DE2646471A1 - 2- eckige klammer auf (substituierte piperazinyl-, piperidinyl- und tetrahydropyridinyl)-alkyl eckige klammer zu -2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz eckige klammer auf d,e eckige klammer zu isochinolin-1-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

2- eckige klammer auf (substituierte piperazinyl-, piperidinyl- und tetrahydropyridinyl)-alkyl eckige klammer zu -2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz eckige klammer auf d,e eckige klammer zu isochinolin-1-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2646471A1 DE19762646471 DE2646471A DE2646471A1 DE 2646471 A1 DE2646471 A1 DE 2646471A1 DE 19762646471 DE19762646471 DE 19762646471 DE 2646471 A DE2646471 A DE 2646471A DE 2646471 A1 DE2646471 A1 DE 2646471A1
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Berthold R Vogt
Peter C Wade
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

11 2-/^substituierte Piperazinyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyridinyl)-alkyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/ isochinolin-1-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 14. Oktober 1975, V.St.A., Nr. 621 939
Die Erfindung betrifft neue 2-/(substituierte Piperazinyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyridinyl)-alkyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-one der allgemeinen Formel
A-Z
(D
1 2
in der R und R unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyangruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste bedeuten,
7 fj Ü B 1 H / 1 1 7
Z eine Gruppe der Formel:
R3 PH
-R4
oder
ist, wobei die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bezeichnet, R"^ eine Phenyl-, Phenyl-nieder -alkyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Phenylnieder-alkylgruppe darstellt, die ein oder zwei Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste trägt, mit der Maßgabe, daß nur ein Phenylsubstituent eine Amino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder niedere
4 "=5
Alkylthiogruppe ist, und R dieselbe Bedeutung wie R^ hat oder ein substituierter oder unsubstituierter Pyridin-, Diazin-oder Triazinring ist, der an das Piperazin über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist und der als Substituenten Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste aufweist, die an ein oder zwei verfügbare Kohlenstoffatome des heterocyclischen Rings gebunden sind, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Unter niederen Alkylresten werden geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Die niederen Alkoxyreste umfassen z.B. die vorstehend genannten niederen Alkylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom; spezielle Beispiele sind die Methoxy-,
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Äthoxy- und Propoxygruppe. Die Phenyl-nieder-alkylreste umfassen z.B. die genannten niederen Alkylreste, gebunden an eine Phenylgruppe; spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Die niederen Alkylthioreste umfassen z.B. die genannten niederen Alkylreste, gebunden an ein Schwefelatom; spezielle Beispiele sind die Methylthio- und Äthylthiogruppe. Als geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen eignen sich z.B. Gruppen der Formel: -(CH2)n- (n = 2 bis 8), -CH2-CH-, -CH2-CH-(CH2)2- öder
—CHo-CH —"—~— CH-
CHx
3
Die substituierten Phenyl- und Phenyl-nieder-alkylreste enthalten ein oder zwei Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro- oder Aminogruppen oder niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste, mit der Maßgabe, daß nur ein Phenylsubstituent eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder niedere Alkylthiogruppe ist. Spezielle Beispiele für diese Gruppen sind die o-, m- oder p-Chlorphenyl-, o-, ai- oder p-Tolyl-, 2,5-Dibromphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, o-, m- oder p-Methoxybenzyl-, o-, m- oder p-Chlorbenzyl-, o-, m- oder p-Methoxybenzyl-, o-, m- oder p-Bromphenäthylgruppe.
Unter Halogenatomen werden Fluor-, Brom-, Chlor- und Jodatome verstanden, wobei Fluor-, Brom- und Chloratome bevorzugt
709S1S/117S
und Chloratome besonders bevorzugt sind.
Die Ausdrücke "Diazin" und "Triazin" umfassen die verschiedenen isomeren Formen; d.h. z.B. den Pyridin-, Pyridazin-,
Pyrazin-, s-Triazin-, a-Triazin- und v-Triazinring. Der
Pyridin-, Diazin- oder Triazinring kann an einem oder mehreren verfügbaren Kohlenstoffatomen durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert sein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine
Formel Ia
1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl- oder Methoxygruppen in der 7- und 6-Stellung bzw. der 8- und 5-Stellung bedeuten,
Z eine Gruppe der Formel
3 oder ->T)-R4
ist, wobei R eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, monosubstituierte Phenyl-, monosubstituierte Benzyl- oder monosubstituierte Phenäthylgruppe darstellt, die ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe als Substituenten aufweist, und R dieselbe Bedeutung wie R^ hat oder
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eine substituierte oder unsubstituierte 2-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 2,4,6-Triazinylgruppe bedeutet, die als Substituenten ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe an einem oder zwei verfügbaren Kohlenstoffatomen aufweist, und
A ein" geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel
1 2
Ia sind R und R Wasserstoffatome und A stellt einen geradkettigen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere die Gruppe: -)
Die erfindungs gemäß en Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
mit einem Borhydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die Reduktion erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Dioxan/Äthanol-Gemischs, bei Raumtemperatur über mehrere Tage.
7 Ci S B 1 B / 1 1 7 5
Verbindungen der Formel II, bei denen Z eine substituierte Piperidinyl- oder Tetrahydropyridinylgruppe bedeutet, sind in der US-PS 3 935 227 beschrieben. Verbindungen der Formel II, bei denen Z eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-niederalkyl-substituierte Piperazinylgruppe darstellt, sind in der US-PS 3 940 397 beschrieben. Verbindungen der Formel II, bei denen Z eine heterosubstituierte Piperazinylgruppe bedeutet, sind in der US-PS 3 940 398 beschrieben.
Wie in diesen US-Patentschriften dargelegt ist, lassen sich Verbindungen der Formel II, bei denen A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch herstellen, daß man ein substituiertes Naphthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel III
(in)
mit einem Alkanolamin der allgemeinen Formel IV
H2N-A-OH (IV)
zu einem Alkohol der allgemeinen Formel V
(V)
umsetzt.
816/1175
-r-
Der Alkohol der Formel V wird dann in ein Zwischenprodukt der Formel VI überführt:
A-Y
in der Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, z.B. ein Halogenatom oder eine Tosylat- oder Methansulfonatgruppe, indem man ) den Alkohol mit Verbindungen, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid oder Jodwasserstoff, umsetzt.
Das Zwischenprodukt der Formel VI wird dann durch Umsetzen mit Verbindungen der Formel: HZ in Ausgangsverbindungen der Formel II überführt.
Das substituierte ^phthalsäureanhydrid der Formel III kann direkt in Ausgangsverbindungen der Formel II überführt werden, indem man das Anhydrid mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt:
H2N-A-Z (VII)
Das Zwischenprodukt der Formel VI kann auch dadurch hergestellt werden, daß man ein substituiertes Naphthalimid der allgemeinen Formel VIII
709816/1175
n,
(viii)
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit einer Lösung einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einer Alkohollösung von Kaliumhydroxid, zusammengibt, und hierauf eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX zusetzt:
Y1-A-Y (IX)
in der Y1 und Y gleich oder verschieden sind und abspaltbare Gruppen, z.B. Halogenatome oder Tosylat- oder Methansulfonatgruppen, bedeuten, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 Ms 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Nach einem anderen Verfahren können die Verbindungen der Formel II, bei denen A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest- mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch hergestellt werden, daß man das Anion des substituierten Naphthalimids der Formel VIII mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel X zusammengibt:
Y-A-Z (X)
in der Y eine der vorstehend genannten abspaltbaren Gruppen darstellt.
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Die verschiedenen Ausgangsverbindungen, z.B. die substituierten Anhydride der Formel III, die Alkohole der Formel V und die substituierten Naphthalimide der Formel VIII, sind bekannt und lassen sich auf bekannte Weise herstellen.
Verbindungen der Formel II, bei denen einer oder beide Reste
12 3
R und R Aminogruppen sind oder Rr eine amino substituierte Phenyl- oder Phenyl-nieder-alkylgruppe ist, lassen sich durch Reduktion der entsprechenden Nitro-substituierten Verbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Wasserstoff in Kombination mit einem Palladiumkatalysator oder einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, herstellen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise als letzte Stufe in der Synthesefolge zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel II.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben eine pharmakologische Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Bei der Verabreichung an Mäuse, Katzen, Ratten, Hunde und andere Säugetiere in Mengen von etwa 0,5 bis 400 mg/kg Körpergewicht und Tag üben die Verbindungen insbesondere eine antidepressive Wirkung aus. Die bevorzugte Dosis zur Erzielung optimaler Ergebnisse liegt bei etwa 35 mg bis 3 g Wirkstoff in Einzeloder Teildosen über einen Verabreichungszeitraum von 24 Stunden.
Die antidepressive Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I äußert sich an ihrer Fähigkeit, die Monoaminoxydase nach der Methode von Horn et al., Molecular Pharmacology, 7. Ausgabe (1971), S. 66. in vitro zu hemmen.
