemische aus Triazinen und Pyrazinen herstel ', len. So gelangt man beispielsweise durch .Kondensation von 4-Methyl-4'-chlorbenzil mit Thiosemicarbazid zu einem Gemisch aus 5-(4-Methylphenyl)-6-(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-thiol und 6-(4-Methy!phenyl)-5-(4-chlorphenyl)-
Die isomeren Gemische aus Triazinen und Pyrazinen lassen sich selbstverständlich unter Anwendung üblicher Methoden ;10 voneinander trennen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Auftrennung der Isomeren.kann bei den Zwischenproduktgemischen oder auch erst beim Endprodukt durchgeführt werden.
Manche der als Reaktanten benotigten Amine, nämlich die Amine der Formel (III)
.;. /,; ν. Λ .-. - -. -.. -V;.' .. --V { . - :;.x '.^ ·: . / . .'.
worin Q und W-die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind im Handel erhältlich. Andere Amine sind Derivate von im Handel erhältlichen Aminen, und solche Derivate lassen sich
<~ unter Anwendung.herkömmlicher Methoden herstellen, bei-
spielsweise.durch Acylierung, Alkylierung, Aminolyse, Veresterung, Hydrolyse und dergleichen. In einigen Fällen kann die Bildung der Derivate zwar auch vor der Kondensation mit dem Triazinzwischenprodukt durchgeführt werden, doch ist . > es- häufig leichter und auch erforderlich, ' ' das entsprechende
ou.,.Aminderivat erst nach Kondensation mit dem-'-Triazinzwischenprodukt zu bilden, da die gewünschte Derivatbildung durch : die Gegenwart der sekundären Aminfunktion behindert oder blockiert werden kann. Weitere Amine lassen sich durch, andere bekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch
' :' ' v ' '· " ; ';' ' - :' "-.'.'' '.' ' ^ : :' . ' Alkylierung von Ammoniak, Reduktion von Cyaniden, Nitroverbindungen und Oximen, .reduktive Alkylierung, Curtius-Reaktion, Gäbriel-Aminsynthese, Hofmann-Reaktion, Leuckart-
97
-s-
Reaktion, Schmid-Reaktion und dergleichen, unter anschließender Kondensation und/oder.Derivatbildung in der jeweils geeigneten·Reihenfolge, wie oben beschrieben.
,Die Umsetzung zwischen dem Vorläufer der Formel (II) und" dem Amin der Formel (III) kann durchgeführt werden, indem man die beiden Reaktanten bei einer Temperatur von etwa 80 bis 15O0C, Vorzugsweise 100 bis 15O0C, miteinander vermischt. Gewöhnlich wird die Umsetzung am einfachsten bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Liegt der Siedepunkt des Amins/bei unter 1000C, dann wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem geschlossenen System durchgeführt, so daß sich die Temperatur auf den bevorzugten Bereich anheben läßt, bei welchem die Reaktion rascher abläuft.
Die Umsetzung kann gewünschtenfalls in einem nichtreaktipnsfähigen organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, wie einem Alkohol, Benzol, Dioxan, Pyfidin, Toluol, Chloroform, Xylol und dergleichen. Die nucleophilen Amine werden in Moläquivalenten oder überschüssigen Mengen eingesetzt. Ist die abspaltbare Gruppe R., ein Halogen, dann , arbeitet man zweckmäßigerweise mit einem Überschuß an : nucleophilem Amin, da das Amin als Halogenwasserstofffänger gilt. Das Molverhältnis von Amin der Formel (III) zu Vorläufer der Formel (II) liegt daher gewöhnlich im Bereich von beispielsweise 1:1 ,bis 5 : T. Kommt der Menge an verwendetem Amin wirtschaftliche Bedeutung zu, dann kann man anstelle eines Überschusses an Amin organische 'oder-anorganische Säureakzeptoren verwenden, wie Pyridin, . Triethylamin, .Natriumcarbonat und dergleichen. ;
· · ·.' · . ·., '·. ; ' ... ν- ^ ' ; .' .; ν . ; . ' Obigen Ausführungen zufolge kann es häufig wünschenswert
. '. · .,' '" /' sein, die Amingruppe (III) erst nach Kondensation mit dem ·· Triazin oder Pyrazin zu derivatisiere.n. Zur Erfindung ge- ; hört daher beispielsweise auch die Veresterung oder Alkylierüng einer Verbindung der Formel (I), worin W-für . . Hydroxyl steht. · / > ... ' .'
-ιοί Die Alkylierung oder Veresterung des Produkts des nucleo-. philen Austausches, worin W Hydroxyl bedeutet, läßt sich · unter Anwendung an sich bekannter Verfahren durchführen. Die; Alkylierung kann man beispielsweise in Gegenwart einer'.. starken Base, wie Natriumhydrid, unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel R10L, worin L eine abspaltbare Gruppe ist, beispielsweise ein Halogenrest, wie Iod, und R^0 für C.-C3-Alkyl steht, durchführen. Es kann ir- . gendein inertes organisches Lösungsmittel verwendet .werden, mit dem die Reagenzien nicht reagieren. Als ein Beispiel
lassen sich Kohlenwasserstofflösungsmittel verwenden, wie · Toluol. - - . .
Die Veresterung kann unter Verwendung einer geeigneten Monocarbonsäure oder eines aktivierten Derivats hiervon, beispielsweise eines Esters, Säurehalogenids, vorzugsweise Säurechlorids, oder eines Säureanhydrids hiervon, durchgeführt werden. Im allgemeinen haben solche Reagenzien die ' . .' Struktur ". ·' ' . ' '. . \ : : '". :. 20 ';..· .... '. : ;/ \ .'.'; r O '' : ' '' ' ..'' ': ,' .:'' ..-'. : : : \ ; ,' ; ' ;; · · ; ' , ' ' . '. A-C-Z ,.: ' ' . ; '.; - . : ' : . .
worin A die oben angegebene Bedeutung, besitzt und Z Hydroxyl, Halogen, -OR. .. ,. .worin R.. für C^-C.-Alkyl steht, oder -o-CO-A ist. Zur Erfindung gehört ferner auch eine Umsetzung des Alkohols der Formel (I) mit SuIfonsäurederivaten, wie A-SO^-M, worin A obige Bedeutung hat und M eine abspaltbare Gruppe, wie Halogen,· ist. So kann man hierzu beispielsweise eine Verbindung der Formel -(I), worin W
ΟΛ '·' '. ' ' . .·. .· ' , ' . . ' .:-- ' ' ', ,'.· '.'... · .. ;
Hydroxyl bedeutet, mit einem Anhydrid einer.C_-Cc~Carbon-,säure, wie'Essigsäureanhydrid, oder mit einem Acylhaloge-'; nid, wie. Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid oder Phenyl- chlorfo'rmiat, oder, mit einem SuIfonylhalogenid, wie Methansulf onylchlorid oder Tosylchlorid, unter Bildung von Ver-
35· ' ·;·' -' ' ' ' ' - ' - "·..' ' '- . / " .." ' ' ·:·: ·. ' '. -: . bindungen,der Formel" (I) , worin W für .-0-CQ-H, -O-CO-A
oder -0-SO2-A steht, umsetzen. . r
%J ·**$ +J J
^ α η /ι η / η ,
-ι 1-
] Eine bevorzugte Ausführungsform dieser neuen .Erfindung besteht in denjenigen Verbindungen, bei denen beide ' substituierten Arylgruppen gleich sind (Formel I,iR. = R2). Bei .einer zweiten bevorzugten Ausführungsform befinden sich die Substituenten an den Arylringen in Stellung 4, und hierbei handelt.es sich vor allern um 4-Chlorphenylderivate und 4-Methylphenylderivate. In bezug auf den Substituenten in Stellung 3 des Triazinrings oder in Stellung 2 des Pyrazinrings sind die Gruppen bevorzugt, bei denen der Substituent am Aminring eine Hydroxylgruppe oder insbesondere ' eine Acyloxygruppe ist, wobei Derivate des 4-Hydroxypiperidinrings (Q = CH2) am meisten bevorzugt sind.
Beispiele-für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
15' ' , ^-.- .' ' ', / ,: .' , · ' ·, " . .
1-[5,6-Bis(4-methy!phenyl)-pyrazin-2-yl]-4-piperidinol,
T- [5., 6-B'is (4-.methylpheny 1) -1,2 ,4-triazin-3-yl] -4-piperi-
( dinol, ' . ' ' '. -' . '
' ' ' : '· ' . ; " ·. ' - ·' ' ' '. . "
, 1- [5- (4-Methylphenyl) -6-(4-chlorphenyl)-.1 ,2v4-triazin--3-·.. yl]-4-piperidinol, λ
1-[5-(4-Chlorphenyl)~6-(4-methylphenyl)-T,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol, :
1-[5,6-Bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-pyrroli-
. dinol, . . ·/ ' : · ; . -; ,
i-[5-(2-Methylphenyl)-6-(4-methylphenyl);-1,2,4-triazin-3-yl]—3-piperidino!,
1-[5-(2-Chlorphenyl)-6-(3-ethylphenyl)-1,2,4-triazin-3- . yl]-4-piperidinol, .
35.V.--- ; ..-; ; ,/ . - . . 'ι -. .-ν- -Λ- ;. . , ;. .. ·, 1 -[5-(4-Isopropylphenyl)-6-(3-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolbenzoat (Ester),,
:/, H Λ H / D
1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolacetat (Ester), : . .
