DE2623717A1 - 2-geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1h- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl- und -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl eckige klammer zu-alkyl geschweifte klammer zu -1h-benz-eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3(2h)-dione - Google Patents
2-geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1h- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl- und -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl eckige klammer zu-alkyl geschweifte klammer zu -1h-benz-eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3(2h)-dioneInfo
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Description
"2-f/4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-t)enzimidazol~1-yl)-1~piperI<äinyl-
und -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl7-alkylj~1H-benz/d.e.7isochino'
lin--1,3(2H)-dione"
Priorität: 28. Mai 1975, V.St.A., Nr. 581 444-
Die Erfindung "betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Spezielle Beispiele für Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Spezielle Beispiele für
Alkoxyreste sind die Methoxy-, iithoxy- und Propoxygruppe. Spezielle
Beispiele für Alkylthioreste sind die Methylthio- und Äthylthiogruppe.
Der unverzweigte oder verzweigte Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff
atomen bedeutet beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2) -, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert
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von 1 bis 8 ist, die GrupDe -CH0-CH-, -CH0-CH-(CH9)^- und
d \
I
/TTT (Λ TT
CH3 C2H5
-CH -CH_
CH, CH3
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in
Frage. Bevorzugt sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Besonders bevorzugt ist das Chloratom.
Bevorzugte Verbindungen haben die allgemeine Formel I-*3, in der
λ ο "z. Il Ej
R , R , R , R und R Wasserstoffatome bedeuten und A einen unverzweigten
Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
Es sind verschiedene Maphthalimidverbindungen als Farbstoffe
und optische.Aufheller bekannt. Beispielsweise ist in Chem. Abstr., Bd. 62, Referat 1195Oc, H-Z^-Piperidinoäthyl?-^-methoxy-1,8-naphthalimid,
d.h. 6-Methoxy-2-/2-(i-piperidinyl)-äthyl7-1H-benz/de7isochinolin-1,3-(2H)-dion,
als optischer Aufheller beschrieben. In der US-PS 3 625 94-7 sind 2-/2-(2~ oder
4-P7rid7l)-äthyl7-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dione als
fluoreszierende Aufheller beschrieben.
In der US-PS 3 24-7 208 ist beschrieben,· daß IH-Benz/de/isochinolin-1,3(2H)-dione
mit einer 1-substituierten 4-Piperidiny!gruppe
in der 2-Stellung anästhetische Eigenschaften besitzen. Aus der FR-PS 2 167 355 ist bekannt, daß 4-Phen;ylpiperidin~2,6-dione
mit einem Alkylheteroalkylrest in der 1-Stellung anti-
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_ 3 —
depressive Wirkung zeigen. Imide mit einer Nitroimidazolyläthylgruppe
als N-Substituent und mit Wirkung gegenüber Bakterien und Protozoen sind in den US-PSen 3 642 836 und 3 770 763
beschrieben. Bestimmte Imidodicarbonsäureimide mit verschiedenen pharmakoIogiseheη Eigenschaften sind ferner in der US-PS
3 560 495 beschrieben.
PharmakoIogisch wirksame Verbindungen mit einem 4-(2,3-Dihydro~·
2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(piperidinyl- oder -1,2,3,6-tetra»
hydro-1-pyridinyl)-substituent sind in den US-PSen 3 161 645,
3 196 157, 3 225 052, 3 318 900, 3 345 364, 3 818 017, 3 840
und 3 873 534 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I vrerden nach folgenden
Reaktionen hergestellt. A bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Das substituierte ^phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
II
(H)
wird mit einem Alkanolamin der allgemeinen Formel III
H2N-A-OH (III)
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zum entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel IV
A-OH
umgesetzt. Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid,
Methylsulfonylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid
oder Jodwasserstoffsäure in das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
A-Y
überführt, in der Y die entsprechende Leaving-Gruppe darstellt,
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird sodann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in das Endprodukt der allgemeinen Formel I überführt,
Die Naphthalsäureanhydride der allgemeinen Formel II können
auch durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen For-
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mel YII
unmittelbar in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt
v/er den.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Eeaktionsschema
erläutert :
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H
H
H
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— ι —
Das.Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann auch aus
einem substituierten Naphthaliiaid der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem Alkohol, und anschließende Zugabe einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel
LX
Y'-A-Y (IX)
in der Y1 und Y eine Tosylat- oder Methylsulfonatgruppe oder
ein Halogenatom bedeuten und A einen unverzweigten oder verzweigten
Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen unverzweigten
oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch durch Umsetzung des Anions
des Naphthalimids der allgemeinen Formel VIII mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel X
Y-A-l
(X)
in der Y eine Leaving-Gruppe der vorgenannten Art darstellt, hergestellt werden.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylengruppe
bedeutet, werden durch Umsetzung des Haphthalimids der allgemeinen Formel VIII suspendiert in einem polaren organischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel VI und einer Formaldehydquelle, wie wäßriger Formaldehydlösung oder Paraformaldehyd, hergestellt.