7 ü 9 K 1 B / 1 1 7 5
Als antidepressive Mittel können eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in üblichen Dosierungsformen, z.B. als Tabletten, Kapseln, oder Injektionspräparate, oral oder parenteral verabfolgt werden. Die Konfektionierung der Präparate erfolgt auf übliche Weise, z.B. durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, Exzipienten , Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Geschmacksstoffen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
.2-/2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinvl)-äthvl7-2,3-dihydro-3-hvdroxv-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on a) 2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/d,eZisochinolin-i,3(2H)-dion 50 g (0,252 Mol) ^phthalsäureanhydrid und 16 g (0,262 Mol) Ethanolamin werden 3 Stunden in 200 ml Wasser unter Rückfluß gekocht (es erfolgt keine vollständige Lösung). Nach dem Abkühlen auf 250C dekantiert man das Wasser ab und kristallisiert den Rückstand aus 95prozentigem Äthanol um, wobei 97,8 g der gewünschten Verbindung, F. 172 bis 1730C, erhalten werden.
b) 2-(2-Hydroxväthvl)-1H-benzZd.eyisochinolin-i,3(2H)-dion- 4-methylbenzolsulfensäureester
52 g (0,216 Mol) 2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3(2H)-dion und 100 g (0,525 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid werden zu 600 ml Pyridin gegeben, das vorher auf 5°C abgekühlt worden ist. Das Gemisch wird kurz geschüttelt und dann
7098-1 6/11 7 S
16 bis 18 Stunden bei 50C stehengelassen. Hierauf gießt man das Gemisch in 3000 ml eines Eis/Wasser-Gemischs, rührt 15 Minuten und filtriert dann ab. Das unlösliche Material wird mit frischem Wasser gerührt, nochmals filtriert und 16 bis 18 Stunden bei 25°C (0,1 Torr) getrocknet, wobei 83 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
c) 2-/2-(3,6-Dihvdro-4-phenvl-1 (2H)--pyridinyl)-äthvl7-1H-
benzZd, eyisochinolin-i, 5(2H)-dion-hydrochlorid (1:1) 10 g (0,025 Mol) des Esters aus Teil (b) und 8,1 g (0,051 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das mit wäßriger Natronlauge vom Hydrochlorid befreit, in Toluol extrahiert und über einem 4 Ä-Molekularsieb getrocknet worden ist, werden 1 Stunde in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch 3 Stunden auf 25°C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit überschüssiger wäßriger lOprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei ein Gummi entsteht, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Durch Umkristal-11sation des Filterkuchens aus 600 ml 95prozentigem Äthanol und 2stündiges Trocknen bei 800C (0,1 Torr) werden 3,5 g der gewünschten Verbindung erhalten; Anfangsschmelzpunkt: 2790C, Endschmelzpunkt: 283 bis 285°C (Zers.).
7.G9Ö16/1176
(d) 2-/2-(3,6-Dihvdro-4-r>henvl-1(2H)-pyridinvl)-äthvl7-2.3-
dihydro-3-hvdroxv-1H-benz/df eTisochinolin-i-on 1Og (0,0238 MoI) des Hydrochlorids aus Teil (c) werden in Chloroform gelöst, mit 5prozentiger Kalilauge und dann zweimal mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf dampft man das Chloroform ab und nimmt den Rückstand in 400 ml Dioxan/Äthanol (1:1) auf. Die Lösung wird mit Natriumborhydrid (5,0 g am ersten Tag und 7,0 g am zweiten Tag) versetzt, worauf man das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur rührt. Anschließend engt man zur -Trockene ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann zweimal mit Wasser und trocknet schließlich über Natriumsulfat. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert, wobei 4,75 g der gewünschten Verbindung, F. 182 bis 1830C (Zers.), erhalten werden.
Beispiel 2
2-/3-C3,6-Dihvdro-4-phenvl)-1(2H)-pvridinvl)-propvi7-2.3-dihydro-3-hydroxv-i H-benzZd, et/isochinolin-i -on a) 2-(3-Hvdroxvpropvl)-1 H-benz/d, e/isochinolin-i. 3(2H)-dion- 4-methvlbenz.olsulf ensäureester
Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a) und (b) hergestellt, wobei jedoch in Teil (a) 3-Aminopropanol anstelle von Äthanolamin verwendet wird.
-κ-
b) 2-/3-(3,6-Dihvdro-4-phenvl-1(2H)-pyridinyl)-propvl7-1H-benz/d,e/isochinolin-i,3(2H)-dion-hydrochlorid (1;1)
10,3 g (0,025 MoI) des Esters aus Teil (a) und 8,1 g (0,051 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das mit wäßriger Natronlauge vom Hydrochlorid befreit, in Toluol extrahiert und über einem 4 A-MoIekularsieb getrocknet worden ist, werden 1 Stunde in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch 3 Stunden auf 250C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit überschüssiger wäßriger lOprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei ein Gummi entsteht, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Filterkuchens aus 95prozentigem Äthanol und 2stündiges Trocknen bei 8O0C (0,1 Torr) werden 3,5 g der gewünschten Verbindung erhalten, die bei 2420C dunkelt und bei 244 bis 245,5°C schmilzt.
c) 2-/3- (3,6-Dihvdro-4-phenvl)-1 (2H)-»pyridinvl)-propvl7-2, 3-dihvdro-3-hvdroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Behandeln des Hydrochloride aus Teile (b) nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) erhalten.
1 0 9 8 1 6 / 1 1 7 S
Beispiel 3
2-Ζ4-(5,6-Dihvdro-4-phenvl)-1-(2H)-pyridinvl)-butvl7-2,5-dihydro-^-hydroxy-IH-benzZd,eyisochinolin-i-on
a) 2-(4-Hvdroxvbutvl)-1H-benzZd,e7isochinolin-1.5(2H)-dion-4-methylbenzolsulfensäureester
Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a) und (b) hergestellt, wobei jedoch in Teil (a) 4-Aminobutanol anstelle von Äthanolamin verwendet wird.
b) 2-/4-(5,6-Dihvdro-4-phenvl-1(2H)-pvridinvl)-butyl7-1H-benz/d,eZisochinolin-i,5(2H)-dion-hvdrochlorid (1;1)
10,6 g (0,025 Mol) des Esters aus Teil (a) und 8,1 g (0,051 Mol) 4-Phenyl-1,2,3ι6-tetrahydrop3rridin, das mit wäßriger Natronlauge vom Hydrochlorid befreit, in Chloroform extrahiert und vom Lösungsmittel befreit worden ist, werden 1 Stunde in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch 3 Stunden auf 25°C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit überschüssiger wäßriger lOprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei ein Gummi entsteht, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Filterkuchens aus Äthanol/Chloroform (2:1) und lOstündiges Trocknen bei 8O0C (0,1 Torr) werden 9,8g der gewünschten Verbindung, F. 250 bis 2520C erhalten.
709816/11 7" S
c) 2-/4-(3,6-Dihydro-4--phenvl)-1(2H)-pvridinyl)-butv:L7-2, 3-
dihvaro-5-hvdroxv-1H-benzZd,e7isochinolin-1-on Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (b) nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) erhalten»
Beispiel 4
2-/6- ( 3.6-Dihvdro-4-T>henvl-1 (2H) --pyridinvl) -hexvl7-2,3-dihvdro-3-hydroxv-1H-benz/dr e/isochinolin-1-on
a) 2-(6-Bromhexyl)-1H--"ben2/d>e>7isocliinolin-1>3(2H)-dion
100 g (0,5 Mol) 1,8-Naphthalimid werden in 2100 ml Dimethylformamid suspendiert, worauf man das Gemisch bis zur vollständigen Lösung auf 900C erwärmt. Anschließend gibt man eine Lösung von 36,3 g (0,55 Mol) Kaliumhydroxid (85 %) in 100 ml Methanol zu, wobei sich sofort ein gelber Niederschlag bildet. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 90° C gerührt und dann auf 25°C abgekühlt. Hierauf gibt man 245 g (1,0 Mol) 1,6-Dibromhexan zu, erwärmt das Gemisch wieder auf 900C und rührt eine weitere Stunde, Der Niederschlag bleibt im Gemisch enthalten, ist jedoch körniger als das ursprüngliche Material. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und verdünnt den Rückstand mit 500 ml Hexan, wobei sich sofort rohes 2-(6-Bromhexyl)-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3(2H)-dion abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit frischem Hexan gewaschen und 2 Stunden bei 50°C (0,1 Torr) getrocknet, wobei 148 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Eine analytisch reine Probe wird dadurch hergestellt, daß man das erhaltene
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Produkt in heißem, 95prozentigem Äthanol löst und durch Abkühlenlassen der Lösung auf 250C umkristallisiert. Der erhaltene Niederschlag wird 2 Stunden bei 500C (0,1 Torr) getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in Reinform, F. 95 bis 960C, erhalten wird.
b) 2-/g-(5,6-Dihydro-4-phenvl-1(2H)-pyridinvl)-hexvl7-1H-benz/d, e7isochinolin-1T 3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1)
18 g (0,05 Mol) 2-(6-Bromhexyl)-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3-(2H)-dion aus Teil (a), 8,8 g (0,055 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (aus dem Hydrochlorid erhalten) und 6,5 g (0,05 Mol) Diisopropyläthanolamin werden 4 Stunden in 500 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf wäscht man das Reaktionsgemisch mit 1Oprozentiger Kalilauge und filtriert dann die Toluollösung. Das Filtrat wird mit überschüssiger 1Oprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein langsam kristallisierendes Öl bildet. Der Niederschlag wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert und aus heißem 95prozentigem Äthanol umkristallisiert, das genügend Chloroform enthält, um das gesamte -Material in der heißen Lösung aufzunehmen. Das erhaltene Material wird 2 Stunden bei 500C (0,1 Torr) getrocknet, wobei 9,0 g der gewünschten Verbindung, F. 259 bis 2610C, erhalten werden.
c) 2-/5-(5,6-Dihydro-4-T)henyl-1 (2H)-pyridinyl)-hexyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-IH-benz/d, eTisochinolin-i -on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (b) nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) erhalten.