1-[5,6-Bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-piperidinolacetat (Ester), \
1-[5-(3-Methylphenyl)-6-(3-n-propylphenyl)-1,274~triazin-3-yl]-4-piperidinol-t-butanoat (Ester),
1-[5-(2-Ethy!phenyl)-6-(3-chlorphenyl)pyrazin-2-yl]-3-piperidinolpropionat.(Ester),
5,6-Bis(2-chlorphenyl)-3-piperidinyl-i,2,4-triazin,
3-(4-Ethoxy-i-piperidinyl)-5 76-bis(3-raethylphenyl)-1,2,4-' triazin, . ' : ,
2-Morpholino-5,6-bis(3-Ghlorphenyl)pyrazin, "
ι - [5 , 6-Bis (4-is,opropylphenyl) -1 ,2 ,4-triazin-3-yl].-4- piperidinon, ; ; . : ; .
1-[5-(3-Chlorphenyl)-6-{2-n-propy!phenyl)-1,2,4-triazin-
3-yl] -3-pyrrolidinon, '" : -
.; ;..' ;. ·. ' ; ' .'· . / ·.. ; - ν V:.-' . .: ;;,-: . ..' · .-. 1-[5,6-Bis(3-ethylphenyl)pyrazin-2-yl]-4-piperidinoldiethylcarbamat (Ester),
1-[5 , 6-Bis (4-chlörphenyl).-.1 ,2,:4-triazin-3-yl] -3^piperi-
dinolmethansulfonat (Ester), . (
" . . ·' v . . ' ·. . .. · .
1 -[5,6-Bis(4-n-propylphenyl)pyrazin-2-yl]-4-piperidinolpropylcarbamat (Ester), . . ,
1 — [5,6-Bis(4-chlorphenyl)pyrazin-2-yl]-4-piperidinonoxim,.
1 — [5— (2-Methy!phenyl)-6-(3-ethylphenyl)-X,2,4-triazin-3-yl]-3-piperidinmethanoi, ,
] 1 -[5-(3-Chlorphenyl)-6-(4-isopropylphenyl)pyrazin-2-yl]-3-piperidincarbonsäureethylester,.
1-[5-(3-Isopropylphenyl)-6-(4-isopropylphenyl)pyrazin-2-yl]-S-pyrrolidincarbonsäure-N/N-diethylamid,
1-.[5,6-Bis(3-methylpheny1)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolformiat (Ester), ,
"1 -[5-(2-Chlorphenyl)-6-(3-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidincarbonsäure-N-isopropylamid, ' .
, 1 -[5,6-Bis(2-methylphenyl)pyrazin-2-yl]-3-piperidinol-4-
propylbenzolsulfonat; (Ester), .·. · . ; 15' : _'..' '" . ; /"".'. V 8-[5-(4-n-Propylphenyl)-6- (3-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-1,4-dioxa-S-azaspiro(4,5)decan,
1-[5,6-Bis(3-n-propylphenyl)>1,2,4-triazin-3-yl]-hexahydro-iH-a'zepin,
1-[5,6-Bis(4-ethylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-pyrrolidinolpropansulfonat (Ester),
1- [5- (2-Methylphenyl) -6-.(3-isopropylpheny 1) pyrazin-2-yl] 4-propylhexah"ydro-1H-azepin, . .
1-[5-(4-isopropylphenyl)-6-(3-methylphenyl)-1,2/4-triäzin-3-yl]-3-piperidinmethanol,
30/-. ' ' „/ .' ' ' . ' . . ; .- " / " . ' ·. - ·- ' './. 1 -[5-(2-Ethylphenyl)-6-(2-methylphenyl)pyrazin-2-yl]-3-hydroxyhexahydrQ-1H-azepin-n-butanoat (Ester),
3-(3-Propoxy-1-pyrrolidinyl)-5-(2-propylpheny1)-6-(4-propy!phenyl·)-1,2,4-triazin, . ;
ino-S- (4-ethylphenyl) -6- (4-isopropylphenyl) -1,2 ,4-triazin, ' : ., - ' !
4 β / Q-
-ί4-
] 8-[5-(4-Propylphenyl)-6-(4-methy!phenyl)-1, 2,4-triazin-3 yl]-1/4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decan,
1 -[5-(2-Ethy!phenyl)-6-(3-ethylphenyl)-1,2^- yl]-4-piperidinylcarbonsäurephenyles-ter,
T-[5-(4-Ethylphenyl)-6-(4-n-propylphenyl)pyrazin-27yl]-3-piperidinon, .
.1- [5- (4-n-Propylphenyl) -6- (3-ethylphenyl) pyrazin-2-yl] -3-pyrrolidincarboxamid,.
1-[5-(4-Isopropylphenyl)-6-(2-ethylphenyl)pyrazin-2-yl]-3-pyrrolidinylcarbonsäurepheny!ester,
1 - [5- (3-Isopropylphenyl) -6.- (3-propy!phenyl) pyrazin-2-yl] , ... 4-piperidinolacetat (Ester) und
.1 -[5-(3-Propylphenyl)-6-(4-isbpropylphenyl)pyrazin-2-yl]-3-piperidinolformiat; (Ester) . ; ; .:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam/ wobei die jeweils zu verabreichende Dosis abhängig ist von Faktoren, wie der jeweils zu verwendenden Verbindung/ dem zu behandelnden Zustand
,' , '; und der Art sowie Größe des zu behandelnden Säugetiers. Eine Einzeldosis fällt normalerweise in den Bereich von 1 bis 500 mg bei der Behandlung.erwachsener Menschen/, wobei die Einzeldosis jedoch selbstverständlichbis zu vier-
on - " . .' ". .· . ' ' ' ' ' ' ' ' ' '. . . ' ' "ou. öder fünfmal pro Tag wiederholt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden normalerweise oral öder durch Injektion verabreicht, und zu diesem .Zweck. wer-·. : den diese Verbindungen oder.gegebenenfalls,Salze hiervon ^ gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet- Solche Zusammensetzungen werden nach in der Pharmazie üblichen Verfahren hergestellt, und sie enthalten normalerweise wenigstens eine wirksame Verbindung oder
4 84 9 7 S
ein Salz gemäß der Erfindung in Verbindung mit einem
* " . *
pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt, durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, bei denen es sich um eine Kapsel, ein Kissen, einen Papierbehälter öder einen sonstigen Behälter handeln kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann es sich hier- bei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handein,, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den wirksamen Bestandteil fungiert. Einige Beispiele.geeigneter Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziegummi, Calciümphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in bekannter Weise so formuliert sein, daß s'ich nach Verabreichung an den Patienten 'eine rasche, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs ergibt. .
.. ' '. '. .-.' '· ' ' ' ; ' ·... ; " Je nach dem Verabreichungsweg können die obigen Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen zur oralen Verwendung oder als Injektionslösungen zur parenteralen Anwendung formuliert sein. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in einer Dosiseinheitsform formuliert.
Zur~Erfindung gehören obigen Ausführungen zufolge auch pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch unbedenklichen .30 Salz hiervon 'in Verbindung mit 'einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür. .
Vielter gehört zur Erfindung auch ein Verfahren,zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der oben -beschriebenen Art durch Vermischung einer Verbindung .der Formel (I),oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür. · ' - :
4 S 7.0
Schließlich gehört zur Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, durch Verabreichung einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon an das jeweilige behändlungsbedürftige Säugetier.
.s Ausführungsbeispiele: ..'.·, * : / :
,ίο ' '.. ' ./. . . -. ' . -.- ' '.'' . ;· .' .·'" ': ; .; .;... . ..' ; .. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen.Verbindungen.
Herstellung 1 . .. ;. / ' / / , .- / -
Ί5 ' - . .:'.' ' ' ;' '. ' : " .-. .:.. . ,' . /;": " :'' . ' Herstellung von 3-Methylmercapto-5 ,6-bis {4.,-methyTphenyl)-
. . * < ' . .".. ·- ·. . ~
: , 1,2,4-triazin , . '.-. .·. ' .
A.-"" Die Herstellung der obigen Verbindung erfolgt gemäß US-PS 4 013 654 (Beispiel; 3) oder US-PS 4: 018 923/(BeX-.'. ' ,spiel 3) durch Methylierung des als Zwischenprodukt die-. nenden 3-Mer:captoderivats·, das man durch Umsetzung von Thiosemicarbazid. mit. 4,4' -Dimethylbenzil erhält. .:
^B. . . Die obige Verbindung wird nach.einem anderen Verfahren auch wie folgt hergestellt: . '·,. .'..'. . :
Eine Lösung' von 500 g (2,09 Mol) ·:· 4", 4'-Dimethylbenzil in 3 1 Methanol gibt man zu 51 2 ,g (2 ,2 Mol). S-Methylthioseinicarbazidhydroiodid (hergestellt durch Einwirkung von Methyliodid auf Thiosemicarbazid in Methanol) und 184,8 g (2,2 Mol) Natriumbicarbonat.; Der nach;; 1 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatür erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit 1 1 Wasser gewaschen und in einem"Trockenschrank 12 Stunden getrocknet,wodurch man zu 679,3 g
(Ausbeute =100 %) des gewünschten Produkts gelangt, das '· : bei 169 bis 170 °G schmilzt. : ;\ : '" :
O / 0. -17- : ;
/1 Analyse: C18H17N3S . , : ' .
Berechnet: C 70,33; H 5,57; N 13,67; Gefunden: C 70,04; H 5,75; N 13,71.
Herstellungen 2 bis 4 > .,'.,'
Die folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren der Herstellung 1(B).unter Verwendung des entsprechend substituierten Benzils und von .S-Methylthiosemicarbazid hergestellt. :
3-Methylmercapto-5,6-bis(2-methylphenyl]-1,2,4-triazin Schmelzpunkt 109,5 bis 110,00C
Analyse: C-JgH17N3S .
Berechnet: C 70,33;·H 5,57; N T3,67;
2Ö Gefunden: C 70,57; H 5,31; N 13/48. . · ..
' ' ' ' . . χ .. ·
. ..3-Methylmercapto-5,6-bis[3-methy!phenyl]-1,2,4~triazin ^ , Schmelzpunkt 87 bis -890C.