Die verschiedenen Ausgangsverbindungen, wie die Anhydride der
allgemeinen Formel II und die Alkohole der allgemeinen Formel τ
und die Naphthalimide der allgemeinen Formel VIII sind entweder bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der
1 2
Reste R und R oder beide Reste Aminogruppen bedeuten, vrerden durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen mit V/asserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators oder mit einem chemischen Reduktionsmittel hergestellt. Vorzugsweise wird die Reduktion auf der letzten Stufe der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge durchgeführt.
Reste R und R oder beide Reste Aminogruppen bedeuten, vrerden durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen mit V/asserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators oder mit einem chemischen Reduktionsmittel hergestellt. Vorzugsweise wird die Reduktion auf der letzten Stufe der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge durchgeführt.
Je nach den Reaktionsbedingungen und den Ausgangsverbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als
freie Basen oder in Form ihrer Salze mit Säuren erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit
einer Base in die freien Basen überführt werden. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen
oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasser-
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stoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure und Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxy-"benzoesäure,
Salicylsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Methansulf onsäure und Cyclohexansulfaminsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind Arzneistoffe'mit ZNS-Aktivität. Sie können zur Behandlung von
Depressionen verwendet werden. Die antidepressive Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich an ihrem-Antagonismus
der durch Tetrabenazin induzierten Ptosis nach der Methode von Vernier u.Mitarb., "The Pharmacodyiiamics of Amitriptyline",
Psychosomatic Medicine, 1962, S. 683-690, sowie durch ihre Blockade der V/i ede rauf nähme von Monoaminen in vitro nach
der Methode von Horn u.Mitarb., Molecular Pharmacology, 7· Auflage,
1971, S. 66.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner wertvolle Antiphlogistika, die in gleicher Weise wie Phenylbutazon
oder Indomethacin verwendet werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral in üblichen Verabreichungsformen gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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- ίο -
2-j 2-/5-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol~1-yl) -l-piperidinyl/-t.tiiyl]
-IH-benz/de^isochinolin-i,3(2H)-dion-hydrochlorid (1:1)
a) 2-(2-Hydroxyathyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dioii
Ein Gemisch von 50 g (0,252 Mol) !^phthalsäureanhydrid und 16 g
(0,262 Mol) Ithanolamin in 200 ml Wasser wird 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Fach dem Abkühlen auf 25°C wird das wasser
dekantiert und der Rückstand aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 47,8 g 2-(2-Hydroxyäthyl)~1H~benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion
vom P. 172 bis 173°C.
b) 2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-4-methylbenzolsulfonat
600 ml auf 5°C abgekühltes Pyridin werden mit 52 g (0,216 Mol)
2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/de/isochinolin-1,3(2H)-dion und
100 g (0,525 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch
wird kurz durchgeschüttelt und sodann 15 Stunden bei 5°C stehengelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch in 3OCO ml Eiswasser
gegossen, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das unlösliche Produkt wird mit frischem Wasser erneut verrührt, sodann
abfiltriert und I5 Stunden bei 25°C/0,1 Torr getrocknete Ausbeute
83 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-4-methylbenzolsulfonat.
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c) 2-f2-/4-(2,3-Dih;ydro-2-oxo-1H-bensimidazol~1~yl)-1-piperidinyl7-äthylj-IH-benz/de/isochinolin-i,3(2H)-dion-hydrochlorid
(1 :1)
8,26 g (0,02 Mol) der in Stufe (b) erhaltenen Verbindung, 5,0 g
(0,023 Mol) 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)~2H-benzimidazol-2-on
und 2,7 g (0,02 Mol) 'Diisopropyläthylamin werden in 500 ml Toluol
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Toluol abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit 10prozentiger
Kalilauge gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit lOprozentiger Salzsäure durchgeschüttelt und die entstandene
gelbe· Fällung abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen
und getrocknet. Ausbeute 8,25 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird
mit Chloroform und lOprozentiger Kalilauge durchgeschüttelt. Die oehichten v/erden getrennt, die Chloroformlösung wird eingedampft
und der Rückstand aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol umkristallisiert. Es v?ird die Titelverbindung als freie
Base erhalten.