.?098iS/im
Beispiel 5
2-/5- (3, e-Dihvdro^-phenyl-i- (2H)-pyridinvl)-pentyl7-2.3-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d,eZisochinolin-i-on
a) 2- (5-Brompentyl)-1H-benz/d, e/isochinolin-1, 3(2H)-dion Nach dem Verfahren von Beispiel 4 (a), jedoch unter Verwendung von 1,5-Dibrompentan anstelle von 1,6-Dibromhexan, wird die gewünschte Verbindung, F. 113 bis 115°C, hergestellt.
b) 2-/B-(3,6-Dihvdro-4-r>henvl-1 (2H)-Oyridinyl)-pentyl7-1H-benz-/d,e/isochinolin-i,3(2H)-dion-hydrochlorid (1;1)
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 in (b), jedoch unter Verwendung von 2-(5-Brompentyl)-1H-benz/d, e/isochinolin-1,3(2H)-dion anstelle von 2-(6-Bromhexyl-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3(2H)-dion, wird die gewünschte Verbindung hergestellt, die nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol bei 207 bis 2100C schmilzt.
c) 2-/5- (3, 6-Dihvdro-4-T3henyl-1 (2H)-T)vridinvl)--pentvl7-2.3-dihvdro-3-hvdroxy-1-H-benz/d,e/isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (b) nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) hergestellt.
Beispiel 6
2- /2- (3,6-Dihydro-4- (chlorphenyl) -1 ( 2H) -pyr idinyl) -ä thyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on a) 2-/2-/T4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)^pyridinyl?-äthyl7-
1H-benz/d,e/isochinolin-i,3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1) 8,7 g (0,022 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b) und 7,8 g
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(0,040 Mol) 4-(ρ-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das mit wäßriger Natronlauge vom Hydrochlorid befreit und in Toluol extrahiert worden ist, werden 1 Stunde in 250 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch 3 Stunden auf 250C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit überschüssiger wäßriger lOprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten wird der Niederschlag von den beiden flüssigen Phasen abfil-. triert. Durch Umkristallisieren des Filterkuchens, der in 1 Liter heißem Chloroform/Äthanol (8:2) gelöst, auf 300 ml eingeengt und abgekühlt wird, und anschließend durch 2stündiges Trocknen bei 800C (0,1 Torr) werden 5,6 g der gewünschten Verbindung, F. 287 bis 288°C (Zers.), erhalten.
b) 2-/2-(3,6-Dihvdro-4-(chlorphenvl)-1(2H)-pyridinvl)-äthvl7-
2,3-dihydro-3-hvdroxv-1H-benzZd,eZisochinolin-i-on Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (a.) nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) hergestellt.
Beispiele 7 bis 28
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der folgenden Verbindungen anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Teil (c): 2-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
3-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
5-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
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6-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(Phenylmethyl)-I,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-Phenylathyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(3-Phenylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-Phenylbutyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3-(Phenylmethyl)-I,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4·-(3ι4-Dichlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-Bromphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(3-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2-lthoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin 4-(4-Nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 2-(4-Nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-/T4-Chlorphenyl)-methyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-/2-(4-Fluorphenyl)-äthyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-/5-(3-Äthylphenyl)-propyl7-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3-(2-Bromphenyl)-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, werden folgende Verbindungen erhalten:
2-/Ϊ-(3,6-Dihydro-2-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2f 3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on j 2-/2-(3,6-Dihydro-3-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-IH-benz/d,t7isochinolin-1-on; 2-/2- (3,6-Dihydro-5-phenyl-1 (2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-6-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e^isochinolin-i-on;
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2.-J2- (3,6-Dihydro-4- (phenylmethyl )-1 (2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, o/isochinolin-i-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(2-phenyläthyl)-1-(2H)-pyridinyl)-äthyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/isochinolin-i-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(3-phenylpropyl)-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(4-phenylbutyl)-1-(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-3-(phenylmethyl )-1 - (2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-1-(2H)-pyridinyl)-äthyl7~ 2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e/isochinolin-1 -on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(3-trifluormethylphenyl)-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e/isochinolin-i-on; 2-/2- (3,6-Dihydro-4- (3,4-dichlorphenyl )-l - (2H)-pyridinyl )-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e/isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(2-bromphenyl)-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H>pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/jd, e7isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(2-äthoxyphenyl)-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-4-(4-nitrophenyl)-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e7isochinolin-1-on; 2-/2-(3,6-Dihydro-3-(4-chlorphenyl)-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e7isochinolin-1-on; 2-/2- (3,6-Dihydro-2- (4-nitrophenyl )-1 (2H) -pyridinyl) -äthyl7-2,3-dihydr ο-3-hydroxy-1 H-benz/d, e7isochinolin-1-on;
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2-/2"- (3,6-Dihydro-4-/(4-chlorphenyl)-raethyl7-1 (2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/isochinolin-i-on; 2-/2- (3,6-Dihydro-4-/2- (4-fluorphenyl)-äthyl7-1 (2H)-pyridinyl)-athyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/isochinolin-
2-/2- (3,6-Dihydro-4-/3- (3-äthylphenyl)-propyl7-1 (2H)-pyridinyl )-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, eAsochinolin*- 1-on und
2-/2- (3,6-Dihydro-3-/l2-broraphenyl) -methyl7-1 (2H)-pyridinyl )-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-ben2/d, e/isochinolin-i-on.
Unter Verwendung der Tetrahydropyridin-Ausgangsverbindungen der Beispiele 7 bis 28 werden nach dem Verfahren der Beispiele 2 bis 6 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
Beispiele 29 bis 37
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des in Spalte I genannten Alkanolamins anstelle von Äthanolamin in Beispiel 1. (a) werden die folgenden Verbindungen hergestellt, bei denen A die in Spalte II genannte Bedeutung hat:
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Beispiel 29 30 31 32 33 34 35 36 37
Spalte I upajLxe J-J-
HjN-(CHj)5-OH -(CHj)5-
H9N-(CH9K-OH -(CHj)6- ·
HjN-(CHj)7-OH -(CHj)7-
HjN-(CHj)8-OH -(CHj)8-
■HjN-CHj-CH-CHj-OH
CH3 		-CHj-CH-CHj-
CH3
HjN-CH-(CHj)3-OH -CH-(CH9)^-
HjN-(CHj)3-CH-OH
CH3 		-(CHj)3-CH-
CH3
H0N-CH9-CH-(CH9)9-0H
2 2 ι -6 ^
C3H7 		-CH9-CH-(CH9)
2 j ^
C3H7
H0N-CH-CH9-CH-OH
2 , 2 ι
CH3 CH3 		-CH-CH9-CH-
CH3 CH3
Unter Verwendung der Alkanolamine der Beispiele 29 Ms 37 werden nach dem Verfahren der Beispiele 7 bis 28 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
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Beispiel 38
2-/2-/4- (Phenvlmethvl )-1 -piperidinvl7-äthvl7-2.5-dihvdro-5-hvdroxv-1 H-benz/d.e7isochinolin~1-on
a) 2-/2-/4-(Phenvlmethvl)-1-piperidinvl7-äthvi7-1H-benz/d,e7-isochinolin-1,5(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
10 g (0,025 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b) und 9 g (0,051 Mol) (4-Phenylmethyl)-piperidin werden 1 Stunde in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht, wobei sich bei Rückflußtemperatur eine homogene Lösung bildet. Hierauf kühlt man das Gemisch 3 Stunden auf 250C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 10prοζentiger Natronlauge gewaschen und dann mit überschüssiger lOprozentiger wäßriger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Gummi bildet, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Filterkuchens aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol und 2stündiges Trocknen bei 850C (0,1 Torr) werden 7,2 g der gewünschten Verbundung, F. 242 bis 2440C, erhalten.
b) £-/2-/4-(Phenvlmethvl)-1-piperidinvi7-äthvl7-2t5-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d,eZisochinolin-i-on
10 g (0,023 Mol) des Hydrochloride aus Teil (a) werden in Chloroform gelöst und dann mit 5prozentiger Kalilauge und schließlich zweimal mit Wasser gewaschen. Hierauf dampft man das Chloroform ab und nimmt den Rückstand in 500 ml Dioxan/ Äthanol (1:1) auf. Das Gemisch wird mit 5 g Natriumborhydrid versetzt und dann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. An-
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schließend engt man zur Trockene ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit 10prozentiger Kalilauge und dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert, wobei 2,97 g der gewünschten Verbindung, F. 153 bis 1550C, erhalten werden.
Beispiel 39
2-/2- (4-Phenyl-1 -prperidinvl)-äthvl7-2, 3-dihvdro-3-hydroxY-1H-benz/d, e/isochinolin-1 -on
a) 2-/2- (4-Phenvl-1-pteridinyl )-äthyl7-1H-benz/d, eZisochinolin-1,5(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
10 g (0,025 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b) und 8,2 g (0,051 Mol) 4-Phenylpiperidin werden 1 Stunde in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch 3 Stunden auf 25°C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das FiItrat wird mit überschüssiger wäßriger lOprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Gummi bildet, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Filterkuchens aus 50prozentigem wäßrigem Äthanol und 3tägiges Trocknen bei 250C (200 Torr) werden 8,8 g der gewünschten Verbindung, F. 272 bis 274°C, erhalten.
b) 2-/2-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydro-3cv-1H-benz/d, eZisochinolin-i-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 38 (b) herj
gestellt.