25 .' , : ' ' . : . :/ " ' '
3-Methylmercapto-5,6-bis[4l-ethylphenyl]-1,2,4-triazin
Schmelzpunkt 9Ö bis 91°C. .
Analyse: C20H21N3S ; . .. /
Berechnet: C 71,61; H 6,31; N 12,53; S 9/56; Gefunden: C 71 ,31 ; H 6 , 1.6 ; N 12,31; S 9,84.
.4 b/ ο
" 1 Herstellung 5
Herstellung von 3-Methylmercapto-5,6-bis[4-chlorphenyl]-1,2,4-triazin ;
Unter Anwendung der. in US-PS 4 013 654 (Beispiel 3.) und US-PS '4 018 923 (Beispiel 3) beschriebenen Verfahren behandelt man 3-Mercapto-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin mit Methyliodid in Gegenwart von Natriumhydroxid und Ethanol, wodurch man zu 3-Methy.lmercapto.-5,6-bis[4-chlorphenyl]-172,4-triazin mit einem Schmelzpunkt von 125,5 bis'1280C gelangt (nach Umkristallisation aus 2B Alkohol) ... ' ';
Analyse: C16H11N3Cl2S "· :
Berechnet: ' C 55,18; H- 3 ,1 8 ; N 12,07; ''
Gefunden: ; G 55,57; :h 3,17; N 12,29. .' . ':.
Herstellung 6;: : :..-''·' ."^'-.-V- ; . : : ; _ / . . '
: ; Herstellung von 3-Chlor-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin / : ' :.. ...;. ' . . . '
In ähnlicher Weise wie zur Herstellung des Bis(4-chlor- phenyl)analogen (siehe US-PS 3 989 831,Beispiel 3) erhitzt man 100,0 g (0,36 Mol) 3-Hydroxy-5 ,6-bis (4-methyl-
.:phenyl)-1,2,4-triazin in 100 ml Phosphoroxychlorid etwa' 2 Stunden auf Rückflußtemperatür. Nach Abkühlen wird die. Lösung langsam auf zerkleinertes Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird mit Ethylacetat extrahiert, das man dann zweimal mit Wasser und einmal mit 2%-igem wässrigem Natriumhydroxid wäscht. Die organische Lösung wird überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit einem Gemisch aus η-Hexan (Skelly B)./und Cyclohexan behandelt und filtriert. Das Filtrat Wird zur Entfärbung mit Aktiv-
8 4 97 8
kohle behandelt, filtriert und eingedampft, wodurch man zu 37,4 g (Ausbeute = 35,2 %) der Titelverbindung gelangt, die bei etwa 126,5 bis 129,5°C schmilzt.
Analyse: C17H14N3Cl ,
Berechnet: C 69,04; H 4,77; N 14,21; Cl^H, 99; Gefunden: C 68,85; H 4,99; N 14,04; Cl 11,70.
Herstellung 7 .
Herstellung von 2-Hydroxy-5,6-bis(4-methylphenyl)pyrazin
Eine Lösung von 85,6 g (0,36 Mol) 4,4'-DimethyIbenzil und 40 g (0,36 Mol) Glycinamidhydrochlorid in"1 1 Methanol versetzt man unter Rückflußsieden mit 64 ml (0,8 Mol) einer' 12,5n Lösung von Natriumhydroxid über eine , Zeitdauer von 75 Minuten. Die Lösung wird dann 1 Stunde auf Rück- , flußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man 50 ml 12n Chlorwasserstoffsäure zu, worauf man 40 g trockenes Kaliumbicarbonat und etwa 10 ml Wasser zusetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus n-Butanol umkristallisiert. Das Filtrat der Kristallisation wird eingedampft, wodurch man zu 2-Hydroxy-5,6-bis(4-methylphenyl)pyrazin gelangt, das bei 250 bis 254°C schmilzt.
Analyse: C1QH16N2O ·
Berechnet: C 78,24; H 5,84; N 10,14; '
Gefunden: C 78,13; H 5,56; N 9,90. / , ,.
Herstellung 8 . .-'
' . ι
Herstellung von 2-Chlor-5,6-bis(4-methylphenvl)pyrazins
35· .: · . v- - . ' · . ' : :, ; . · .\: -^i ; " ·:,. ' ' ' . '.
Eine Lösung von 6 2/6 σ (0,226 Mol). 2-Hydroxy-5,6-bis(4-methylphenyl)pyrazin (Herstellung 7) und 250 ml Phosphor-, oxychlorid läßt man über Nacht bei Rückflußtemperatur
2l· Q f Ö H -Q 4- ο 4 ό / O
sieden. Die Lösung wird dann in ,200 ml Eiswasser und 300 ml Ether gegossen. Nach Filtrieren werden die Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 28%-igem Ammoniumhydroxid basisch gestellt und'dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wird mit n-Hexan (Skelly B) behandelt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 2-Chlor-5,6-bis(4-methylpheny1)pyrazin.
Analyse: C18H15N2Cl : ; . . ; \ ;
Berechnet: C.73,34; H 5,13; N 9,50; . Gefunden: C 73,21; H 5,68; N 9,11.
Beispiel 1 . .
Herstellung von 1-[5,6-Bis(4-methylpheny1)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-pipe.ridinol ·.'':'
Eine, Lösung von 150 g; (0,488 Mol); 3-Me;thylmercapto-5,6- ; bis(4-methylpheny1)-1,2,4-triazin. in 100 g (0,99 Mol) 4-: Hydroxypiperidin wird 20· Stunden auf etwa 150° 1C erhitzt, . Die Lösung v/ird zu zerkleinertem Eis gegeben, worauf man eine kleine Menge Ethanol zugibt und die Suspension 2
nc ·' ' · ,: ' ' ' , . ''-.'.
AsJ Stunden rührt. Der gelbe Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und getrocknet. Durch Umkristallisation aus 550 ml 2B Ethanol und 100 ml^Wasser gelangt man zu 167 g (Ausbeute = 95,1 %) des gewünschten, Produkts mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168,50C., : ;.
', :.; : '; '.:: . ;.. ' ' . r /.:'..··; ..· v Analyse: C22H24N4O " . . -
Berechnet: C 73,3ί,- H 6,71; N 15,54; Gefunden:; C/73,34; H 6,71 ; N 15,50.
4-4 ο 4 y / 0
-21- ' ·. ·
Beispiel 2 ' . - ' . .
Herstellung von 1-[5,6-Bis(4-ethy!phenyl)-1,2,4-triazin-3-yl J-4-piperidinol ..:..' '
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
.: setzt man 38,45 g (0,115 Mol) S-Methylmercapto-S,S-bis-H-ethylphenyl) -1 ,2 ,4-triazin mit 23,22 g (0,23 Mol) 4-Hydroxypiperidin um, wodurch man zu 29,1 g (Ausbeute =
TO 65,3 %). des gewünschten Produkts gelangt, das bei 164,5 bis 166,50C schmilzt. v .'-.
Analyse: C34H28N4O
15, Berechnet: C 74,20'; H 7,26; N 14,42; „Gefunden: C 74,21; H 7,22; N 14,36.
Beispiel 3 . .
Herstellung von 1 -[5,6-Bis(2-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol -
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 29 g. (0,095 Mol) 3-Methylmercapto-5,6-bis(2- . methy !phenyl)-1,2,4-triazin mit 46,5 g (0,46 Mol) 4-Hydroxypiperidin um, wodurch man zu 27,8 g (Ausbeute = 81,3 %) des gewünschten Produkts gelangt, das bei 155,0 bis 155,5°C schmilzt. : ' ' :
30 Analyse: Cp3Hp4N4O -
Berechnet: C 73,31; H 6,71; N 15,54; - . .. Gefunden: C 73,19; H 6,44;. N 15,25. .. . ,
35; Beispiel 4 , . ' Λ / ' : : ;
Herstellung von 1 -[5,6-Bis(3-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol .' . . ..'·..,
8 4 9 7
Λ Χ Λ U '/ W
-22-
] Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 44,3 g (0,14 Mol) 3-Methylmercapto-5,6-bis(3-methylphenyl)-1,2,4-triazin mit 29,2 g' (0,29 Mol) 4-Hydroxypiperidin um, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt, das bei 600C schmilzt.
Analyse: C22H24N4°
Berechnet: C 73,31; H 6,71; N 15,54·; 1.0 Gefunden: ; . C 73,51 ; H 6,96;. N 15,35. . :.:
Herstellung von 1 - [5 ,6-Bis (4-chlorphenyl)-T ,2 ,4-triazin-,. 3-yl]-4-piperidinol .. " .' :
Unter Anwendung des in Beispiel 1 „beschriebenen Verfahrens setzt man 18,4 g (0,053 Mol) 3-Methy!mercapto-5,6-bis(4-chlorphenyl)-1 ,2,4»-triazin mit 1,3,13 g (0,13 Mol) 4-Hydroxypiperidin um, wodurch man zu ·3,51 g (Ausbeute - 16,6 %") des gewünschten Produkts gelangt, das bei 102 bis 105° C schmilzt--.. /ι ' ί. .- -. ' . . ' : '
Analyse: C20H28N4OCl2 . : , -
Berechnet: C 59,86; H 4,52; N 13,96; : / ,Gefunden: . C 59,71 ; H 4 ,52; N 13 ,68. , '..-... .' '
Beispiele 6 bis 8 ; ; ;
Herstellung von Acetatderivaten , . ' :
Einige der erfindungsgemäßen Hydroxypiperidine werden unter Anwendung verschiedener herkömmlicher Verfahren ace- tyliert,' : ' '." ':'- -' :' ' " ..' ^y-,': .' ' -." .'. '.