Die freie Base wird in einem heißen Gemisch von Chloroform und Äthanol gelöst und mit Überschuß an einer 3,7 normalen Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und 15 Stunden bei 80°C/200 Torr getrocknet. Ausbeute 4,0 g der Titelverbindung als Hydrochlorid vom
F. 326 bis 3280C (Zers.).
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B.eispiel 2
2-{2-/4-(2,3-Dih;ydro-2~oxo-1H~benzimidazol-1-;yl )-1,2,3,6-tetra±Lydro-1~pyridinyl7-äthyl}
-IH-benz/de/isochinolin-i, 3(2H)-dion-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1, jedoch, unter Verwendung einer äquivalenten
Menge 1,3-Dihydro-1-(1,2,3,6-t etrahyd.ro-4—pyridine 1 )-2H-"benzimidazol-2-on
in Stufe (c), wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 3 bis 13
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung des nachstehend in Spalte I aufgeführten Alkano!amins in Stufe (a), werden folgende
Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel erhalten, in der A den in Spalte II angegebenen Alkylenrest
bedeutet.
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Beisp. Spalte J Spalte II
H9N-(CH9).-0H -(CH0).-
H2N-(CH2J6-OH
H2N-(CH2J8-OH
H0N-CH0-CH-CH0-OH -CH0-CH-CH0
2 2 j λ 2 j 2
H0N-CH-(CH0) ,.-0H -CH-(CH0),-
Δ ι Aj j Zj
H0N-(CH0),-CH-OH -(CH0J0-CH-'
λ Z ό \ 2. ό ι
CH3 CH3
H0N-CH0-CH-(CH0J0-OH -CH0-CH-(CH0J0
Z ^l Z Δ ^l ZZ
H0N-CH-CH0-CH-OH -CH-CH0-CH-
Z ι · 2 j , 2 ι
CH3 CH3 CH3
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In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der in Beispiel 3
bis 13 verwendeten Alkanolamine im Verfahren des Beispiels 2
die entsprechenden Verbindungen erhalten.
Beispiele 14 bis 26
Im Verfahren gemäß Beispiel 1, Stufe (c), werden folgende Verbindungen
eingesetzt:
1,3-Dihydro-1-methyl-3-(4-piperidinyl)~2H-benzimidazol-2-on;
1,3-Dihydro-1-äthyl-3-(4-piperidinyl )~2II-benziiaidazol-2-on;
1,3-Dihydro-1~(tert.-butyl)-3-(4-piperidinyl )-2iI-benzimidazol-2-on;
6-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
5-Brom-1,3-dihydro-1~(4-piperidinyl )-2H~benzimidazol~2-on;
1,3-Dihydro-5-fluor~1-(4-piperidinyl)~2H~benzimidazol-2-on;
5,6-Dichlor-1,3-ä.ihydro-1-(4-piperidinyl )-2H-benzimidazol-2-on;
1,3-Dihydro-5-methyl-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
1,3-Dihydro-5,6-dinethyl-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on:
6-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-3-(4—piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
4-Chlor-i, 3-dihydro-1-(4-piperidinyl )-2II-benziiaidazol-2-ori;
1,3-Dihydro-5-methoxy-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on
bzw.
1,3-Dihydro-6-äthoxy-1-(4-piperidinyl )-2II-benzimidazol-2-on.