Beispiel 40
2-/3- (4-Phenvl-1 -piperidinvl)-propyl7-2,5-dihydro-5-hydroxv-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
a) 2-/3^ (4-Phenvl-1-piperidinvl)-propyl7-1H-benz/d,e7isochinolin-1,5(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 (a), jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Phenylpiperidin anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, hergestellt.
b) 2-/5-(4-Phenvl-1-piperidinvl)-propvl7-2T5-dihvdro-5-hvdro-XV-1H-benz/d,e7isο chinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochlorids aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 38 (b) hergestellt.
Beispiel 41.
2-A- (4-Phenyl-1 -piperidinvl )-butvl7-2,5-dihvdro-5-hvdroxv-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
a) 2-(4-Brombutvl)-1H-benz/d, e7isochinolin-1,5(2H)-dion 100 g (0,5 Mol) 1,8-Naphthalimid werden in 2100 ml Dimethylformamid suspendiert, worauf man das Gemisch bis zur vollständigen Lösung auf 900C erhitzt. Anschließend gibt man eine Lösung von 36,3 g (0,55 Mol) Kaliumhydroxid (85 %) in 100 ml Methanol zu, wobei sich sofort ein gelber Niederschlag bildet. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 900C gerührt und
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dann auf 25°C abgekühlt. Man gießt 245 g (1,0 Mol) 1,4-Dibrombutan zu, erhitzt das Gemisch nochmals auf 900C und rührt eine weitere Stunde. Der Niederschlag bleibt im Gemisch enthalten, ist jedoch körniger als das ursprüngliche Material. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert den Niederschlag ab. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand mit 500 ml Hexan verdünnt, wobei sich sofort rohes 2-(4-Brombutyl)-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3(2H)-dion abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit frischem Hexan gewaschen und 2 Stunden bei 500C (0,1 Torr) getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung entsteht. -Eine analytisch reine Probe wird dadurch hergestellt, daß man das erhaltene Produkt in heißem 95prozentigem Äth&nol löst und durch Abkühlenlassen der Lösung auf 25°C umkristallisiert. Der erhaltene Niederschlag wird 2 Stunden bei 50°C (0,1 Torr) getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in Reinform, F. 113 bis 115°C, entsteht.
b) 2-/4-(4-Phenvl-1-piperidinvl)-butvl7-1H-benz/d,e7isochino lin-1.3(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
10 g (0,03.MoI) der Verbindung aus Teil (a), 5,0 g (0,031 Mol) 4-Phenylpiperidin und 15 g Natriumcarbonat werden in 200 ml Toluol vereinigt und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 250C gibt man 100 ml Wasser zu und schüttelt das erhaltene Gemisch. Etwas unlöslicher Gummi wird abfiltriert und die beiden Schichten des Filtrats werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit überschüssiger wäßriger lOprozentiger Salzsäure geschüt-
belt. Der sich aus beiden Schichten abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und durch Auflösen in heißem Äthanol, Verdünnen mit dem gleichen Volumen Wasser und Abkühlen umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und 10 Stunden bei 800C (0,1 Torr) getrocknet, wobei 11,3 g der gewünschten Verbindung, P. 226 bis 228°C, erhalten werden.
c) 2-/4-(4-Phenvl-1-piperidinvl)-butyl7-2,3-dihydro-3-hydro xv-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (b) nach dem Verfahren von Beispiel 38 (b) hergestellt.
Beispiel 42
2-/6-(4-Phenvl-1-piperidinvl)-hexvl?-2.3-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d.e/isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Teil (b) hergestellt.
Beispiel 43
2-75- (4-Phenvl-1-piperidinvl)-pentvl7-2,3-dihvdro-3Thvdroxv-1 H-benz/d, e7isochinolin-1 -on
Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Teil (b) hergestellt.
Beispiel 44
2-/2-/4- (5-PhenvlproT>vl) -1 -piperidinvlZ-äthyl/^,5-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d, e/isochinolin-i -on
a) 2-/2-/4-(3-Phenvlpropvl)-1 -piperidinv^-ätfrvOj-IH-benz/d, el isochinolin-1.5(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
10 g (0,025 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b), 5,35 g
(0,026 Mol) 4-(3-Phenylpropyl)-piperidin und 3,26 g
(0,024 Mol) Diisopropyläthyiamin werden in 3 Stunden in
500 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, schüttelt mit 10proζentiger Kalilauge, wäscht mit Wasser und filtriert. Beim Schütteln der Toluolphase mit lOprozentiger Salzsäure scheidet sich das Rohprodukt ab, das von den beiden Phasen abfiltriert, mit Toluol
und mit Wasser gewaschen wird. Durch zweimaliges Umkristallisieren des Filterkuchens aus absolutem Äthanol werden 7,0 g der gewünschten Verbindung in Reinform, P. 212 bis 213°C
(Zers.) erhalten.
b) 2-/2-/4-(5-Phenvlpropvl)-1-Oiperidinvl7-äthvl7-2,3-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochlorids aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 38 (b) hergestellt.
Beispiele 45 bis 65
Nach dem Verfahren von Beispiel 38, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der folgenden Verbindungen
anstelle von (4-Phenylmethyl)-piperidin in Teil (a):
2-Phenylpiperidin 3-Phenylpiperidin 4-(2-Phenyläthyl)-piperidin 3-(3-Phenylpropyl)-piperidin 4-(4-Phenylbutyl)-piperidin 3-(Phenylmethyl)-piperidin, 2- (2-Phenyläthyl)-piperidin 4-(4-Chlorphenyl)-piperidin 4-(4-Fluorphenyl)-piperidin 4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperidin 4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperidin 4-(2-Bromphenyl)-piperidin 4-(3-Methylphenyl)-piperidin 4-(2-Äthoxyphenyl)-piperidin 4-(4-Nitrophenyl)-piperidin 3-(4-Chlorphenyl)-piperidin 2-(4-Nitrophenyl)-piperidin 4-/{4-Chlorphenyl) -methylj-piperidin 4-^2-(4-Fluorphenyl)-äthyl7-piperidin 4-/3-(3-Äthylphenyl)-propyl7-piperidin 3-/X 2-Bromphenyl)-methyl7-piperidin werden folgende Verbindungen erhalten:
2-/2-(2-Phenyl-1-piperidinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e7isochinolin-1-on; 2-Z2-(3-Phenyl-1-piperidinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-/4-(2-Phenyläthyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e_7isochinolin-1 -on;
1 0 9 ß 1 ß / 1 1 1
2-/2-/3-(3-Phenylpropyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e7isochinolin-1 -on; 2-/2-/4-(4-Phenylbutyl)-1-piperidinyllj-äthyl?-^ 3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d i e/isochinolin-1-on; 2-/2-Zs- (Phenylmethyl )-1 -piperidiny^-äthyl^,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,ejisochinolin-i-on; 2-/2-/2-(2-Phenyläthyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-Ä-(4-Chlorphenyl)-1 -piperidinyl7-äthy:L7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/dj e/isochinolin-i-on; 2-/2-/4- (4-Fluorphenyl) -1 -piperidinyi7-äthyl7-2,3-dihy-dro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/1-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperidinyl7-äthyl7~2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-/4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e_/isochinolin-1 -on; 2-/2-/4-(2-Bromphenyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, ej^isochinolin-i -on; 2-/2-/4- (3-Methylphenyl) -1 -piperidiny4/-äthy:i7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-/4- (2-Äthoxyphenyl )-1 -pipeΓidinyl7-äthy^7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-/2U (4-Nitrophenyl) -1 -piperidinylZ-äthyl^, 3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on; 2-/2-/3-(4-Chlorphenyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/isochinolin-i-on; 2-/2-/2- (4-Nitrophenyl) -1 -piperidinyl7-ätiiyl7-2,3-dihydro-3- , hydroxy-1H-benz/d,e/lsochinolin-1-on;
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2-3-3'Δ 4-Chlorphenyl) -methyl/-1 -piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-t>enz/d, e7isochinolin-1-on; 2-/z-/%-/2- (4-Fluorphenyl )-äthyl7-1 -piperidiny^-äthyl/^,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e7isochinolin-1 -on; 2-/Ü2-/4-Z3- (3-Äthylphenyl)-propyl7-1 -piperidinylZ-äthyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benzi/d, e/isochinolin-i-on und 2-/2-/3-/C2-Bromphenyl )-methyl7-1.-piperidinyi7-äthyiZ-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e/isochinolin-1 -on.
Unter Verwendung der Piperidin-Ausgangsverbindungen der Beispiele 38 und 44 bis 65 werden nach dem Verfahren der Beispiele 40 bis 43 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. Auch unter Verwendung der Alkanolamine der Beispiel 29 bis 37 werden nach dem Verfahren der Beispiele 38, 39 und 44 bis 65 weitere erfindungsgemäße Verbindungen erhalten.