2Ä 8 4 97 8
' -23-
Hierzu setzt man beispielsweise 20 g {0,055 Mol) 1-[5,6- Bis(4-methy!phenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol unter Rückflußtemperatur mit 70 ml Pyridin und 160,9 g Essigsäureanhydrid über eine Zeitdauer von 4 Stunden um. Nach Abkühlen und Einengen' gibt man Ethanol und Wasser zu und dampft die Lösung ein. Durch Umkristallisation,aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser gelangt man zu 21,8 g (Ausbeute = 98,2 %) 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolacetat (Ester), das bei 124 bis 126°C schmilzt. -, : ;
Analyse: C24H26N4°2
Berechnet: C 71,62; H 6,51; N 13,92; . .
.15 Gefunden: C 71 ,81 ; H 6,31; N 13,78.
Ih der gleichen Weise wird auch 1 -[5>6-Bis(4-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolacetat (Ester) hergestellt. , . .
-Analyse: C22H20N4O2Cl2
Berechnet: C 59,60; H 4,55; N 12,64; Gefunden: C 59,82; H 4,68; N 1-..2,43.
In der gleichen Weise wird auch 1-[5,6-Bis(2-methy!phenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinoläcetat (Ester) hergestellt. ; " ' ·,- . .','. _' ; ..' . ·... . .. :
Analyse: C24H26N4°2 '
Berechnet: C 71,62; H 6,51; N 13,92; Gefunden: C 7,1,85; H 6 ,70;. N 1 3 ,91 . :"... : > ;
35" ' ·. ' . .' ' .' . . ' "" - · ': .· '; ' . . ' · · '
'. i4'.O 4 Ό / ' :'ö" :' -24- ; .- .. ' .
Beispiel 9 ' . . ..'.' ·
Herstellung von T-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolproparioat (Ester)
s " · · .' ' ' , , . · ..'. ; ; ;:. : : ; ·. ' - ·' .
Nach dem gleichen allgemeinen Verfahren wie zur Herstellung des Acetats setzt man 10,0 g (0,027 Mol) 1 - [5.,6-BiS-" (4-methylphenyl)-1,2,4-triazin—3-yl]-4-piperidinol, 165,1 g Propionsäureanhydrid und 35 ml Pyridin um, wodurch man zu 8,8 g, (Ausbeute =78,3 %) des gewünschten.Produkts gelangt, das bei 136 bis 138°C schmilzt.
' Analyse: C25H28N4°2 ' ' ' '
Berechnet: C 72 ,09 ; H 6 ,78 ;. .N 1 3 , 45 ;; .
Gefunden: C 72,35; H 6,50; N 13,56. ..' '..'[
Herstellung von 1 - [5 ,6-Bis (4-methylphenyl.) -1 ,2,,4-triazln-3-yli-4-piperidinolpivaloat. (Ester)
Man versetzt 40 ml Pyridin mit 5,0 g (0,014 Mol) 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol und gibt dazu dann tropfenweise 39,3 g (0,328 Mol) Pivaloylchlorid. Die Lösung wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen: wird die Lösung auf zerkleinertes. Eis gegossen:und. mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird, zweimal mit 5%-igem wässrigem Natrium-. w bicärbonat und einmal mit Wasser gewaschen, worauf man sie mit wasserfreiem Natriumsulfat trocknet, filtriert und · einengt. Das; "Konzentrat wird mit heissem Ethylacetat und Aktivkohle zur Entfärbung behandelt,- Nach Filtrieren wird die Lösung zu .einem Öl eingeengt. Das"· Öl wird chromato-
- · ' " ' '· ' ' ' ' " - - :· ' :··' ' ''·'' ' ^ - '· ' ·' . ·· r ' . ·.' ..graphiert, wodurch man zum reinen gewünschten Produkt ge- ' langt, das bei 130 bis 132° C schmilzt. :. , , '' ." ". -:
/.404b/ 0
-25-Analyse: C27H32N4°2
Berechnet: C 72,94; H 7,26; N 12,60; Gefunden: C 72,92; H 7,14; N 12,46.
-ν ' ' ' ; . ' . ' -. ' . ; • Beispiel 11 . . .
Herstellung von T,-[5 ,6-Bis (4-methylphenyl)-1 ,2 ,4-triazin-
3-yl]-4-piperidinolbenzoat (Ester) ...
Unter-Anwendung des in Beispiel 10 .beschriebenen Verfahrens setzt man 5,0 g (0,138 Mol) 1 -[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1 ,2,4-triazin-^3-yl]-^4-piperidinol mit 70 g (0,5 Mol) Benzoylchlorid in 35 ml Pyridin um, wodurch, man zu 1,5 2,6 g (Ausbeute = 40,3 %) des gewünschten. Produkts gelangt, das bei 171 bis 173.0C schmilzt.
Analyse: ,C.29H28N4°2 : ' "
Berechnet: C 74,98·; H 6,08; N 12,06; Gefunden: C 74,66; H 6,06; N 11,88.
; Beispiel 12 ' .
.25 Herstellung von 1-[5 ,6-Bis (4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-pyrrolidinol
Eine Lösung von 8,7 g (.0,029 Mol) 3-Chlor-5 ,6-bis (4-methylphenyl)-1 ,2 ,4-triaziri und 5,05 g (,0,058 Mol) 3-Pyrrolidinolin 250 ml Chloroform wird über Nacht auf Rückflußtemperatur gehalten. Die Lösung wird in zerkleinertes'Eis ge-
. ' gössen und dann mit 600 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird einmal mit. 600; ml Wasser gewaschen, worauf man sie über wasserfreiem Natriumsulfat
35> - trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird aus /einem Gemisch aus' Ethanol und Wasser umkristallisiert, : wodurch man ^u 9,3 g (Ausbeute = 92,4 %) der gewünschten
. '.· .·. ί . .' '
Verbindung gelangt, die bei 147 bis: '15O0C schmilzt. ,Analyse: C21H24N4O
.5 Berechnet: C 72,39; H 6,94; N 16,08; Gefunden: C 72,45; H 6,70; N 15,83,
Beispiel 13 . "
Herstellung von , 1-[5,6-Bis(4-methy!phenyl)-1,2,4-triazin-3-yl] -3-pyrrolidinolacetat (Ester)
. :' ' Unter'Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verf'ah- . rens setzt man 4,91 g (0,014.Mol) 1 -[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-pyrrolidinol mit Essigsäureanhydrid um> wodurch man zu 4,9 g (Ausbeute = 89,3 %)
: des gewünschten Produkts gelangt. :: . : .
Analyse: C2^HJoN4O2 ·
-' :· .'. - :.:; . :.' :\ '., .;. .' :'. .. .''. :..· '.; V^-
.: Berechnet: C. 71 ,11 ; H 6,23; N 14^42; .
Gefunden: C 70 ,86 ; Ή 6,32;; N 14,12. . ' . ;
' :. '.:,' '/ .' '' "' " ' ' '"' '.: ..' ' : - v; :'-."','- .' ':'·; \
Beispiel 14 : . ·- . ". :
;. .; ·.·:; . . , .',. - :· . ' . ' : . ' ;·. ' .. ;..· ' '.:" ; ' '..;.:' ' Herstellung von 5 ,6-Bis (4-methylphenyl).-3-(1-piperidinyl)-
Unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens setzt .man 15,0 g (0 ,05 Mol) .3-ChIOr-S ,6-bis (4-methy 1-phenyl)—.1 ,2,4-triazin mit 7,0. g; (0/08: .Mol)' Piperidin um, wodurch man zu 8,6 g (Ausbeute = 4 9,2 %) des gewünschten . Produkts gelangt, das bei 141 bis .143°C schmilzt.
Analyse: C22H24N4 ..;.:. \ : ·" : ' . :
'; Berechnet: :C: 76 ,'71 ; H 7,02;. N 16,27; : · ._..
Gefunden.: ..C 76 ,,44; H 7',10; N 15,98. ' /
8 4.9 7 .8
. -27-
Beispiel 15 , '
. .Herstellung von .1 - [5 , β-Öis (4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl)-hexahydro-1H-azepin ' ' . .
Unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens setzt man 8,0 g (0,027 Mol) 3-Chlor-5;6-bis(4-methylphenyl) -1,2,4-triazin -mit 5,35 g (0,054 Mol) Hexamethylenimin um, wodurch man zu 6,0 g (Ausbeute =62,5 %) des gewünschten Produkts gelangt, das bei 162,5 bis 164°C schmilzt. . · .
Analysier ^23H26N4 . '
Berechnet: . C 77,06; H 7,31; N 15,63; Gefunden: C 76,83; H 7,44; N 15,39.
Beispiel 16 ' . . . ' ' '
Herstellung von 3-Morpholino-5,6-bis(4-methylphenyl)- 1,2,4-triazin . ,
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschrieben Verfahrens setzt man 7,5 g (0,024 Mol) 3-Methylmercapto-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin mit 75' ml Morpholin um, wodurch man zu 4,7 g (Ausbeute = 55,7 %) des gewünschten Produkts gelangt, das bei 190 bis^192,50C,schmilzt.
Analyse: C21H22N4O ' ^ ·.
30 'V' ' . . ..·. * Λ ·. ' : ,' . ..· - ' .' ' '.' ' ' Λ :
Berechnet: C72,81; H , 6 ,40 ;'/N 16 ,17 ; ' '. . _'
Gefunden: C 73,08; H 6,12, N 15,98.
8 4 9 7 6 -28- :
Beispiel 17 . ' ..·-.
Herstellung von T-[5,6-Bis{4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-piperidinol
Unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrens setzt man 15,0 g (0,05 Mol) 3-Chlor-5,6-bis(4-methylphenyl) -1,2,4-triazin mit 10,0 g (0,1 Mol) 3-Hydroxypiperidin um, wodurch man zu 15,7 g (Ausbeute = 87,2 %) des gewünschten Produkts gelangt., das bei 122 bis 125°C schmilzt. . .
Analyse: C22H24N4°
Berechnet: C 73,31; H 6,71; N 15,54; Gefunden: C 73 ,19 ;. H 7,0 0; N 15 ,74 .