1,3-Dihydro-6-äthoxy-1-(4-piperidinyl )-2II-benzimidazol-2-on.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
2-f2-/4-(2,3-Dihydro-2-oxo-3-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylf-1H-benz/dg7isochinolin~1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
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2-f2-^-(2,3-Dihydro-2-oxo-5~äthyl-1H-l)enzimidazol-1-yl)-1-.piperidinyl7-äthyl}
-1H-benz/dQ7isochinolin-1,3(2H)-dion-liydrochlorid;
2-{2-^5-(2,3-Dihydro-2-oxo-3-tert.-"butyl-1H-"benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7~äthyl^-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-
hydrochlorid;
2-{2-^-(6-Clilor-2,3-dih.ydro-2-oxo-1H-l3enzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl|
-1H-TDenz/da7isoch.inolin~1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
2-{2-^4-(5-Brom-2i 3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-ätliyl}
-1H-benz/de7isocliinolin-1,3(2H)~dion-liydrochlorid;
2-{2-^5-(2,3-Dihydro-5-fluor-2-oxo-1H-l)enzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl}
-1H-benzZda7isocllinolin-1,3(211 )-dion-hydro~
chlorid;
2-j2-^-(5,6-Diclilor-2,3-diliydro-2-oxo-1H-"benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7~ätliyl]
~1H~benz^de7isochinolin-1,3(2H)-dionhydrochlorid;
2-{2-/4-(2,3-Dihydro-5-met3ayl-2-oxo-1H~benzimidazol-1-yl)~-1-piperidinyl7-äthyl5-IH-benzZde/isochinolin-i,3(2H)-dion-
liydrochlorid;
2-{2-Z4-(2,3-Dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-benziinidazol-/l-yl)--1-piperidinyl7-ätliyl^
-1H-benzZdg7isocliinolin-1,3(2H)-dion-..-hydroclilorid;
2-{2-/4-(6-Chlor-2,3-diliydro-3-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1.-yl)-1-piperidinyl7-äthylJ-1H-benzZdg7isocMnolin-1t3(2H)-dion-
hydrochlorid;
" 609850/1069
232-3717
2_{2-Ä- (4-Chlor-2, 3-dihydro-2-oxo-lH-benzimiaazol-l-yl) -1-piperidinyl7-äthyl|
-IH-benz/deJ^isochinolin-i, 3(2H)-dionhydrochlorid;
2-{2-Ä-(2,3-Dihydro-5-methoxy~2-oxo-1H-4)enzimidazol-1-yl )-1-piperidinyl7-äthyl£-IH-benz/deJ/isochinolin-i,
3(2H)-dionhydrochlorid;
2-{2-/4-(2,3-Dihydro-6-ätl·loxy-2~oxo-1H-benzimidazol-1~yl)~
1-piperidinyl7-ättLyl) -IH-benz/de/isochinolin-i, 3(2H)-dionhydrochlorid.
In älinliclier Weise werden unter Verwendung der in Beispiel
bis 13 eingesetzten Alkanolamine im Verfahren der Beispiele 14-bis
26 die entsprechenden Verbindungen erhalten.
Beispiele 27 bis 39
Im Verfahren gemäß Beispiel 2 werden folgende Verbindungen eingesetzt
: ----:- 1,3-Dihydro-1-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4~pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
1,3-Dihydro-1-äthyl-3-(1,2,3,G-tetrahydro-^-pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
1,3-Dihydro-1-äthyl-3-(1,2,3,G-tetrahydro-^-pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
1,3-Dihydro-1-tert.-butyl-3~(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
6-Chlor-1,3-dihydro-1-(1,2,3,6-tetrahydro-4~pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
5-Brom-1,3-dihydro-1-(1,2,3,6-tetrahydro~4--pyridinyl )-2H-benzimidazol-2-on;
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-1-(1, 2,3,6-tetrahydro-4--pyridinyl)-2H-
benzimidazol-2-on;
5,6-Dichlor-i,3-dihydro-1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-2H-benziiaidazol-2-on;
1,3-Dihydro-5-methyl-1-(1,2,3,6-tetraliydro-4~pyridinyl )-2H-benziiaidazol-2-on;
1,3-Düiydro-5,6-dimethyl-1-(1,2,3,6-tetrahydro-4~pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
6-Chlor-1, 3-dihydro-1«metliyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4--pyridinyl )-2H-benzimidazol~2-on;
4-Chlor-"1,3-dihydro-1-(1,2,3, o-tetrahydro-A-pyridinyl )-2H~
benz.iiaidazol-2-on;
1, 3-Biliydro-5-methoxy-1-(1,2,3,6-tetrah.ydro-'il—pyridinyl )-2H-benzimidazol~2-on
1,3-Diliydro-6~äthoxy-1-(1, 2,3,6~tetrahydro~4-pyridinyl )~2H-benzimidazol-2-on.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
2-{2-/5-(2,3-Diliydro~3-inetliyl~2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1--(1,2,3,6~tetrahydro-1-pyridinylj7~äthyl^-IH-benz/dQ/isochinolin-
1,3(2I^-dion-hydrochlorid;