Beispiel 66
2-/2- (4~Hvdroxy-4--phenvl-1 -piperidinvl )-äthyl7r-2,3-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d,eZisochinolin-i-on a) 2-/2-(4-Hydroxv-4-phenvl-1-piperidinvl)-äthyl7-1H-benz/d.e7 isochinolin-1.3(2H)-dion
10 g (0,025 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b), 4,9 g (0,028 Mol) (4-Hydroxy-4-phenyl)-piperidin und 3,26 g (0,025 Mol) Diisopropyläthylamin werden 3 1/2 Stunden in 200 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Toluol ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit lOprozentiger Kalilauge, filtriert und wäscht mit Viasser (alle wäßrigen Phasen werden rückgewaschen). Die Chloroform-
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phasen werden vereinigt und mit Aktivkohle erwärmt, filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ätha-nol und Toluol werden 2,2 g der gewünschten/ Verbindung, F. 177 Ms 1790C, erhalten.
b) 2.-/2.- (4~Hvdroxv-4-x)henvl-1 -piperidinvl )-äthyl7-2. 3-dihydro g-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen der Verbindung aus Teil (a) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Bei— spiel 1 bzw. 38 hergestellt.
Beispiel 67
2- /z- (4-»Hvdroxv-4--phenyl-1 -prp eri dinvl) -propylT·· 2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/id, e7isochinolin-1 -on Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von(4-Hydroxy-4-phenyl)-piperidin anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Teil (b) hergestellt.
Beispiel 68
2-/4- (4-Hydroxy-4-phenvl-1-pteridinyl )-butvl7-2,3-dihvdro-3-hvdroxv-1 H-benz/d,e/isochinolin-1-on a) 2-Z4-(4-Hydroxy-4-phenvl-1-piperidinyl)-butvl7-1H-benz/d,e7- isochinolin-1,3C2H)-dion
10 g (0,03 Mol) 2-(4-Brombutyl)-1H-benz/d,e/isochinolin-1,3 (2H)-dion aus Beispiel 41 (a) und 5,4 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin werden über überschüssigem (10 g) wasserfreiem Natriumcarbonat 16 bis 18 Stunden in 150 ml
816/117
n-Butanol unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Chloroform auf. Die Chloroformschicht wird zweimal mit Wasser gewgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol und dann aus Toluol werden 6,72 gdder gewünschten Verbindung, F. 138 bis 139°C, erhalten.
b) 2-Z4-(4-Hvdroxv-4-phenvl-1--piperidinvl)-butyl7-2,3-dihvdro-,5-hvdroxy-i H-benz/d, eZi-sochinolin-i -on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen der Verbindung aus Teil (a) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 1 bzw. 38 hergestellt.
Beispiel 69
2.-(B- (4-Hydroxy-4-phenvl-1 --piperidinyl )-hexvl7-2, 3-dihydro«· 3-hydroxv-1H-benzZd. e/isochinolin-i -on Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Teil (b) hergestellt.
Beispiel 70
2-/5- (4-Hydroxy-4-phenyl-1 -piperidinyl)-pentyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/(ÜU eZisochinolin-1 -on Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin anstelle von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Teil (b) hergestellt.
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Beispiele 71 bis
Nach dem Verfahren von Beispiel 66, jedoch unter Verwendung einer der folgenden Verbindungen anstelle von (4-Hydroxy-4-phenyl)-piperidin in Teil (a)i (3-Hydroxy-3-phenyl)-piperidin /4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl )/-piperidin /4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl )/-piperidin 25-Hydroxy-4- ( 3-äthylphenyl ^/-piperidin /4-Hydroxy-4- (2-methoxyphenyl )7-piperidin /3-Hydroxy-3-(4-bromphenyl)7-piperidin /4-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl )7-piperidin /4-Hydroxy-4-(4-nitrophenyl)7-piperidin /4-Hydroxy-4- (phenylmethyl )J"j>±-perlaln /4-Hydroxy-4-(2-phenyläthyl^/-piperidin /4-Hydroxy-4-(3-phenylpropyl!/-piperidin Z5-Hydroxy-3-Zi 4-chlorphenyl)-methylZZ-piperidin /4-Hydroxy-4-/( 3-methoxyphenyl) -methylZZ-piperidin iÄ-Hydroxy-4-/j4-ni trophenyl) -methyl^Piperidin ^l-Hydroxy-4-/^3,4-dichlorphenyl )-methyl2/-piperidin iA-Hydroxy-4-Z2- (4-f luorphenyl) -äthylTZ-piperidin /i-Hydroxy^-,^- (4-methylphenyl) -propylZZ-piperidin werden folgende Verbindungen erhalten:
2-/2-(3-Hydroxy-3-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e^isochinolin-1-on; 2-^-/4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidinylZ-äthyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz^ä,o/isochinolin-i-on; 2-/2-A-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperidinyl7-äthyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on;
?038ie/117S
- 16 4i
2-/2-/5~Hydroxy-4- ( 3-äthylphenyl) -1 -piperidinyl/-äthyl7-2,3-dihy dr ο- 3-hydr oxy-1 H-benz/d., ejl s ο chinol in-1 - on; 2-/^-//?-Hydroxy-4- (2-methoxyphenyl )-1 -piperidinylZ-äthyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, eJZisochinolin-i-on; 2-/2-/5-HyCLrOXy-3- (4-bromphenyl)-1 -piperidinyl7-äthy37-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/i sochinolin-1-on; 2-/2-/4-Hydroxy-4- (3,4-dichlorphenyl) -1 -piperidinyl7~äthyi_7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, ^/isochinolin-1-on; 2-/2-/4-Hydroxy-4-(4-nitrophenyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,ejisochinolin-1-on; 2-/2-/4-Hydroxy-4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on; 2-/2-//£-Hydroxy-4- ( 2-phenylä thyl) -1 -piperidinyl7-ä thyl7- 2,3-dihydro- 3-hydroxy-1 H-benz/d, e^i sochinolin-1 -on; 2-/2-/4-Hydroxy-4-(3-phenylpropyl)-1-piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,§7isochinolin-1-on; 2-/2-/3-Hydroxy-3-/(4-chlorphenyl )-methyl7-1 -piperidinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2-/2-i/?^-Hydroxy-4-/X 3-methoxyphenyl) -methyl/-1 -piperi dinyl/-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, ej^isochinolin-i-on; 2-/2-/4-Hydroxy-4-/"(4-nitrophenyl) -methylj-i -piperidinyl/-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-^4-Hydroxy-4-/^3,4-dichlorphenyl)-methyl/-1-piperidinyl/-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e7isochinolin-1 -on; 2-/2-^T-Hydroxy-4-/2- (4-f luorphenyl )-äthyl7-1 -piperidinyl/-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on und 2-/2-/4-Hydroxy-4-^3-(4-methylphenyl)-propyl7-1-piperidinyl7-äthylJ-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on.
709816/117S
Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung der Hydroxyphenylpiperidin-Ausgangsverbindungen der Beispiele 71 bis 87 nach dem Verfahren der Beispiele 67 bis 70 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. Auch werden unter Verwendung der Alkanolamine der Beispiele 29 bis 37 nach dem Verfahren der Beispiele 66 und 71 bis 87 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
Beispiel 88
2- /Ζ- (4-Phenyl-1-Dip erazinyl)-äthvl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/isochinolin-i -on
a) 2-/2-(4-Phenvl-1-piperazinvl)-äthvl7-1H-benz/d,e7isochinolin-1.5(2H)-dion-hvdrochlorid (1:2)
10 g (0,025 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b), 4,3 g (0,026 Mol) N-Phenylpiperazin und 3,27 g (0,025 Mol) Diisopropyläthylamin werden 4 Stunden in 500 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger Natronlauge, filtriert und wäscht mit Wasser (alle wäßrigen Schichten werden mit Toluol rückgewaschen) und schüttelt schließlich mit lOprozentiger Salzsäure. Der erhaltene .Niederschlag wird abfiltriert und mit V/asser und Toluol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Wasser/Äthanol werden 3,0 g der gewünschten Verbindung, F. 286 bis 287°C (Zers.), erhalten.
b) 2>-/2-(4-Phenvl·-1-^3i^3erazinvl)-äthvl7-2.5-dihydro-3-hydro-XV-1 H-benz/d, e/isochinolin-i -on
10 g (0,021 Mol) des Hydrochlorids aus Teile(a) werden in
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Chloroform gelöst und mit lOprozentiger Kalilauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Hierauf dampft das Chloroform ab und nimmt den Rückstand in einer Lösung aus 100 ml Dioxan und 100 ml Äthanol auf. Das Gemisch wird mit 7,95 g (0,021 Mol) Natriumborhydrid versetzt und 16 bis 18 Stunden bei 250C gerührt. Hierauf gibt man 50 ml Wasser zu, rührt das Gemisch 1 Stunde und engt dann das Lösungsmittelgemisch zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit lOprozentiger Kalilauge und dann zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol werden 5,0 g der gewünschten Verbindung, F. 179 bis 18O0C (Zers.) erhalten.
Beispiel 89
2-/5-(4~Phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-2,3-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 88 unter Verwendung des Esters aus Beispiel 2 (a) hergestellt.