Beispiel. 1.8 _ ; ;
. Herstellung von 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-3-piperidinOlacetat (Ester)
Das Produkt von Beispiel 17 wird unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens mit Essigsäureanhydrid umgesetzt', wodurch man das Acetatderivat (Ausbeute = 89,7%) mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163,5°C erhält.
Analyse: ^24H26N4O2 : v
Berechnet: C 71,62; H 6,51; N 13,92; Gefunden: C 71 ,42; H 6,73; N 13,70. ; . :
Beispiel 19 /. ' /
Herstellung von 5, 6"-Bi s (4-methylphenyl) -3- (4-methyl-1 piperidinyl)-1,2,4-triazin
Unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfah-
rens setzt man 8,0 g (0,027 MoI) 3-Chlor-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin mit 5,35 g (0,054 MoI) 4-Methylpiperidin um, wodurch man zu 5,3 g (Ausbeute = 54,9 %) des gewünschten Produkts gelangt, das bei 140 bis 1420C1 ' schmilzt.
Analyse: C23H24N4 '
Berechnet: C 77,50; H 6,79; N 15,72/ Gefunden:. C 77,80; H 7,00; N 15 > 64. .
Herstellung von 3-(4-Methoxy-1-piperidinyl)-5,6-bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin
Man versetzt 1,3 g einer 5 0%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 180 -ml trockenem Toluol mit 10,0 g (0,27 Mol) 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2 ,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 4,3 ,g (0,03 Mol) Methyliodid versetzt und dann auf Rückflußtemperatur gebracht. Nach Abkühlen gibt man ein weiteres Äquivalent (4,3 g ) Methyliodid zu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung
2.5 wird zu .Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 10%-igem Natriumhydroxid und wieder-mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chro-. matographie mit Siliciumdioxidgel und Kristallisation aus;
°" ,Hexan, gelangt man zu 3,3 g (Ausbeute= 31,8 %) des ge- . wünschten Produkts, das bei 120 bis 121°C schmilzt.
, Analyse: C23Hp^N4O · · . .
Berechnet: QlZ1Il", H 7,00; N 14,96;:- · . \
Gefunden: C 73,66; H 6,86; N 14,75.. \
24 8 4 9 7 δ ] Beispiel 21
-30-
Herstqllung von 3-(4-Ethoxy-1-piperidinyl)-5,6-bis(4-' methylphenyi)-1,2,4-triazin ' ' ,
Beispiel 20 wird unter Verwendung von Ethyliodid anstelle' von Methyliodid wiederholt, wodurch man das Titelprodukt in einer Ausbeute von etwa 3 % erhält, welches bei 124 bis 1.26°C schmilzt.
.Ίο- . ' , ' , . ;' ' -.. '. : - ' . . ; ;,' ·.; /' , ·
. * Analyse: C 24H28N4° .
Berechnet: C 74,20; H 7,26; N 14,42; . ., ' Gefunden:: C 74>10; H 7,00; N 14,47. -
Beispiel- 22- / ' ' '.- .': ' - . ' ' '
, Herstellung von,1-[5,6-Bis(4^methylphenyl)-1,2 ,4-triazin-3-yl]-^-piperidinylcarbonsäurephenylester
Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren setzt man 15,0 g (0,041 Mol) 1-[5,6-Bis(4-methylphenyi)-1,2,4-tri-'., azin-3-yl]-4-piperidinol mit 12,8 g (0,082 Mol) Phenylchlorformiat um, wodurch man,zu 11,3 g (Ausbeute = 57,9 %) des gewünschten Produkts gelangt, das bei 141,5 bis 143°C schmilzt. ' . , . ' . : ι
Analyse:' C^gH28N4O3 . ' ' ". . ;.-'.' . / · .
Berechnet: C. 72,48; H 5,87; N 11,66; ; - . ; , ; ;. . Gefundene C 72,27; H 6,07;; N 11 ,38. : , .
Beispiele 23. bis. 25 .: ' ,-'" -..- : / '' " " '; : Herstellung.von Carbamatderivaten . , ;.
Die Herstellung von Carbamatderivaten erfolgt durch direkte Aminolyse. Das Produkt von Beispiel 22 (5,54 g, 0,011
24 8497
] Mol) wird-über Nacht mit TOO ml wasserfreiem Ammoniak in 80 ml Ethanol gerührt. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand in Ether gelöst. Die'1 Ether lösung wird mit Wasser, 0,1n Natriumhydroxid und erneut mit Wasser gewaschen, worauf man sie über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und eindampft. Durch Kristallisation aus Ethylacetat und η-Hexan (Skelly B) ,gelangt man zum reinen 1-[5,6-Bis(4-methy!phenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinolcarbamat (Ester),mit einem Schmelzpunkt von 183 bis
i85°c. . : . :
Analyse: C33H25N5O2
, Berechnet: C 68,47; H 6 , 25 ; N 17 , 36; Gefunden: C 68,25; H 6,45; N' 17,15.
Beispiel 23 wird unter Verwendung von Methylamin anstelle von Ammoniak wiederholt, wodurch man . zum T- [5 ,6^-Bis (4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol-N-methylcarbamat (Ester) mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139,50C gelangt. .
Analyse: ^24H27N5°2
Berechnet: C 69,04; H 6,52;'N 16,77; Gefunden: C 68,80; H 6,51; N 16,54.
Beispiel 23 wird.unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Ammoniak wiederholt, wodurch man zum 1 -[5,6-Bis(4-methy!phenyl-1 ,2 , 4-triazin-3-yl] -4'-piperidinol-N,N-di- .. : methylcarbamat, (Ester) mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163,5°C gelangt. . ' , ''
Analyse: C25N29N5O2 ;: ',', ,
' ' ; \ ' :°. : '. ' ' '.· ': ' '- ' '"' : - ' :...'
· .. Berechnet: C 69,58; H 6 ,77; N 16', 23; ,
Gefunden: C 69,50; H 7,03; N 15,93. λ \
/t Λ -/ι Ή / ; .-Ο - -32-T Beispiel 26 . Λ ' .
Herstellung von 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-y.l] -4-piperidinolmethansulfonat (Ester)
Beispiel 10 wird unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid wiederholt,- wodurch man zum Titelprodukt gelangt, das bei 174 bis 177°C schmilzt. , . * :
' " . ' . ; ' . . ; ν · ;'* :, · '. , ' ; ' ... " Analyse: C23H26N4O3S , ,
Berechnet: C 62,99; H 5,98; N 12,78; Gefunden: C 62,87; H 5,73; N 12,54.
Beispiel 27
:
Herstellung von T-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinol-4-methylbenzolsulfonat (Ester)
Beispiel TO wird unter Verwendung von p-Toluolsulfonyl- : chlorid anstelle von Pivaloylchlörid:wiederholt, wodurch man zum Titelprodukt gelangt, das bei .132 bis 1340C ·, schmilzt.-;' . : ' ; . . ' ' '
Analyse: C29H30N4O3S '
Berechnet:''V. C 67,68; H 5,88;; N 10,89; ; . ,'.,:' .
: Gefunden: ' C 67,41 ; H 5,62;; N 10,68, ^ ^ :
Beispiel 28 ^ " · . ' ' '.'/
Herstellung yon 1-[5,6-BiS (4-methylphenyl) -1 ,2 , 4;-triazin-
3-yl] -4-piperidinolformiat (Ester). . : . :
.- ; " "', .: - -'/ :;: ' '.·! .· : . . . .. ." i;. ' · '..'; . . . . : ... '" -" .-
Man erhitzt 1 Og (0., 02 Mol) 1- [5 ,6-Bis (4-methylphenyl) - :: .1 ,2 , 4-tria;zin-3-yl]-4-piperidinol in-50 ml 98%-iger Ameisensäure 50 Minuten auf 950C. Durch ,Aufarbeitung des Re-.
..-Ο -33-
' aktionsgemisches nach dem Verfahren von Beispiel 1 und Kristallisation aus η-Hexan (Skelly B) und Ethylacetat gelangt man zu 6,8 g (Ausbeute = 65,3 %) des gewünschten Produkts^ das bei 119 bis 121 0C schmilzt.
, " ; * ' ;,
Analyse: C23H24N4O2
Berechnet: C 71,11; H 6,23; N 14,42; Gefunden: ; C 70,91; H 6,40; N 14,22. ,
ίο , V · ' Ζ' ' .
Beispiel 29 . . .
Herstellung von 1-[5 ,6-Bis{4-methylphenyl)-1 ,2 ,4-triazin-3-yl]-4-piperidincarbonsäüreethy!ester ; " . · - . , ' ' '. '. ' " Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Ethylisonipecotat anstelle von 3-Pyrrolidinol wiederholt, wodurch man zum Titelprodukt gelangt, .das bei 102 bis iO4°C .schiÄilzt.
. : . ' . .' : ' . . ' '' : . ' .. Analyse: ^25H28N4°2
berechnet: C 72,09; H 6,79; N 13,45; Gefunden: C 71,84; H 6,61; N 13,28.'
Beispiel 30 . '. , , ; ' - ,·
Herstellung von\1 -[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2 /4-triazin-3-yl]-4-piperidincarboxamid
30. ' ';.\; "..; ; ': '. ' . ' ' ./.V-V v;.
, Das in Beispiel. 12 beschriebene Verfahren wird unter,Verwendung von Isonipecotamid anstelle von 3-Pyrrolidinol wiederholt, wodurch man zum Titelprodukt gelangt,, das bei 222 .bis'. 223/5. °G schmilzt.;
.;" : ' W- .;. " ' ' -. V -, ' V ' . ' Analyse: C^UH-c-Nj-O .
; Berechnet: C 71,29; H 6,50; N 18,07; Gefunden: C 71,57; H 6,69; N 17,80.
H U4 Ό I " © ;. "34-
] Beispiel 31 ' , . . .