2-{2-A-(2,3~Dihydro-3-äthyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(1,2,3,6-tetrahydro~1-pyridinylj7-äthylj
--1H-benz/de7isochinol.in-1,3
(2H )-dion-hydrochlorid;
2-{2-(/4-(2,3-Dihydro-3~tert.-butyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1~(1,2i3i6-teta?ahydro-1-pyridinylj7~äthyl5-1H-benz/d£7isochinO"
lin-1t3(2H)-dion-hydrochlorid;
609850/1069
2323717
2-{2-/5-(6-Chlor-2,3-dihycLr.o-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(1,2,
5,6-tetrahydro-1-pyridinylj7-äthyl5 -IH-benz/d^isochinolin-1,3
(211 )-dion-h;y drochlor id;
2-{2-/4-(5-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-1H~benzimidazol-1-yl )-1~
(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylj7-ätliyl|-1H-benzZdg7isoc]ainolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
2-{2-/4-(2,3-Mhydro-5-fluor-2-oxo-1H--benzimidazol-1-yl>-1~
(1,2,3j 6-tetΓ3.llydΓO-1-pyridinylJ/-äthyli - IH-benz^de/isochlnolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
2-{2-^-(5,6-Dicb.lor-2i3-cLthydro--2-oxo-/IH--benzimidazol-1-7l)-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridiuyl07-ätli7l5
-1H-benz/de7isochinolin-1,
3 ( 211 )-dion-hy drochlor id;
2-{2-/5-(2,3-Dih.ydro-5-methyl-2-oxo-1H~benzimidazol-1-yl)~1 —
(1,2,3,6-tetraJiydro-1-pyridinylj7-äth3?l} ~1H-benzi/dg7isochinolin-1,3(2H
)~dion-hydroclilorid;
2-{2-/4-(2,3-Dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(i,2,3,6-tetrab.ydro-1-pyridinylj7-äthyl^-1H-benzl/de7isocliinolin-1,3 (2H )-dion-liy drochlor id;
2-{2-/4-(2,3-Dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(i,2,3,6-tetrab.ydro-1-pyridinylj7-äthyl^-1H-benzl/de7isocliinolin-1,3 (2H )-dion-liy drochlor id;
2-{2-A-(6-Chlor-2,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl
)-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylJ)7-äthyli -1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
2-{2-/4-(4-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benziniidazol-1-yl)-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylJ)7-äthyl^-1H-benzZds7isochino-
lin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
2-{2-/ί-(2,3-Dihydro~5-methoxy-2-oxo-1H-benzimidazol~1-yl)-1-(1,2,3,6-tetrahydro~1-pyridinylj7-äthyl}-1H-benzZdg7isochino-
lin~1,3(2H)-dion-hydrochlorid;
609850/1 069
(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylj7-äthyl j »1H~benz/de.7isochinolin-1,
3(2H )-dion~hydrochlorid.
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der in den Beispielen 3 "bis 13 eingesetzten Alkanolamine im Verfahren der Beispiele
27 bis 39 die entsprechenden Verbindungen erhalten.
2~{4-/5-(2,3-Dihydro-2~oxo~1H»benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-butyl}-1H~benz^de7isochinolin-1,3(2H)-dion-hydrochlorid
(1:1)
a) 2-(4-Brombutyl)~1H-benz/dg?isochinolin-1, 3(2H)-dion
100 g (0,5 Mol) 1,8~Naphthalimid in 2100 ml Dimethylformamid
v/erden auf 9O0C erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Sodann
wird eine Lösung von 36,3 S (°»55 Hol) Kaliunihydroxid (85piOzentig)
in 100 ml Methanol zugegeben. Es bildet sich sofort eine gelbe !Fällung. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde
bei 900C gerührt und sodann auf 250C abgekühlt. Hierauf werden
245 g (1,0 Mol) 1,4-Dibrombutan zugegeben, und das Gemisch wird
erneut auf 900C erhitzt und eine weitere Stunde gerührt. In
dem Gemisch verbleibt eine Fällung, die jedoch körniger ist als die eingesetzte Verbindung. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt
und die Fällung abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit
500 ml Hexan verdünnt. Hierbei fallt augenblicklich rohes
2-(4-Brombutyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion aus. Die
6 09850/1069
fällung wird abfiltriert, mit frischem Hexan gewaschen und 2
Stunden "bei 50°C/0,1 Torr getrocknet. Es wird das 2-(4-Brombutyl)-1H-benz/de7isochinolin-1,3(2H)-dion
erhalten. Ein analytisch reines Präparat wird durch Auflösen des Produkts in heißem 95pi"ozentigem Äthanol und Abkühlen der Lösung auf 25°C
hergestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und 2 Stunden bei 50°C/0,1 Torr getrocknet. Die reine
Verbindung schmilzt bei 113 bis 115°C.