Auf ähnliche V/eise werden nach dem Verfahren von Beispiel unter Verwendung der Alkanolamine der Beispiele 29 bis 37 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
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Beispiel 90
2-A-(4-Phenyl-1-ρ Iv eraζinvl)-butvl7-2,5-dihydro-3-hvdroxy-1H-benzZd,e/isochinolin-i-on
a) 2-/4-(4-Phenvl-1-piperazinvl)-butvl/-1H-benz/d,e7isochinolin-1.3(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
9,0 g (0,027 MoI) 2-(4-Brommethyl)-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3(2H)-dion aus Beispiel 41 (a) und 4,5 g (0,027 Mol) N-Phenylpiperazin werden 2 Tage über überschüssigem wasserfreiem Natriumcarbonat unter Rückfluß gekocht; Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, worauf man die Wasserphase mit Toluol rückwäscht. Die kombinierten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann 1 Stunde mit lOprozentiger Salzsäure geschüttelt. Der erhaltene Niederschlag wird von den beiden Phasen abfiltriert, mit Wasser und Toluol gewaschen und 1 Stunde im Vakuum bei 1000C getrocknet, wobei 9,33 g der gewünschten Verbindung, F. 265 bis 2670C (Zers.) erhalten werden.
b) 2-Z4-(4-Phenvl-1-piperazinvl)-butvl7-2.3-dihydro-3-hvdroxv-1H-beriz/d, e7isochinolin-»1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
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Beispiel 91
2- /2- /4- (4-Methoxyphenvl )-1 -·ρίτ>6^ζΐηνΐ7-αΐ1ΐνΐ7-2,3-dihvdro-3-hvdroxv-1 H-benz/d, e7isochinolin-1 -on
a) 2-/2-/5-(4-Methoxvr)henvl)-1-piT3erazinvl7-äthvl7-1H-benz/,d,e7 isochinolin-1,5C2H)-dion-hvdrochlorid (1:2)
Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a), jedoch unter Verwendung von 5,1 g (0,026 Mol) 1-(p-Methoxyphenyl)-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, werden 8,0 g der gewünschten Verbindung, F. 270 bis 2710C (Zers.) erhalten.
b) 2-/2-/4-(4-Methoxvphenvl)-1-piperazinvl7-äthvl7-2,3-dihvdro-5-hvdroxv-1H-benz/d·, e7isochinolin-1 τ-οη
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 92
2-/2-74- (2-Methoxvphenvl )-1 --piperazinvl7-äthvl7-2,3-dihvdro-3-hvdroxv-IH-benz/d, e7isochinolin-1 -on a) 2-/2-/4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperaziny^-äthy^-1 H-benz-
/d.e/isochinolin-i,5(2H)-dion-hvdrochlorid (1;2) Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a), jedoch unter Verwendung von 5,1 g (0,026 Mol) 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, werden 2,9 g der gewünschten Verbindung, F. 284°C (Zers.), erhalten.
b) 2-/2-A- (2-Methoxyphenyl )-1 -piperaziny^-äthyl/^, 5-di-
hvdro-3-hvdroxv-1H-benz/dt e7isochinolin-1-on Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydro-
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Chlorids aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 93 x
2-/2- A- (4-Chlorphenvl) -1 -piOerazinylZ-äthyl?^, 3-dihydro-3-hydroxy-IH-benz/cUeZisochinolin-i-on
a) 2-/2-A-(4-Chlorphenvl)-1 -piperazinylZ-äthylZ-1 H-benz/d,e7 isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1)
Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a), jedoch unter Verwendung von 5,2 g (2,026 Mol) 1-(p-Chlorphenyl)-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, werden 3,0 g der gewünschten Verbindung, F. 286 bis 287°C (Zers.) erhalten.
b) 2-/2-/4- ( 4-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro«· 3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochlorids aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 94
2-/2-/4- (2-Chlorphenvl)-1-TJiperazinvl7-äthvl7-2.3-dihvdro-3-hvdroxy-1H-benz/d,e7i sochinolin-1-on
a) 2-/2-/4-(2-Chlorphenvl)-1-pinerazinvlZ-äthy^-IH-benz/d.e7 isochinolin-1.3(2H)-dion
Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a), jedoch unter Verwendung von 5,2 g (0,026 Mol) 1-(o-Chlorphenyl)-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, wird das Hydrochlorid von 2-/2-/4- (2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl7-äthyl7-1H-benz/d, e/-
- vr-
isochinolin-1,3(2H)-dion erhalten. Dieses Salz wird mit wäßriger Natronlauge neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, auf 200 ml eingeengt und an der Luft stehengelassen. Hierbei kristallisiert das Produkt langsam aus und wird abfiltriert. Durch 16 bis 18stündiges Trocknen bei 50°C (60 Torr) v/erden 4 g der gewünschten Verbindung, F. 213 bis 214°C, erhalten.
b) 2-/2-/5-(2-Chlorphenvl)-1-piT)erazinvl7-äthvl7-2,3-dihvdro- 3-hvdroxv-1H-benzZd, eTisochinolin-i-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen der Verbindung aus Teil (a) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 95
2-/2-/Ä-/3- (Trif luormethvl )-T3henvl7-1-piperazinvl7-äthyl7-2,3-dihvdro-3-hydroxv-1H-benz/dte/isochinolin-1-on a) 2- tZ-fk- /5-(Trifluormethvl)-phenvl7-1 -
1H-benz/d, e/isochinolin-i, 3(2H)-dion-hvdrochlorid (1 i1) Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a) jedoch unter Verwendung von 6,1 g (0,026 Mol) 1-/3-(Trifluormethyl)-phenyl7-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, werden 6,53 g der gewünschten Verbindung, F. 276 bis 2770C (Zers.) erhalten.
b) 2-/2-/5-/3-(Trifluormethvl)-phenyl?-1-piperazinvl7-äthvl7-
2, ^-rlihvdro-3-hvdroxv-IH-benz/d, e7isochinolin-1-on Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydro-
9816/1175
Chlorids aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 96
2- fz- A-(4-Fluorphenvl)-1-pip erazinvl7-äthvl7-2,3-dihydro-3-hvdroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
a) 2-/2- [k- (4-Fluorphenvl)-1-piperazinvl7-äthvl7-1H-t)enz-/d,e/isochinolin-1,3(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a),jedoch unter Verwendung von 4,8 g (0,026 Mol) 1-(p-Fluorphenyl)-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, werden 6,1 g der gewünschten Verbindung, F. 309 bis 31O0C (Zers.) erhalten.
b) 2-/2-/4-(4-Fluorphenvl)-1-piperazinvl7-äthvl7-2t 3-dihvdro-3-hvdroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochlorids aus Teile (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 97
2-/2-/4-(Phenvlmethvl)-1-piperazinvl7-äthvl/-2,3-dihvdro-3-hvdroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on a) 2-/2-/4-(Phenvlmethvl)-1-piperazinv^-äthvl·/-1H-benz/d,e7
isochinolin-1.3(2H)-dion-hvdrochlorid (1:2) Nach dem Verfahren von Beispiel 88 (a), jedoch unter Verwendung von 4,7 g (0,026 Mol) 1-(Phenylmethyl)-piperazin anstelle von N-Phenylpiperazin, werden 10,8 g der gewünschten Verbindung erhalten, die einen Anfangsschmelzpunkt von 278
0 9816/1175
bis 2810C und einen Endschmelzpunkt von 284°C (Zers.) aufweist.
b) 2-/2-/5- (Phenvlmethyl)-1-piT>erazinvl7-äthVl7-2,5-dihvdro- ^-hvdroxv-1 H-benz/d, eZisochinolin-1 -on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochlorids aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiele 98 bis
Nach dem Verfahren von Beispiel 88, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der folgenden Verbindungen anstelle von N-Phenylpiperazin in Teil (a): 1-(2-Phenyläthyl)-piperazin 1-(3-Phenylpropyl)-piperazin 1-(4-Phenylbutyl)-piperazin 1-(3,5-Dichlorphenyl)-piperazin 1-(4-Äthylphenyl)-piperazin 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin 1-(2-Propylthiophenyl)-piperazin 1-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin 1-(3-Trifluormethyl-4-methylphenyl)-piperazin 1 -/(4-Bromphenyl) -methyIL7-piperazin 1-/2-(4-Chlorphenyl)-äthyl7-piperazin 1 -/(3-Trif luormethylphenyl) -methyl7-piperazin 1 -/j>- (4-Methylphenyl )-propyl7-piperazin 1 -/X 3»5-Dimethoxyphenyl) -methy^-piperazin werden folgende Verbindungen erhalten:
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2-/2-/4-(2-Phenyläthyl)-1-piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-i-on; 2-/2-/4- (3-Phenylpropyl )-1 -piperaziny]7-äthy:L7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d,e/isochinolin-1-on; s 2-/2-/4- (4-Phenylbutyl)-1-piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-/5-(3,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on; 2.-/z-/b- (4-Äthylphenyl) -1 -piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/lsochinolin-1-on; 2-/2-/4-(4-Nitrophenyl)-1-piperazinyl7-äthyi7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz^, e7isochinolin-1 -on; 2-/2-/4-(2-Propylthiophenyl)-1-piperazinylj-äthyl/^,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, ej^isochinolin-i -on; 2-/2-/4- (3-Trif luormethyl-4-chlorphenyl) -1 -piperazinyl7-äthyl7~2,3-dihydro-3-hydr oxy-1 H-benz/d, e7isochinolin-1 -on; 2-/2-/4- (3-Trif Iuormethyl-4-methylphenyl )-1 -piperazinyl/-ä thyl/-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e_7isochinolin-1-on; 2-^-/5-/^ 4-Bromphenyl)-methyl7-1-piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-/4-/2- (4-Chlorphenyl)- äthyl7-1-piperazinyl7-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on; 2-/2-/4-/C 3- Tr if luorme thylphenyl) -methyl/-1 -pip erazinyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz./d, e/isochinolin-1 -on; 2-/2-/4-/3- (4-Me thylphenyl) -propyl/-1 -piperazinyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-benz/d, e/isochinolin-1 -on und 2-/1-/4- /X 3,5-Dime thoxyphenyl) -methyl/-1 -piperazinyl/-äthyl7-2»3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, eyisochinolin-1-on.