Herstellung von 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinmethanol
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 4-Piperidincarbinol anstelle von 4-Hydroxypiperidin wiederholt, wodurch-man zum gewünschten Produkt gelangt, .das bei .1.52 bis 153,50C schmilzt, .
10·. : '[ : - : / ' . : . , ;' ': '·. '. ,. · . ' ': '' ;. '' - '
. Analyse: C2^H2-N4O ,
Berechnet: C 73,77; H 7,00; N 14,96;
Gefunden: ' C 73,52; H 7,22; N 14,68.
Beispiel 32 ' ' · ; '
Herstellung von 8- [5,6-Bis (4-methylphenyl) -1 ,2 ,.4-triazin-3-yl] -1 , 4-dioxa-8-azaspi.ro (4 ,5) decan
20'. : ·. ^ ". .. ; ..., ..:. ,. .. :'.' :/. . : ;· ·'.'- '.-..'. ''. '.. .:.' ,- ., ' ..
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1, 4>-Dioxa-8-azaspiro [4,5] decan anstelle von 3-Pyrrolidinol wiederholt, wodurch man zum gewünschten
.' Produkt gelangt, das bei 169 bis 17O0C schmilzt. .·.' ': '.: > "' - -. ' ' . · ·; -:. "' Λ; -.. ' ·.·'' : " " - ' Analyse: C34H26N4O2
Berechnet: C 71 , 62 ;. H 6 ,5 1 ; N .1 3 , 92 ; , / ;' ' Gefunden: : C 71 ,34;. H 6,50; N 13,79. . '
\- .' '.' ' ',. : ·.· ':' ' ·: : :' ' : : ' ; ' ;'·'- ,-. .
Beispiel 33 .' ' ; ; . . ' ' ;. :
Herstellung von. 1 -[5,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinon : . '-,; ..' -." .. .
35;.. , ',' ;.;.' · ·;: ·· '·- · · .; .,; - ·;. ', ; ; ". ;· . \y "':\ _'. : .; .·. '.
Man. behandelt 2,0 g (0,005 Mol) 8-[5,6-Bis(4-methylphenyl) 1,2,4-triazin-3-yl]-1/4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan mit 15 ml 90%-iger Ameisensäure über eine Zeitdauer von.15 Minu-
{J .
-35-
1- ten, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol, wodurch man zu, 1,5 g.(Ausbeute = 84,2 %) .des gewünschten Produkts gelangt, das bei 197 bis 199°C schmilzt.
5 . · ' ' " '· ' '; . ' . . : Analyse: C9„H» N.O / . ' "
Berechnet: C 73,72; H 6,19; N 15,63;
Gefunden: C 74,00;.H 6,22; N 15,53. "
Beispiel 34 . · ~ -
Herstellung von 1 - [5 ,6-Bis(4-methylphenyl)-1,2,4-triazin-3-yl]-4-piperidinonoxim
; . .
Das gemäß Beispiel 3 3 hergestellte Piperidinonderivat (1&.gr', 0,05 Mol) wird in 100 ml Ethanol auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird langsam zu einer Lösung von 3,64 g. (0,052 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 2,12 g (0,Ό52 Mol) .20 Natriumhydroxid, 10 ml Wasser und 100 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 500C erwärmt und .-' dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zuerst aus Ethanol und-dann aus Ethylacetat kristall!-, siert, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt, -das ' bei 179 bis 181 °C schmilzt. V ,
Analyse: C22H23NcO
Berechnet: C 70,76; H. 6,21; N 18,75; Gefunden: C. 70,55:; H 5,99; N 18,93.
Beispiel 35 · ,
Herstellung von 1-[5,6-Bis(4-methylphenyl)-pyrazin-2-yl]- , 4-piperidinol . ' . . ·. . '
Man erhitzt 13,1 g (0,044 Mol) 2-Chlor-5.,'6-bis.(4-methylphenyl) pyrazin in 200 ml Toluol und 8,9 g (0,088 Mol) 4- :
4 8 4 9 /
Hydroxypiperidin 3 Tage auf Rückflußtemperatur. Nach an- . schließender-Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Waters Prep 500, Siliciumdioxidgel, Elution mit Ethylacetat) gelangt man zu 6,5 g (Ausbeute = 41,4 %) der Titelverbin— dung, die bei 176 bis 178°C schmilzt.
Analyse: C23H25N3O
: Berechnet:- C 76,85;. H 7>01; N 11,69;; Gefunden: C 76,66;H 7,01; N 11,42.,
Herstellung von 1 -[5,6-Bis(4-methylphenyl)pyrazin-2-yl]-4-piperidinolacetat (Ester)
Das Produkt von Beispiel 35 (2,6 g, 0,0072 Mol) wird unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen. Verfahrens acetyliert. Durch ,Kristallisation aus Ethanol-Wasser gelangt man zum gewünschten Produkt, das bei 149bis 149,5°C schmilzt..
Analyse: C25H27N3O2
Berechnet: C 74,79; H 6,78; N 10,42; Gefunden: C 74,55; H 6,97; N 10,20.
. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihres in vitro Vermögens zur Aktivierung der Bindung von GABS und Benzodiazepin, (BZ) untersucht. Zur Messung des .Effekts einer Verbindung auf die Bindung von GABS wurde ein mit Triton Χ-10Ό (Octylphenoxypolyethoxyethanol, Rohm . and Haas Co.) behandeltes Membranprotein in Anwesenheit
der Verbindung und von [, H]GABS inkubiert, wie:dies aus
J. Neurochemistry 32 (5) , 137.9 (1979) hervorgeht. Zur Untersuchung der Bindung von BZ wurden H-Flunirazepam und die Verbindungen mit nativem Membranprotein inkubiert, wie
24 8 4 9 7
dies in Brain Res. Bull. 5 (Ergänzungsband 2), 853 (1980) beschrieben ist. Die Ergebnisse in Tabelle I sind die nanomolaren Konzentrationen von Verbindungen (gemäß der angegebenen Beispielsnummer), die eine 50%-ige Erhöhung (SCj-Q-Werte) der Bindung von GABS oder BZ ergaben. Jedes Ergebnis ist ein Mittelwert aus ein oder mehr Versuchen.
25.-.
>
484.97
-38-Tabelle I
In vitro Aktivierung der Bindung von GABS und Benzodiazepin (BZ) * -.- '.
Verbindung von
Beispiel Nr.
1 2
4 5 6 7 8 9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
• '22 23
24 25 26
28 29 30
SC
50
GABS
BZ
900
>10 000 >10 000
.' . NU >10 000
3 ,3
110
500
5000
.43 ·
5200,
2000
875
400
160
70
80
10
, 160
' ' ' 5.6 ''': 100
-V . ι
: 6 8 .. 8000
· ' '; 13 .;
12 800
700
3500
>10 000 >10 000
4000
5, 12
1000 19
, 14; 1000 >10 000
:;;. 60.
515
600
1138
700
180 :
90
21
650
24
: . 3 . ,'' '&' . ' 1200
10
.18
8500
31 160 ' 520
32 >10 000 3000
33 200 , 430 '
34 1300 1600
35 1200 . 400
36 ·. 7 10
ίο ' '.' .
^Bezüglich experimenteller Einzelheiten wird hingewiesen auf J. Neurochemistry 32 (5), 1379 (1979) und Brain Res. Bull. 5 (Ergänzungsband 2) 853 (1980)
**Nanomolare Konzentration,- die eine 50%-ige Erhöhung der Bindung ergibt ' ~ '
. . „NU = Nicht untersucht - ' .
Ausgewählte Verbindungen wurden auch in den in vivo Systemen untersucht, die im folgenden beschrieben und in Tabelle II zusammengefaßt sind.
Durch Metrazol eingeleiteter Konvulsionshemmversuch . :' ;.; .; . ;. ''· ^ ' ' . ' ·.' ' \ ; .- ' ' ; ' ^V' ' Für diesen Versuch wurde eine jeweils zu untersuchende Verbindung in Akazie (5 %) suspendiert und mit einer Ma- \ gensonde an eine Gruppe aus jeweils drei männlichen weißen Mäusen (Cox Standardmäuse, 18 bis 24 g) in der jeweils zu untersuchenden Dosis verabreicht. 1 Stunde nach der oralen Verabreichung1wurde jeder Maus eine Wasserlösung von Metrazol (Pentylentetrazol) auf intraperitonealem Weg in ' , einer. Dosis von 1.10 mg/kg verabfolgt. Die Mäuse wurden ' . .1. Stunde beobachtet, und während dieser Zeit wurde das Ausmaß der durch Metrazol eingeleiteten Konvulsion bewertet. Die Bewertungszahl 0'wurde·einer. Maus zugeordnet, die keinerlei Anzeichen einer konvulsiven Aktivität zeigte. Die Bewertungszahl T wurde Mäusen zugeteilt,, die klonische
4.8 4 9 7
-Konvulsionen entwickelten. Die Bewertungszahl 2 wurde auf .Mäuse angewandt, die f lex'ortonische Konvulsionen zeigten. Mit der Bewertungszahl 3 wurden Mäuse beurteilt, die extensortonische Konvulsionen zeigten. Die Bewertungszahl 4 wurde Mäusen zugeordnet, die innerhalb. 1 Stunde verendeten. Die Bewertungszahlen der drei Mäuse wurden für jede Verbindung und Dosierungshöhe zusammengefaßt. Die Bewertungszahlen können von 0 bis 12 reichen, wobei eine Bewertungszahl von- 6 oder darunter als Zeichen für eine wirksame .10 Verbindung bei dieser Dosis interpretiert wurde. Die in der folgenden Tabelle II angegebenen Werte sind die minimalen oralen Dosierungshöhen (mg/kg), bei denen sich eine Aktivität gemäß obiger Definition feststellen ließ/ Zu . Vergleichszwecken zeigte si'chj, daß unter obigen Bedingungen Kontrollen, die mit 95%-iger Kochsalzlösung oder Akazie behandelt wurden, verenden. Diazepam zeigt bei diesem Versuch eine Aktivität von etwa 1 mg/kg. . .