b) 2-{4--/4-(2,3-Dih,7dro-2-oxo-1H-benzimidazol-1~yl)-1-piperidinyl7-butylj
-IH-benz^/deJisochinolin-i, 5(2H)-dion~hydrochlorid
Ein äquimolares Gemisch des Bromids von Stufe (a) und 1,3-Diliydro~1-(4-piperidinyl)-2H~benzimidazol~2-on
wird mit überschüssigem Natriumcarbonat in 200 ml n-Butanol 24 Stunden unter Rück
fluß erhitzt. Danach wird das Butanol abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser aufgenommen.
Die xfäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und
die Chloroformschichten werden "vereinigt, mit Wasser gewaschen,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Piltrat mit 5 ml konzentrierter
Salzsäure versetzt. Hierbei fällt die Titelverbindung - aus.
609850/1069
Beispiel 41
(25 3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl )-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylj7-butylj-IH-benz/d^isochinolin-i,3(2H)-dion-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 40, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten
Menge 1,3~Dihydro~1-(1, 2,3,6-tetrahydro~4-pyridin;yl )-2H-benzimidazol-2~on
in Stufe" (b), wird die Titelverbindung erhalten.
In ähnlicher V/eise können die in den Beispielen 1 bis 39 erhaltenen
Verbindungen gemäß Beispiel 40 hergestellt werden.
2-{i~/^-(2,3-Dihydro-2-oxo~1H-benziraidazol~1-yl)-1-piperidinyl7-methylj;
-IH-benz^ae/isochinolin-i, 3(2H)-dion
Ein äquimolares Gemisch von 1,3~Dihydro-1~(4-piperidinyl)-2H~
benzimidazol-2~on, wäßriger üOrraaldehydlösung und 1,8-Naphthaiimid
v/ird in einer geringen Menge Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Danach
v/ird die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Fällung der Titelverbindung v/ird abfiltriert und
getrocknet.
In ähnlicher Weise können unter Verwendung der in den Beispielen 14 bis 26 aufgeführten Verbindungen die entsprechenden Ver-.
bindungen hergestellt v/erden.
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Beispiel 4-3
2-{ 1~</4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benziiaidazol-1-yl )-1-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridin5'lj7-methyl}
-IH-benz/de/isochinolin-i, 3-(2H)-dion
Ein äquimolares Gemisch, von 1,3-Dihydro-i-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-2H~benziinidazol~2-on,
wäßriger JOrnialdehydlösung
und 1,8-Naphthalimid wird in einer geringen Menge Dimethylformamid
suspendiert, und das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die entstandene Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet.
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der in den Beispielen 27 bis 39 eingesetzten Verbindungen die entsprechenden Verbindungen
hergestellt.
Beispiele 44 bis 69
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der nachstehend in
Spalte I aufgeführten p-Toluolsulfensäureester, werden die in
Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.
Spalte I
Spalte II
(CH2)2-N
1 O
X X
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Beisp. χ1 χ2 χ3 χ4 χ5 χ6
| 44 | H | H | Br | H | H | H |
| 45 | H | Cl | H | H | H | H |
| 46 | H | Br | H | H | H | H |
| 47 | H | F | H | H | H | H |
| 48 | H | I | H | H | H | H |
| 49 | H | Cl | II | H | Cl | H |
| 50 | Br | H | H | H | H | H |
| 51 | H | H | Cl | Cl | H | H |
| 52 | H | H | CH3 | H | H | H |
| 53 | H | H | C2H5 | H | H | H |
| 54 | H | H | 1-C3II7 | H | H | H |
| 55 | H | II | CII3 | CH3 | H | H |
| 56 | H | H | OCH3 | H | H | H |
| 5η | H | H | OC2H5 | H | H | H |
| 58 | H | H | OC3H7 | H | H | H |
| 59 | H | H | OCH3 | OCH3 | H | H |
| 60 | H | NO2 | H | H | H | H |
| 61 | H | H | NO2 | H | H | H |
| 62 | H | CV ■3 |
H | H | H | H |
| 63 | H | H | CF3 | H | H | H |
| 64 | H | CN | H | H | H | H |
| 65 | . H | H | CN | H | H | H |
| 66 | H | H | NH2 | H | H . | H |
| 67 | H | NH2 | H | H | H | H |
| 68 | H | SC3H7 | H | H | H | H |
| 69 | H | H | SCH-, | H | H | H |
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-24- 2Θ23717
Unter Verwendung der Ester von Spalte I der Beispiele 44 bis im Verfahren von Beispiel 2 und 14 bis 39 werden die entsprechenden
Verbindungen hergestellt.