^09816/117S
Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung der Piperazin-Aus gangs verbindungen der Beispiele 91 bis 111 nach dem Verfahren der Beispiele 89 und 90 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. ,
Beispiel 112
2-/2-/4-(2-Pvridinvl)-1-piperazinvl7-äthvl7-2,5-dihvdro-5-hydrpxy-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on a) 2-/2-A-(2-Pyridinvl)-1-piT3erazinvi7-äthvl7-1H-benz/d,e7
isochinolin-1,3(2H)-dion-hvdrochlorid (1:2) 10 g (0,025 Mol) des Esters aus Beispiel 1 (b), 4,1 g (0,025 Mol) 1-(2-Pyridinyl)-piperazin und 3,27 g (0,0253 Mol) Diisopropyläthylamin werden 3 1/2 Stunden in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man das Toluol ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht mit Wasser (alle wäßrigen Phasen werden rückgewaschen). Durch Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstands aus Chloroform/Äthanol wird 2-/2-/4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl/-äthyl/-1H-benz/d,e/isochinolin-1,3(2H)-dion, F. 188 bis 1900C, erhalten.
Die freie Base wird in heißem Chloroform/Äthanol gelöst und mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure behandelt, wobei sich das Salz ausscheidet. Durch Umkristallisieren des rohen Salzes aus Methanol und Methanol/Äther wie anschließendes Trocknen im Vakuum bei 8O0C, werden 4,0 g der gewünschten Verbindung in Reinform, F. 283 bis 2840C (Zers.) erhalten.
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b) 2-/3.-/H- (2-Pvridinvl)-1 ~piperazinvl7-äthyl7-2,5-dihvdro- 3-hvdroxv-1H-benz/d".e7isochinolin-1-on
14,Og (0,0363 Mol) des HydroChlorids aus Teil (a) werden in die freie Base überführt, indem man es in Chloroform löst, mit Natronlauge und Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und schließlich das Chloroform abdampft. Das Material wird in 200 ml Dioxan gelöst, worauf man I6,g (0,0443 Mol) Natriumborhydrid und 5 ml Äthanol zusetzt. Die Lösung wird 16 bis 18 Stunden gerührt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand in Chloroform aufnimmt. Die Chloroformlösung wird mit 5prozentiger Kalilauge und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol werden 2,98 g der gewünschten Verbindung, F. 174 bis 1750C, erhalten.
Beispiel 113
2-/3-/4-(2-Pvridinvl)-1-piperazinvl7-propvl7-2,3-dihvdro-3-hvdroxy-1H-benz/d,eTlsochinolin-i-on Die gewünschte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 112 unter Verwendung des Esters aus Beispiel 2 (a) hergestellt.
Auf ähnliche Weise werden nach dem Verfahren von Beispiel 112 unter Verwendung der Alkanolamine der Beispiele 29 bis 37 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
7098i6/i 175
264GA71
Beispiel 114
2-/4-/4-(2-Pyridinvl)-1-piperazinyl7-butyl7-2,3-dihvdro-5-hvdroxv-1H-benz/d,e7isochinolin-1-on a) 2-/4-/4-(2-Pvridinvl)~1-piperazinvl7-butyl7-1H-benz/d,e7
isochinolin-1.5(2H)-dion-hydrochlorid (1;2) 9,Og (0,0271 MoI) 2-(4-Brombutyl)-1H-benz/id,e7isochinolin-1,3(2H)-dion aus Beispiel 41 (a) 4,73 g (0,0276 Mol) 1-(2-Pyridinyl)-piperazin und überschüssiges Natriumcarbonat werden 2 Tage in 200 ml Benzol unter Rückfluß gekocht. Hierauf filtriert man das Natriumcarbonat ab und wäscht mit heißem Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt und eingedampft, worauf man den Rückstand in Toluol löst und zweimal mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Die kombinierten sauren Phasen werden dann mit Toluol gewaschen und mit KOH-Pellets neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird in Chloroform extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol werden 11,74 g 2-/5-/5- (2-Pyridinyl)-1-piperazinyl7-'butyl7-1H-benz/d, e/isochinolin-1,3(2H)-dion, F. 150 bis 1520C, erhalten.
Die freie Base wird in Dioxan gelöst und mit 5 η Salzsäure in Dioxan behandelt, wobei 9,4 g der gewünschten Verbindung, F. 280 bis 2820C, ausfallen.
709816/1175
- WS-
b) 2-/Ä-/Ü- (2-Pyridinvl)-1-piperazinvlZ-butvl?^,5-dihvdro-3- hvdroxv-1H-benz/d,e/isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 112 (b) hergestellt.
ι Beispiele 115 bis 146
Nach dem Verfahren von Beispiel 112, jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Verbindungen anstelle von 1-(2-Pyridinyl)-piperazin in Teil (a) werden die in Spalte II genannten Verbindungen erhalten, bei denen Het die genannten Bedeutungen hat:
Spalte I . Spalte II
-Het
''Il \ ι -Het
Beispiel ^
115 116
117 -t'
0CH3 118 "<' W5
709816/1175
Beispiel
119 Het
120
121
122
123
124
125
Ν—
126
127
128
if
129
130
131
OCIU C2H5
■709816/1175
Beispiel Het
132 s
133
134
N 135
136 137
138
N-N 139
14 0 "V-V
OCH.
Ν-λ 141 f7
142
N_N
143
OCH
144
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Beispiel 145
146
Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung der substituierten Piperazine der Beispiele 115 Ms 146 nach dem Verfahren der Beispiele 113 und 114 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
Beispiel 147
5 (und/oder 8)~Chlor-2-/2-(5,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridinyl)-äthyl7-2,3-dihvdro-3-hydroxv--1 H-benz/d, eyisochinolin-i-on
a) 5-Chlor-2-(2-hvdroxväthvl)-1H-benz/d,eyisochinolin-i,3 (2H)-dion-4-methvlbenzolsulfensäureester
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a) und (b), jedoch unter Verwendung von 3-Chlornaphthalsäureanhydrid anstelle von ^phthalsäureanhydrid, wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
b) 5-Chlor-2-/2-(3,6-dihvdro-4-phenvl-1 (2H)--pyridinvl)-äthyl7-1H-benz/d, eZisochinolin-i, 3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1)
10 g (0,0234 Mol) des Esters aus Teil (a) und 7,5 g (0,047 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das mit wäßriger Natronlauge vom Salz befreit, in Toluol extrahiert und über einem 4 % -Molekularsieb getrocknet worden ist, werden
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3 Stunden in 300 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch 1 Stunde auf 250C ab und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit überschüssiger wäßriger "lOprozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Gummi bildet, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Der Filterkuchen wird umkristallisiert, indem man das Salz in 1000 ml heißem Chloroform löst, auf 300 ml einengt, 300 ml heißes absolutes Äthanol zugibt, abkühlt und den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. Durch 3stündiges Trocknen bei 900C (0,1 Torr) werden 2,8 g der gewünschten Verbindung, F. 273 bis 2750C (Zers.) erhalten.
c) 5 (und/oder 8)-Chlor-2-/2-(3,6-dihvdro-4-phenyl-1(2H)- ·ρντ1άίηνΐ)-^ΐ1ινΐ7-2,3-dihydro-3-hydroxv-1H-benz/d, e/isochinolin-1-on
Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (b) nach dem Verfahren von Beispiel 1 (b) hergestellt.
Beispiel 148
5 (und/oder 8)-Chlor-2-/2-(4-phenvl-1-piperazinyl)-äthvl7-2,3-dihydro-3-hydroxv-1H-benz/d,e/isochinoline1-on a) 5-Chlor-2-/2-(4--phenyl-1 -piperazinyl)-äthyl/-1 H-benz/d, e7
isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid (1;1) 10 g (0,023 Mol) des Esters aus Beispiel 147 (a) und 7,6 g (0,049 Mol) N-Phenylpiperazin werden 1 Stunde in 300 ml Toluol
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unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 250C ab und filtriert nach 3 Stunden den erhaltenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit überschüssiger wäßriger 10prozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Gummi bildet, der in beiden Schichten unlöslich ist. Nach einigen Minuten kristallisiert der Gummi und wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert. Das Rohmaterial wird 2 Stunden bei Rückflußtemperatür in 1000 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol digeriert, auf 25°C abgekühlt, filtriert und 4 Stunden bei 9O0C (0,1 Torr) getrocknet, wobei 5,2 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, die bei 284°C dunkelt und bei 286 bis 2900C unter Zersetzung schmilzt.