Durch Elektroschock, eingeleiteter Konvulsionshemmversuch
-ν ' .- " · . -: ' . . : . :. ' , . \ .:'".' ;. '" . ·,· '.' ' "·... '' .
Die bei diesem Versuch angewandte Wirkstoffverabreichung und die Versuchsbedingungen waren ähnlich zu denjenigen, wie sie beim obigen durch Meträzol eingeleiteten Konvul-.sionshemmversuch zur Anwendung gelangten, mit der Ausnahme, daß hier .die Konvulsion nicht durch Meträzol sondern durch einen 0,1 Sekunden dauernden Elektroschock von 50 Milliampere über Kornealelektroden eingeleitet wurde. Die Tiere wurden unmittelbar nach ·.·dem Elektroschock untersucht und beurteilt, wobei die gleichen Bewertungszahlen wie. oben angewandt wurden. Die- in Tabelle II enthaltenen Versuchs- : ergebnisse sind ausgedrückt als die niedrigste Dosis einer jeden untersuchten Verbindung, die sich in der oben definierten Weise als aktiv erwies. Zum Vergleich genügten
;; gewöhnlich 18 Milliampere, um bei etwa der Hälfte der
ν'"3' Kontrolltiere .extensortonische Konvulsionen hervorzurufen. Bei 50 Milliampere, verendeten nahezu alle Kontrolltiere. Diazepam war in einer Menge von etwa 1 mg/kg aktiv.
48497
** . -41- . Appetitunterdrückungsversuch . '
Bei diesem Versuch wurden Gruppen aus jeweils drei männlichen weißen Mäusen (Cox Standardmäuse) abgewogen {18 bis
~5 24 g) und über Nacht (16 bis 18 Stunden1) hungern gelassen. Nach erneutem Wiegen der Mäuse wurde ihnen "die Versuchsverbindung mittels einer Magensonde in einer Suspension von Akazie (5 %) gegeben. 30 Minuten nach oraler Verabreichung ließ man die Mäuse T Stunde frei fressen. Nach derv Fressperiode wurden die Mäuse ein weiteres Mal gewogen. Die prozentuale Gewichtszunahme (von'der Zeit der,'Verabreichung der Versuchsverbindung an bis nach der Periode des Fressens) im Vergleich zur Gewichtsabnahme während der Hungerperiode' wurde berechnet. Die nicht mit Wirkstoff behandelten Kontrolltiere gewannen 35 bis 55 % des beim Hungern auftretenden Gewichtsverlustes zurück. Jede Verbindung, . , die bei der untersuchten Dosierungshöhe eine Gewichtszunahme von weniger ,als 1.0 % ergab, wurde als wirksam ange- sehen. Die Ergebnisse in Tabelle II zeigen die niedrigste Dosierungshöhe, bei der sich jede untersuchte Verbindung als wirksam erwies. Dextroamphetaminsulfat ist in diesem System bei etwa 2,5 mg/kg wirksam.
Mausekrummhemmversuch . . , .
. . · S '.' ... ~. \ -.· " . "' Ein Krümmen, das gekennzeichnet ist durch eine Kontraktion der Abdominalmuskulatur, ein Strecken der Hinterpfoten und eine Drehung des Rumpfes, wurde bei männlichen weißen Mäusen (Cox Standardmäuse) hervorgerufen. Man-ließ die Mäuse, die 18 bis 24 g wogen, über. Nacht hungern und gab ihnen die Versuchsverbindung mit einer Magensonde in einer Aka- " -ziensuspension (5 .%) 60 Minuten vor Einleitung des Krümmensdurch intraperitoneale Verabreichung von 55 mg/kg Essigsäure (0,55 %). Jede Behandlüngsgruppe bestand aus \ drei Mäusen. Die gesamte Anzahl an Krümmungen1 bei jeder.
Behandlungsgruppe wurde während einer 5.Minuten langen Be-, obachtungszeit ausgehend bei 5 Minuten nach Verabreichung der Essigsäure bestimmt. Die Kontrollgruppenzeigten wan-
4 8497
-42-
rend der Beobachtungsdauer insgesamt 30 bis 40 Krümmungen. Eine Verbindung, die die Anzahl an Krümmungen auf weniger als 10 erniedrigte, wurde bei der jeweiligen Dosierungshöhe als wirksam angesehen. Die Ergebnisse in Tabelle II zeigen die niedrigste Dosierungshöhe, bei der sich für jede untersuchte Verbindung eine Aktivität ergab. Aspirin (Acetylsalicylsäure) ist in diesem System bei 200 mg/kg wirksam.
248497
-43-
In vivo Untersuchung von 5, 6-Bisaryltriäzin- und 5,6-Bisarylpyrazinderivaten
mg/kg *
Verbindung von Beispiel Nr. | Metrazol | Elektro- . schock | Appetit- , Mäuse unterdrückung krümmung | 3,1 |
1 | 3,1 | <25 | : 3,1' ,· ' | >25 |
5 | 12,5 | >25 | 25 | 12f5 |
CTV | 6,25 | 25 | 12,5 | >50 |
7 | 50 | >50 | >50 | >200 |
8 | 200 | >200 | 200 | 12,5 |
9 | . 12,5 | 12,5 | 12,5 | >200 |
11 | >200 | >200 | .' >200 | : 200 |
12 | >200 | 200 | 12,5 | 12,5 |
14 · | 12,5 | 50 | 12,5 | >200 |
15 | >200 | >20 0 | >2Q0 | 12f5 |
17 | 50 | 50 | 12/5 | >200 |
18 | >200 | >200 | >200 | >200 |
19 | >200 | >200 | 50 | δ?2 |
20 | 6,2 | 6,2 | 6r2 | >200 |
22 | >200 | >200 | >200 | 1,56 |
23 | >6,25 | >6,25 | 0,4 | 0,4 |
26 | >6,25 | >6,25 | 0,4 | >200 , ' |
27 | >200 | >200 | >200 | >200 |
29 | >200 | >200. | >200 | ; >200 |
32 | >200 | >200 * | >200 | 50 |
33 | 50 | 50 | ν 12,5 | 12,5 |
'35 | 12,5 | , 50 | .';12,5 | 100 |
3 6 | 25 | 100 | 25 ;.. | ,wird auf die |
*Minima'le wirksame orale, dosis, | und hierzu | Beschreibung der Versuchssysteme hingewiesen. . |
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel {I).
ίο : ' ; ... I. I
ν V
worin R| und R2 unabhängig C.-C^-Alkyl oder Chlor bedeuten, 15 χ für CH oder N steht,
Q Sauerstoff oder -(CH2) - ist, worin η für 0, 1. ... oder 2 steht, Y 1^
W einen einwertigen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus Wasserstoff, C.'-G,-Alkyl/ 1C1-C3-AIkOXy, 20 Hydroxy, HydroxymethyΓ, -OCHOz-OCOAy-OSO2A oder
-COB, worin A für C. -C.-Alkyl, Phenyl, Phenoxy, " - - Amino, C.-CY-alkylsubsti-tuiertes Phenyl oder Mono-. '. oder Di-C- -C3-alkylamino steht und B für CL-G3-
. Alkoxy, Amino oder Mono- oder Di-C1 -C^,-alky!amino 25 ; ' ' · steht, oder : :
W einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt
/0
ist aus =0, =NOH oder . ,
/0—·
30 und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon/ dadurch gekennzeichnet, daß man . , Y
' " . . -'' . . '
(a). eine Vorläuferverbindung der Formel (II)
497 δ
ν V
worin R^, R2 und X die oben .angegebenen Bedeutungen haben und -R3 für eine durch nucleophilen Austausch abspaltbare Gruppe steht, mit einem Min der Formel
- (in) ·
is- - .„
. worin W und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, , umsetzt und ein Produkt der Formel (I) ,-worin W für . ·. Hydroxyl steht, gegebenenfalls alkyliert oder verestert, oder
(b) eine Verbindung der Formel (I) ,' worin W für. eine 25, Gruppe der Formel , . .
-. - V —O-C-0 -Phenyl : , : ,
steht, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel
worin R1' für C1-C3-Alkyl steht' und R18 Wasserstoff: oder C--C--Alkyl bedeutet, umsetzt und so zu einer Verbindung deo
pe der Formel
pe der Formel
. ι ' Verbindung der Formel (I) gelangt, worin W eine Grup-
-OCOA
1 Erfindungsansprüche:
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R2 'für 4-Chlor stehen.
.10
.3. Verfahren nach.Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß , R. und-R_ für 4-Methyl stehen.
4. . Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Q für -(CH2).- steht.
4 8 4 9 7
bedeutet,· worin A Amino oder Mono- oder Di-C.-C,-alkylamino ist,
und die hierdurch erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in pharmazeutisch unbedenkliche Salze überführt. "
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet/ daß X für N.steht.
: 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch 20'gekennzeichnet, daß W Hydroxy ist.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch . gekennzeichnet, daß W für -OCOA steht.