In ähnlich er Weise werden gemäß Beispiel 3 bis 13 unter Verwendung
der substituierten 1,8-Uaphthalsäureanhydride der allgemeinen
Formel II mit den in den Beispielen 44 bis 69 angegebenen Substituenten X bis X die entsprechenden Verbindungen hergestellt.
Gemäß Beispiel 40 bis 43, jedoch unter Verwendung eines substituierten Λ,8-Uaphthalimids der allgemeinen Fornel
VIII, in der die Substituenten X bis X die in den Beispielen 44 bis 69 angegebene Bedeutung haben, werden die entsprechenden
Verbindungen hergestellt.
609850/1069
Claims (1)
- Patentansprüche2-;f/4-(2,3~Dihydro~2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl- und ~1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl7-alkyl$ ~1H-benz,/de7-isochinolin-1,3(2H)~dione der allgemeinen Formel I(Din der R und R Wasserstoff- oder Halogenatome,Alky1-,C. y -Alkoxy-, C. .-Allcylthio-, ITitro-, Amino-, lirifluorme-7,thyl- oder Cyanogruppen bedeuten, R ein WasserstoffatomZi. 5 . oder einen C. .-Alky!rest darstellt, E und R Wasserstoff- oder Halogenatoae, C. .-Alkyl- oder CL ^-Alkoxyrεste bedeuten, A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a(I-a)609850/10691 2 3 4- 5in der R , R , R , R $ R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I-bA-N λ-.»1 2in der R in der 7- oder 8-Stellung und R in der 5- oder1 2
6-Stellung steht und R und R V/asserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R und R Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyloder Methoxygruppen bedeuten und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihre Salze mit Säuren.'r. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-c(I-c)609850/106 912 3 4- 5
in der RjR1R1R5R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I-d(I-d)in der R in der 7- oder 8-Stellung und R in der 5- oderΛ 2
6-Stellung steht und R und R Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, R'ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, darstellt, Rund R Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyloder Methoxygruppen bedeuten und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihre Salze mit Säuren.6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der angegebenen allge-12 3 4- 5 meinen Formeln, in denen R , R , R , R und R Wasserstoffatome bedeuten.7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der angegebenen allgemeinen Formeln, in denen A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.609850/10698. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 der angegebenen allgemeinen Formeln, in denen Aeinen umrerzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der angegebenen allgemeinen Formeln, in denenA die Gruppe -(CHo)P- bedeutet.10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, in denen- A die Gruppe ),- bedeutet.11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, in denen A die Gruppe )^- bedeutet.12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8,in denen A die Gruppe ),-- bedeutet.Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, in denen A die Gruppe -(CH2)6- bedeutet.2-j2-/4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-IH-benz/deZisochinolin-i,3C2H)-dion-hydrochlorid (1 :1).Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V609850/1069OOin der T eine Leaving-Gruppe "bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb) eine Verbindung der allgemeinen Formel IImit einer Ve3?Mndung der allgemeinen Formel VIIH2N-A-N V-NN-R3(VI)(H) (VII)609850/1069c~) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Methylengruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII(VIII)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI(VI)und Formaldehyd umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) bis (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.16. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1.bis 14- und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.S0 3850/1069
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/581,444 US3996362A (en) | 1975-05-28 | 1975-05-28 | 2-[[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(piperidinyl or 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2623717A1 true DE2623717A1 (de) | 1976-12-09 |
Family
ID=24325220
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19762623717 Withdrawn DE2623717A1 (de) | 1975-05-28 | 1976-05-26 | 2-geschweifte klammer auf eckige klammer auf 4-(2,3-dihydro-2-oxo-1h- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl- und -1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl eckige klammer zu-alkyl geschweifte klammer zu -1h-benz-eckige klammer auf de eckige klammer zu isochinolin-1,3(2h)-dione |
Country Status (6)
| Country | Link |
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