b) 5 (und/oder 8)--Chlor-2-/2-(4-phenvl-1-piperazinvl)-äthyl7-
2,^-dihydro-3-hydroxy-IH-benz/d, eTisochinolin-i-on Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (a) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiel 149
6 (und/oder 7)-Chlor-2-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/dt e/isochinolin-1-on a) 6-Chlor-2-(2-chloräthvl)-1H-benz/d,eZisochinolin-i,3(2H)- dion
25 g (0,108 Mol) 4-Chlornaphthalimid werden in 300 ml warmem Dimethylformamid (ca. 800C) gelöst. Hierauf gibt man 7,1 g (0,108 Mol) Kaliumhydroxid (85 %) in 100 ml Äthanol zu, wobei sich ein Niederschlag bildet. Das erhaltene Gemisch wird
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30 Minuten auf etwa 900C erhitzt, worauf man 45 g (0,32 Mol) i-Brom-2-chloräthan in 100 ml Dimethylformamid zugibt. Nach 1 stündigem Rühren wird das Gemisch abgekühlt, in 3 Liter Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zur Trockene eingeengt und mit Chloroform durch eine kurze (100 g) Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe I) gewaschen. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und digeriert den Rückstand 30 Minuten in siedendem Äthanol. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 25°C ab, filtriert den Niederschlag ab und trocknet ihn, wobei 13,6 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
b) 6-Chlor-2-/2-(4-phenvl-1-piperazinvl)-äthyl7-1H-benz/d,e7- isochinolin-1,3(2H)-dion-hvdrochlorid (1:1)
5 g (0,017 Mol) 6-Chlor-2(2-chloräthyl)-1H-benz/d,e7isochinolin-1,3(2H)-dion aus Teil (a), 6g (0,037 Mol) N-Phenylpiperazin und 2,2 g (0,017 Mol) Diisopropyläthylamin werden 48 Stunden in 250 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 250C wird das Gemisch mit überschüssiger 10prozentiger Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der in beiden flüssigen Phasen unlöslich ist. Das abgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert und gereinigt, indem man es wieder in die freie Base überführt (Auftrennung zwischen lOprozentiger Kalilauge und Chloroform und Abdampfen des Chloroforms) und anschließend mit Chloroform durch eine kurze Aluminiumoxidsäule (50 χ 170 mm; Aktivitätsstufe I) wäscht. Durch Abtrennen des Lösungsmittels werden 3 g der freien Base erhalten. Diese wird in Toluol aufgenommen und in
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das Salz überführt, indem man mit lOprozentiger wäßriger Salzsäure schüttelt. Der erhaltene Niederschlag wird von den beiden flüssigen Phasen abfiltriert, aus 66prozentigem wäßrigem Äthanol umkristallisiert und 12 Stunden bei 700C (0,1 Torr) getrocknet, wobei 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Der Schmelzpunkt des Salzes ist unbestimmt. Beim schnellen Erhitzen (10 bis 20°C/min) von 200 auf 2650C färbt sich das Material von gelb nach grau bis schwarz. Beim langsameren Erhitzen von 265 bis 272°C bricht das schwarze Material zusammen-und wird bei 272 bis 2740C flüssig.
c) 6 (und/oder 7)-Chlor-2-/2-(4-phenvl-1-T)iperazinvl)-äthvl7-
2,3-dihvdro-3-hvdroxv-1H-benz/d, e7isochinolin-1-on Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride aus Teil (b) nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) hergestellt.
Beispiele 150 bis 177
Nach dem Verfahren der Beispiele 1, 38, 66, 88 bzw. 112, jedoch unter Verwendung der in Spalte I genannten Ester anstelle von.2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/d, ey-isochinolin-1,3 (2H)-dion-4~methylbenzolsulfonsäureester, werden die in den Spalten II, III, IV, V bzw. VI genannten Verbindungen erhalten. Falls die Verbindung in Spalte I unsymmetrisch ist, entsteht wie in den Beispielen 147 bis 149 ein chromatographisch trennbares Produktgemisch* da jede der beiden Ketogruppen reduziert werden kann.
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Spalte I
(CH2J2-O3SC6H4CH3
Spalte II
(CHj0-N
Spalte III
2-<ό> Spalte IV
hu
V ...j
x4 x3
X' Spalte VI
O.
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Bei X1 (X6) χ2 (χ5) χ3 (χ4) X4 (X3) X5 (X2) χ6 (χ1
spiel
150 η' H Cl H H II
151 H Cl H H H II
152 H Br H H H , H
153 H F h' H II H
154 H 3 H II II H
155 H Cl II H Cl H
156 Br H II H II II
157 II Ii Cl Cl H II
153 H H CII3 H H II
159 H H C2H5 H H H
160 H H X-C3H7 II Il II
161 H H CH3 CII3 H II
162 H H OCH3 H H H
163 H II OC2H5 H H H
164 H H OC3II7 H Il II
165 H H OCH3 OCH3 Il II
166 II NO2 H II H II
167 H H NO2 H II H
168 H CF3 H II H II
169 H . H CF3 H H II
170 H CN H H H H
171 H H CN II II II
172 H H NH2 H II II
173 H NH2 II H II H
174 H SC2H5 II H H H
175 II II SCII3 H H H
17 0 Il CII3 II H ClI3 H
177 11 Br Il 11 lir H
709Β16/1 175
Auf ähnliche Weise werden unter Verwendung der in Spalte I der Beispiele 150 bis 177 genannten Ester nach dem Verfahren der Beispiele 6 bis 28, 39, 45 bis 65, 71 bis 87, 91 bis 111 bzw. 115 bis 146 weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. Auch werden nach dem Verfahren der Beispiele 4 und 5, 41 bis 43, 68 bis 70, 90 bzw. 114, jedoch unter Verwendung von substituierten 1,8-Naphthalimiden der Formel VIII
1 f> die als Substituenten die Reste X bis X in den Beispielen 150 bis 177 aufweisen, weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. Schließlich werden nach dem Verfahren der Beispiele 2, 3, 29 bis 39, 40, 67, 89 bzw. 113, jedoch unter Verwendung von substituierten 1,8-Naphthalsäureanhydriden
1 6 der Formel III, die als Substituenten die Reste X bis X in den Beispielen 150 bis 177 aufweisen, weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt.
709816/1175

Claims (14)

  1. Patentansprüche
    \\J 2-/(substituierte Piperazinyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyridinyl)-alkyl7-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz/d, e/isochinolin-1-one der allgemeinen Formel I
    A-Z
    O
    1 2
    in der R und R unabhängig voneinander Via ss er stoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Cyangruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste bedeuten,
    Z eine Gruppe der Formel:
    3 oh OH
    -(T . -Cr3 , -1OG oder -O-r4
    ist', wobei die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bezeichnet, R^ eine Phenyl-, Phenylnieder-alkyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Phenyl-nieder-alkylgruppe darstellt, die ein oder zwei Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Amino-, Nitro- oder Trifluonnethylgruppen oder niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste trägt, mit der Maßgabe, daß nur ein Phenylsubstituent eine Amino-, Nitro-, Trifluorinethyl- oder
    niedere Alkylthiogruppe ist, und R dieselbe Bedeutung wie hat oder ein substituierter oder unsubstituierter Pyri-
    709816/1 17S OR)Q,NAL ,NSPEOTED
    din-, Diazin- oder Triazinring ist, der an das Piperazin über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist und der als Substituenten Halogenatome oder niedere Alkyl- oder AIkoxyreste aufweist, die an ein oder zwei verfügbare Kohlenstoffatome des heterocyclischen Rings gebunden sind, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet..
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia
    A-Z
    (Ia)
    1 P
    in der R und R die gleiche Bedeutung haben, in der 7- und 6-Steilung bzw. der 8- und 5-Stellung angeordnet sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro- oder Cyangruppen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R eine Phenyl-, Phenyl-niederalkyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Phenylnieder-alkylgruppe darstellt, wobei die niederen Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoff a tome enthalten und die Phenylsubstituenten ein oder zwei Halogenatome, Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Koh-
    709Ö16/117S
    lenstoffatomen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, mit der Maßgabe, daß nur ein Phenylsubstituent eine Amino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder niedere Alkylthiogruppe ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-
    1 2
    zeichnet, daß R und R Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Methyl- oder Methoxygruppen sind, Z eine Gruppe der Formel
    R3 . .
    / ~X oder -N N-R4
    -N h \ /
    ist, in der die gepunktete Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bezeichnet, R^ eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, monosubstituierte Phenyl-, monosubstituierte Benzyl- oder memo substituierte Phenäthyl gruppe bedeutet, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder
    eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, und R dieselbe Bedeutung wie R hat oder eine substituierte oder unsubstituierte 2-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 2,4,6-Triazinylgruppe darstellt, die als Substituenten ein Chloratom oder eine Methyloder Methoxygruppe an einem oder zwei verfügbaren Kohlenstoffatomen aufweist,
    und A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
    1 0 9 H 1 6 / 1 1 7
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
    1 2
    gekennzeichnet, daß R und R Wasserstoffatome, Z die
    Gruppe: /—
    -ν Vr3
    N /
    und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
    1 2
    gekennzeichnet, daß R und R Wasserstoffatome, Z die Gruppe:
    R3
    und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
  6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
    1 2
    gekennzeichnet, daß R und R Wasserstoffatome, Z die Gruppe!
    -N N-R3
    und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
  7. 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch
    1 2
    gekennzeichnet, daß R und R Wasserstoffatome, Z die Gruppe:
    und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
    ?Q98i 6/1 I 7 S
  8. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe: -(CH2^- ist.
  9. 9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe: -(CH2),- ist.
  10. 10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe: -(CH2)^- ist.
  11. 11. Verbindungen-nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe: -(CH2)K- ist.
  12. 12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß A die Gruppe: -(CH2)^- ist.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    1 ?
    in der R , R , Z und A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem Borhydrid reduziert.
  14. 14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindenstens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 12 neben pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    ^09816/1175
DE19762646471 1975-10-14 1976-10-14 2- eckige klammer auf (substituierte piperazinyl-, piperidinyl- und tetrahydropyridinyl)-alkyl eckige klammer zu -2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz eckige klammer auf d,e eckige klammer zu isochinolin-1-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2646471A1 (de)

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