Hierzu ^ Seitenr Zeichnunga^
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/354,982 US4513135A (en) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD207716A5 true DD207716A5 (de) | 1984-03-14 |
Family
ID=23395746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD83248497A DD207716A5 (de) | 1982-03-05 | 1983-03-04 | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazinen und von pyrazinen |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4513135A (de) |
EP (1) | EP0088593B1 (de) |
JP (1) | JPS58162582A (de) |
KR (1) | KR860000847B1 (de) |
AT (1) | ATE27457T1 (de) |
AU (1) | AU547581B2 (de) |
CA (1) | CA1195327A (de) |
DD (1) | DD207716A5 (de) |
DE (1) | DE3371786D1 (de) |
DK (1) | DK97283A (de) |
ES (2) | ES8404346A1 (de) |
FI (1) | FI830708L (de) |
GB (1) | GB2116179B (de) |
GR (1) | GR78459B (de) |
HU (1) | HU191368B (de) |
IL (1) | IL68002A (de) |
NZ (1) | NZ203428A (de) |
PH (1) | PH22535A (de) |
PL (1) | PL240871A1 (de) |
PT (1) | PT76312B (de) |
RO (1) | RO86320B (de) |
ZA (1) | ZA831387B (de) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
JPH06501926A (ja) * | 1990-08-06 | 1994-03-03 | 藤沢薬品工業株式会社 | 複素環式化合物 |
GB9420010D0 (en) * | 1994-10-01 | 1994-11-16 | Marck Sharp & Dohme Limited | Nucleic acids |
NZ332762A (en) | 1996-07-24 | 2000-09-29 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
TWI316055B (de) * | 2001-04-26 | 2009-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
KR100490893B1 (ko) * | 2002-10-11 | 2005-05-23 | (주) 비엔씨바이오팜 | 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
US20070003394A1 (en) * | 2005-02-01 | 2007-01-04 | Carey Paul G | Anti-cross threading fastener |
CA2606288A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (de) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin |
EP2377530A3 (de) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation von Neurogenese durch PDE-Hemmung |
WO2007053596A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
EP2026813A2 (de) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5-ht-rezeptor-vermittelte neurogenese |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
MX352415B (es) | 2010-02-05 | 2017-11-22 | Heptares Therapeutics Ltd Star | Derivados de 1, 2, 4-triazin-4-amina. |
GB201106829D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Proximagen Ltd | Heterocyclic compounds |
AR088256A1 (es) * | 2011-10-08 | 2014-05-21 | Novartis Ag | Derivados de carbamato / urea como antagonistas del receptor h3 |
SG11201900157RA (en) * | 2016-07-12 | 2019-02-27 | Revolution Medicines Inc | 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors |
EP3549935A4 (de) * | 2016-11-30 | 2020-08-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Verfahren zur herstellung von triazinverbindungen |
EP3571189B1 (de) | 2017-01-23 | 2023-03-29 | Revolution Medicines, Inc. | Pyridinverbindungen als allosterische shp2-inhibitoren |
JP7240319B2 (ja) | 2017-01-23 | 2023-03-15 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | アロステリックshp2阻害剤としての二環式化合物 |
WO2019051084A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER |
WO2019075265A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Revolution Medicines, Inc. | PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2 |
MX2020006273A (es) | 2017-12-15 | 2020-09-14 | Revolution Medicines Inc | Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2. |
CA3098692A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
MX2020011564A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor. |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3172889A (en) * | 1965-03-09 | Process for the separation of z-methyl- | ||
US3294638A (en) * | 1961-06-05 | 1966-12-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method and compositions employing 2-alkyl-3-piperidinopyrazines |
CH480795A (de) * | 1967-03-01 | 1969-11-15 | Sandoz Ag | Mittel zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums |
US3948894A (en) * | 1974-01-31 | 1976-04-06 | Eli Lilly And Company | 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines |
US3979516A (en) * | 1974-01-31 | 1976-09-07 | Eli Lilly And Company | Anti-inflammatory 3-amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines |
US4013654A (en) * | 1974-01-31 | 1977-03-22 | Eli Lilly And Company | 5,6-diaryl-1,2,4-triazines |
US3989831A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-02 | Eli Lilly And Company | Topically-active anti-inflammatory 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines |
US4081542A (en) * | 1975-04-21 | 1978-03-28 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyrazines |
GB1493998A (en) * | 1975-06-03 | 1977-12-07 | Beecham Group Ltd | Propanolamine derivatives |
US4008232A (en) * | 1975-06-23 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines |
US4082844A (en) * | 1976-02-09 | 1978-04-04 | Merck & Co., Inc. | 6-chloro-2-(1-piperazinyl)pyrazine |
US4190725A (en) * | 1976-03-10 | 1980-02-26 | Eli Lilly And Company | 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines |
US4021553A (en) * | 1976-03-10 | 1977-05-03 | Eli Lilly And Company | 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents |
US4018923A (en) * | 1976-03-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents |
DE2810052A1 (de) * | 1977-03-09 | 1978-09-14 | Fabre Sa Pierre | Aminoaryl-1,2,4-triazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
US4251527A (en) * | 1977-05-17 | 1981-02-17 | Diamond Shamrock Corporation | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines |
GB1604083A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-02 | Diamond Shamrock Corp | Substituted 1,2,4-triazines |
US4157392A (en) * | 1977-05-17 | 1979-06-05 | Diamond Shamrock Corporation | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines |
-
1982
- 1982-03-05 US US06/354,982 patent/US4513135A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-02-28 RO RO110181A patent/RO86320B/ro unknown
- 1983-02-28 IL IL68002A patent/IL68002A/xx unknown
- 1983-02-28 DK DK97283A patent/DK97283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-01 PH PH28587A patent/PH22535A/en unknown
- 1983-03-01 PT PT76312A patent/PT76312B/pt unknown
- 1983-03-01 NZ NZ203428A patent/NZ203428A/en unknown
- 1983-03-01 ZA ZA831387A patent/ZA831387B/xx unknown
- 1983-03-02 JP JP58035221A patent/JPS58162582A/ja active Pending
- 1983-03-02 KR KR1019830000833A patent/KR860000847B1/ko active
- 1983-03-02 FI FI830708A patent/FI830708L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-03-03 DE DE8383301142T patent/DE3371786D1/de not_active Expired
- 1983-03-03 AT AT83301142T patent/ATE27457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 CA CA000422805A patent/CA1195327A/en not_active Expired
- 1983-03-03 GB GB08305846A patent/GB2116179B/en not_active Expired
- 1983-03-03 EP EP83301142A patent/EP0088593B1/de not_active Expired
- 1983-03-03 AU AU12029/83A patent/AU547581B2/en not_active Ceased
- 1983-03-04 DD DD83248497A patent/DD207716A5/de unknown
- 1983-03-04 PL PL24087183A patent/PL240871A1/xx unknown
- 1983-03-04 HU HU83762A patent/HU191368B/hu unknown
- 1983-03-04 GR GR70688A patent/GR78459B/el unknown
- 1983-03-04 ES ES520340A patent/ES8404346A1/es not_active Expired
- 1983-10-06 ES ES526297A patent/ES526297A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-04 US US06/688,946 patent/US4585861A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4585861A (en) | 1986-04-29 |
GB8305846D0 (en) | 1983-04-07 |
FI830708A0 (fi) | 1983-03-02 |
ZA831387B (en) | 1984-10-31 |
PH22535A (en) | 1988-10-17 |
GB2116179B (en) | 1985-09-11 |
AU547581B2 (en) | 1985-10-24 |
AU1202983A (en) | 1983-09-08 |
FI830708L (fi) | 1983-09-06 |
PT76312A (en) | 1983-04-01 |
IL68002A (en) | 1986-09-30 |
PL240871A1 (en) | 1984-06-18 |
KR860000847B1 (ko) | 1986-07-09 |
DE3371786D1 (en) | 1987-07-02 |
ATE27457T1 (de) | 1987-06-15 |
GR78459B (de) | 1984-09-27 |
RO86320B (ro) | 1985-03-31 |
ES520340A0 (es) | 1984-04-16 |
DK97283A (da) | 1983-09-06 |
JPS58162582A (ja) | 1983-09-27 |
ES8504173A1 (es) | 1985-04-16 |
EP0088593A3 (en) | 1984-05-23 |
DK97283D0 (da) | 1983-02-28 |
EP0088593A2 (de) | 1983-09-14 |
RO86320A (ro) | 1985-03-15 |
KR840004101A (ko) | 1984-10-06 |
NZ203428A (en) | 1986-09-10 |
PT76312B (en) | 1986-02-04 |
EP0088593B1 (de) | 1987-05-27 |
CA1195327A (en) | 1985-10-15 |
US4513135A (en) | 1985-04-23 |
GB2116179A (en) | 1983-09-21 |
ES526297A0 (es) | 1985-04-16 |
IL68002A0 (en) | 1983-06-15 |
ES8404346A1 (es) | 1984-04-16 |
HU191368B (en) | 1987-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD207716A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazinen und von pyrazinen | |
EP0031080B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2940483A1 (de) | 5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
DD211555A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate | |
DE2237765A1 (de) | Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
CH634308A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidonderivate. | |
DE1907670B2 (de) | Basisch substituierte Dibenzo [b.f.] oxepine bzw. -thiepine und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2321705A1 (de) | Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
DE60027429T2 (de) | Dihydrobenzodiazepinen und deren verwendung zur behandlung von dyslipidämien | |
DE60111568T2 (de) | Tetrahydro-(benzo- oder thieno-)azepin-pyrazin und triazinderivative als mglur 1 antagonisten | |
DE2646471A1 (de) | 2- eckige klammer auf (substituierte piperazinyl-, piperidinyl- und tetrahydropyridinyl)-alkyl eckige klammer zu -2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz eckige klammer auf d,e eckige klammer zu isochinolin-1-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE19629378A1 (de) | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE602004012268T2 (de) | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung in der Behandlung von mGluR5-Rezeptor vermittelten Krankheiten | |
EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE10061541A1 (de) | Arylamino-Dihydropyrimidinone | |
DE3404193C2 (de) | ||
DE2943286C2 (de) | ||
EP0212551B1 (de) | Neue Tetraoxoverbindungen | |
EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
DE2221808C2 (de) | Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel | |
EP0177907A1 (de) | Neue 2-Pyridin-thiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2849107A1 (de) | 2,6-diphenyl-3,7-dioxabicyclo 3.3.0 octan-4,8-dion-derivate verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
EP0068240A1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2435041C3 (de) | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2340217A1 (de) | 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |