DE2632870A1

DE2632870A1 - 1-(benzazolylalkyl)-piperidine und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2632870A1
Application number: DE19762632870
Authority: DE
Inventors: Marcel J M C Van Der Aa; Albert A M Th Van Heertum; Ludo E J Kennis; Jan Vandenberk
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1975-07-21
Filing date: 1976-07-21
Publication date: 1977-02-10
Also published as: BG26526A3; LU75354A1; NL187442B; DE2632870C2; NL7608023A; CA1085852A; ES461630A1; IE43496L; IE43496B1; PT65387B; DK154950C; IT1062614B; SE426490B; NZ181256A; ES449740A1; AU1596476A; PH13710A; HK14180A; AT364358B; MY8100017A

Description

"1-(Benzazolylalkyl)~piperidine- und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"

Priorität: 21. Juli 1975, Y.St.A., Nr. 597 793 17. Mai 1976, Y.St.A., Nr. 68? 1.59

Die Erfindung betrifft i-(Benzazolylalkyl)-piperidine und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate.

Es sind eine Reihe durch Benzazolylalkyl- und Indolylalkylreste substituierte Piperidinderivate sowie durch Aminoalkylreste substituierte Benzazole bekannt, die teilweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und beispielsweise als Antidepressiva, Krampfmittel oder Antihistaminika wirken;

vgl. z.B.

Int. Pharmacopsychiat., 1968 (1), S. 214

CA., Bd. 64, (1966), 2093 b 609886/1174

ORIGINAL

CA., Ed. 72, (1970), 111466 2632 8

CA., Bd. 81, (1974), 120632 b

I¹E-PS 2 042 321 ...

BE-PS 753 472

Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den
bekannten Verbindungen aufgrund der unterschiedlichen Struktur des Benzazolrests und/oder des substituierten Piperidinrests,

Die Erfindung betrifft i-(Benzazolylalkyl)-piperidine der
allgemeinen Formel I

R³

(D

und deren Salze mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze,

1 2

in der R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten,
B einen der zweiwertigen Reste

OSOO
-IT(I)-C-, -ITH-C-, -S-C-, -0-C-, -K=F- und -U=CH- bedeutet,

wobei L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder niederen Alkenylrest darstellt und der

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zweiwertige Best an den Benzolkern über ein Heteroat bunden ist,

R ein Wasserstoff atom' oder die Met'hylgruppe bedeutet, m·und η jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert γοη 1 oder 2 bedeuten und

der Rest -N A

a) einen Rest der allgemeinen Formel

wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

ET 6

R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen,

b) einen Rest der allgemeinen Formel

7 8
wobei R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffe oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

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M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellen und die punktierte Linie bedeutet, daß zwischen'den Kohlenstoffatomen"in der 3- und 4-St.ellung des Piperidinkerns gegebenenfalls eine Doppelbindung Torhanden ist, mit der Maßgabe, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns eine
Einfachbindung vorhanden ist und daß M ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Y ein Schwefelatom darstellt,
c) einen Rest der allgemeinen Formel

OH S (nieder-Alkyl)

7 ο
wobei R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen und

d) einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet,

OH

wobei R^y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und

R' ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.

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Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet beispielsweise geradkettige oder verzweigte Beste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomenj wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 1-Methyläthyl-, Butyl- und Pentylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet beispielsweise geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die 1-Methyläthenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Unter dem Ausdruck "Halogenatom" sind Halogenatome mit einem Molekulargewicht unter 1-27 zu verstehen, d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,

Verbindungen der allgemeinen Formel I-a

N-(CH₂)_m-CH-(Ciy_n-N A

(I-a)

in der R , R , R , m, η und -N Λ die vorstehende Bedeutung

1 ■ ' V y

haben und B mit Ausnahme von -UH-C(S)- die gleiche Bedeutung wie B hat, werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man '■ einen entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel II, in der X eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Esterfunktion, beispielsweise ein Halogenatom, die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe bedeutet,

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mit einem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel III, in der -N A ßj__e vorstehende Bedeutung hat, nach folgender Reaktionsgleichung umsetzt. . . ·

(πι)

Die vorstehende Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem Keton, beispielsweise 4-Methyl-2-pentanon, einem Äther, beispielsweise 1,4-Dioxan oder 1,1'-Oxybisäthan, K,IT-Dimethylformamid oder Mtrobenzol durchgeführt. Zur Bindung der v/ährend der Umsetzung freigesetzten Säure kann eine entsprechende Base, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimet allcarbonat oder -hydrogencarbonat, verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Metalljodid, wie Natrium- oder Kaliumiodid, als Reaktionsbeschleuniger in kleinen Mengen zugesetzt v/erden, insbesondere wenn der reaktive Ester der allgemeinen Formel II ein Chlorid ist. Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen, können gegebenenfalls erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches

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ausgeführt.

Die Reaktionsprodukte werden aus dem Medium abgetrennt und. gegebenenfalls nach üblichen Verfahren weiter gereinigt. Dies gilt auch für die im folgenden beschriebenen Verfahrensweisen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-b

HN- N.(CH₂)_m.CH.(CH ) -N A

2'n

12 3 Γ~^

in der R , R , m, η, R und -N A die vorstehende Bedeutung habenjkönnen aus den entsprechendem Verbindungen der allgemeinen Formel IV ·

R³

-CH~(

(CH_) -N A

(IV)

in der P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, hergestellt, werden, indem man die Schutzgruppe nach an sich üblichen Verfahren entfernt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind niedere Alkyloxycarbonyl-, 4-Methylbenzolsulfonyl-, Methansulfonylgruppen'und vorzugsweise substituierte Äthenylgruppen

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der allgemeinen Formel

12
R-CH=C-

R" '

11 12

in der R und R verschiedene Gruppen darstellen können,

11 12

wobei R vorzugsweise einen niederen Alkylrest und R vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenylrest darstellt.

Besteht die Schutzgruppe in einer niederen Alkyloxycarbonyl-, 4--Methylbenzolsulfonyl- oder Methansulfonylgruppe, läßt sie sich leicht durch alkalische Hydrolyse entfernen. Besteht die Schutzgruppe in einer substituierten Äthenylgruppe, so wird sie zweckmäßigerweise entfernt, indem man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV .der sauren Hydrolyse unterwirft. Bei der Durchführung dieser sauren Hydrolyse zur Entfernung der substituierten Äthenylgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel IV können verschiedene Protonensäuren verwendet werden, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphors'äure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure. Ferner kann die Umsetzung in inerten organischen Lösungsmitteln, die allgeüiein für derartige hydrolytische Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanon.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-c

609886/117 A

(i-c) ,

■Λ Ο ¹Z · λ

in der R , R , m, η, R und -N A die vorstehende Bedeutung, haben und in der B² die Reste -NH-C(O)-, -NH-C(S)- oder -N=CH- bedeutet, können, hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Benzoldianiin der allgemeinen Formel "V mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, dessen Beschaffenheit von der Natur des Restes B im gewünschten Produkt abhängt, dem Ringschlufi nach folgender Reaktionsgleichung unterwirft;

R³

NH-(CH ) -CH-(CH ) -N^A ^RinSSchluß / ** *" c η · ν j '■ s ν

-?■

(V)

Die vorstehende Cyclisierung kann nach üblichen Verfahren zur Herstellung von iH-Benzimidazolen, 1,3~Dihydro-2H-benimidazol-2-onen und 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-thionen aus 1,2-Benzoldiaminen durchgeführt werden. Als Cyclisierungsmittel zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c,'in der B den Rest -NH-C(O)- bedeutet, können beispielsweise Harnstoff, Phosgen und Alkalimetallisocyanate

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verwendet werden. Die Cyclisierung kann dabei nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden.-Beispielsweise werden bei Verwendung von Harnstoff die g-ewünsehten Verbindungenleicht erhalten, indem man die Reaktanten in Abwesenheit eines Lösungsmittels rührt und erwärmt.

2 Wenn in der allgemeinen Formel I-c B den Rest -NH-C(S)-bedeutet, können als Cyclisierungsmitte1 beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff, Thiophosgen und Ammonium-

thiocyanat verwendet werden. Yifenn B den Rest -M=CH- bedeutet, können als Cyclisierungsmitte1 Ameisensäure oder entsprechende Tri-(alkyloxy)-methane verwendet werden.

Auf ähnliche Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I-d

/ΓΛ *? · /—\ η γ

¹ H^CH ₂)_m-cH-(cH_?.) -ν V π

.(I-d)

in der R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, m, n, B¹ und Y die vorstehende Bedeutung haben, herstellen, indem man ein entsprechendes Benzoldiamin der allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Cyclisierungsmitte1 nach folgender Reaktionsgleichung umsetzt,

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(VI)

NH NH₂

Cyclisierung (jV

Bei dieser Cyclisierung können die vorstehend für die Herstellung der Verbindungen I-c aus den Verbindungen V änge-, gebenen Cyclisierungsmittel verwendet werden. Insbesondere sind die Cyclisierungsmittel geeignet, die vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-c, in der B² die Reste -NH-C(O)- und -MH-C(S)- bedeutet, angegeben sind.

Auf ähnliche Weise können auch Verbindungen der allgemeinen Formel I-e

Z'm

*1 Ο Ίζ *7 . Q '

in der R , R , E , R , R, m und η die vorstehende Bedeutung haben und die beiden Y-Reste jeweils beide Sauerstoffatome oder beide Schwefelatome bedeuten, aus den ent-

sprechenden Zwischenprodukten der allgemeinen Formel VII hergestellt werden, indem man beide Benzoldiamingruppen in den Produkten der allgemeinen Formel. VII in einem Reaktions-

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schritt mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie vorstehend für die Herstellung von 1,3-Dihydro-IH-benzimidazol-2-onen und 1 ^-Dihydro-IH-benzimidazol.-^-thionen angegeben ist, cyclisiert.

NH .NH.

Cyclisierung (i-e)

Verbindungen der allgemeinen Formel I-f

H O

N-M

-1 ρ *τ rj ο "I

in der R , R , R , R , R , m, η und B die vorstehende Bedeutung haben und M einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet, können hergestellt werden, indem man die entsprechende, unsubstituierte Verbindung mit einem geeigneten Alkylierungs- bzw. Acylierungsmittel nach an sich üblichen Verfahren H-alkyliert oder K-acyliert. Die K-Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung der unsubstituierten Verbindung mit einem geeigneten reaktiven Ester, der von einem entsprechenden niederen Alkanol, wie einem niederen Halogenalkan, oder einem niederen Alkylmethansulfonat oder

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4-Methylbenzolsulfonat abgeleitet ist, unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die- Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel··'I-a aus den-Verbindungen der allgemeinen Formel II und III beschrieben sind, durchgeführt werden. Die Acylierung kann durch Umsetzung der unsubstituierten Verbindung mit einem Anhydrid oder Acylhalogenid, das von der entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure abgeleitet ist, nach an sich üblichen Verfahren zur ΪΓ-Acylierung durchgeführt werden.

Wenn B in den Verbindungen der allgemeinen Formel I-f den Rest -NH-C(O)- bedeutet, wird als Ausgangsverbindung zweckmäßigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-a verwendet«

O _R3

. (IV-a)

Diese Verbindung wird« wie erwähnt, anschließend N-alkyliert bzw. N-acyliert, wonach die Ätheny!schutzgruppe durch saure Hydrolyse entfernt wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-f, in der B den Rest -IT(L)-C(O)- bedeutet, wobei L einen mit M identischen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt,

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- H

können aus entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I-e hergestellt werden, wobei Y ein Sauerstoffatom bedeutet, indem man beide IH-Benzimidazolgruppen in einer Reaktionsstufe alkyliert bzw. acyliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-g

S (nieder-Alkyl)

lassen sich aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I-d, in der Y ein Schwefelatom bedeutet (I-d-1), herstellen, indem man die letztgenannte Verbindung nach üblichen S-Alkylierungsverfahren der S-Alkylierung unterwirft, beispielsweise.-durch Umsetzung von I-d-1 mit einem entsprechenden niederen Halogenalkan oder einem entsprechenden Di-(nieder-alkyl)-sulfat.

Die bei den vorgenannten Reaktionen eingesetzten Ausgangsverbindungen lassen sich nach den nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.

Reaktive Ester der allgemeinen Formel II-a

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1 ? "3 2

in der R , E, R , m, n, B und X die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich folgendermaßen herstellen:

Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der allgemeinen Formel YIII wird mit einem entsprechenden Aminoalkanol'. der allgemeinen Formel IX unter Rückflußkochen der Reaktanten zusammen mit einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, 2-Propanol oder Butanol, umgesetzt, wodurch ein ₍/X2-Mtrophenyl)-amino/^P-alkanol der allgemeinen Formel X erhalten wird, das wiederum einer Uitro-Amin-Reduktion unterworfen wird, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney-Mckel als Katalysator. Das auf diese Weise erhaltene /r2-Aminophenyl)-amino_i7-alkanol der allgemeinen Formel XI wird anschließend mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen I-c aus den Verbindungen V erläutert, umgesetzt. Der dabei erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel XII wird sodann in den gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel Il-a nach an sich üblichen Verfahren umgesetzt.

Halogenide werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem entsprechenden

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Halogenierungsmittel hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung mit Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid,-Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid. Wird als reaktiver Ester ein Jodid verwendet, so wird dieses vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz des Halogens mit Jod erhalten. Weitere reaktive Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate, erhält man durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid. Die vorstehend erläuterten Umsetzungen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

O₂N Cl

(IX) (VIII)

NH-(CH₂)_m-CH-(CH₂)_n>OH

₂)_m-CH-(CH₂)_n

H,/RaNi ά

(X)

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R"

NH-(CH,) -CH-(CH,) .-OH * 2'm ^v 2'n

2'm

,) . 2'n

Ringschluß

(XI)
3

N-(CH.) -CH-(CH,) -OH

2'm

2'n

Bildung des reaktiven· "Esters - ;" (Il-a)

(XII)

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ιϊ-b

(Il-b)

12 3
in der R , R , R , m, η und X die vorstehende Bedeutung haben

und B³ einen der Reste -S-G(O)-, -0-C(O)-, -H=H-,'-N=CH-, 1 1

und -U(L )-C(0)- darstellt, wobei L einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet, v/erden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII

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(XIII)

nach an sich üblichen Verfahren die reaktive -Esterseitenkette einführt. Beispielsweise kann-man zunächst durch !!-Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit-einem entsprechenden Halogenalkanol der allgemeinen Formel XIV eine Hydroxyalkylkette einführen, wonach man nach üblichen IT-Alkylierungsverfahren einen Alkohol der allgemeinen Formel XV · erhält. Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung wird anschließend nach an sich üblichen, Torstehend erläuterten Verfahren in eine reaktive Estergruppe umgewandelt. Anstelle des Halogenalkanols der allgemeinen Formel XIV kann auch ein Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-äther-Derivat·desselben verwendet werden, wodurch der entsprechende Äther der allgemeinen Formel XV erhalten wird. Die Ätherfunktion dieser Verbindung wird durch saure Hydrolyse geöffnet, beispielsweise durch Rühren und Erwärmen des Äthers in verdünnter Salzsäure.

Ist der reaktive Ester der allgemeinen Formel II-b ein Halogenid (ll-b-i), so kann dieser auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Dihalogenalkans der allgemeinen Formel XVI in Gegenwart einer geeigneten starken Base, wie Natriummethylat, oder gemäß dem Mackosza-Verfahren unter

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Verwendung iron wäßrigem. Alkali und eines quaternär en Ammoniumkatalysators, wie Ν,Ν,Ν-Triäthylbenzolmethanaminiumchloricl, hergestellt werden.

Diese ReaktionsfoTge läßt sich durch folgendes Schema erläutern:

R³

(XIII) + gen°-CCH₂)_m-GH-(CH₂)_n~OH ^-Alkylierung

. · (XIV) ■ : ■·

R
ζ~~\ Bildung des

B N-(CH,) -CH-(CH₀) -DH reaktiven Esters (Il-b)

/ ^ν Zm - 2'η : ^

R¹ R² ' "

. ^Κ (XV)

' R³

Halo- I -.·■■■

(XIII) + gen -(CH ) -CH-(CH,) -Halogen Base

f N_(CH₂)_m-CH-(CH₂)_n~- Halogen

(Il-b-l)

609886/117 4

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-c

(II-c)

1 2 "3

in der R , R , R , m, η und X die vorstehende Bedeutung haben,

lassen sich herstellen, indem man die reaktive Esterseitenkette in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XYII

(XVII)

in der P eine vorstehend definierte, geeignete Schutzgruppe bedeutet, einführt und anschließend die Schutzgruppe aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XIX nach an sich bekannten, vorstehend erläuterten Verfahren entfernt. Die Einfuhrung der reaktiven Esterseitenkette kann gemäß der vorstehend für die Einführung der Seitenkette in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Verfahren durchgeführt v/erden. Insbesondere kann zunächst eine Hydroxyalkylkette eingeführt v/erden, wonach die Hydroxylgruppe des so erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XVIII in eine reaktive Estergruppe unter Bildung des Produkts der allgemeinen Formel XIX umgesetzt wird. Wenn der reaktive Ester ein Halogenid der allgemeinen Formel XIX-a ist, kann dieses Halogenid direkt

609 8 8 6/1 1 7 4

durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem entsprechenden Dihalogenalkan erhalten werden.' Handelt' es sich bei der Schutzgruppe P um eine durch alkalische Hydrolyse abzuspaltende Schutzgruppe, beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonyl-, Methansulfonyl- oder 4-Methy.lbenzolsulfonylgruppe, so ist die !-Alkylierung zur Einführung der Hydroxyalkyl- bzw. Halogenalkylkette unter nicht hydrolytischen Bedingungen durchzuführen, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Metallbase, wie Natriumhydrid oder Natriummethylat in einem entsprechenden aprotischen organischen Lösungsmittel, wie IT,!-Dimethylformamid, ίΓ,ίΓ-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die vorerwähnten Umsetzungen lassen sich durch folgendes Schema erläutern:

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(XVII)

N-Alky-(XIV) lierung

(XVI)

O Il

P-N" N-(CH₂)_m-CH-(CH₂)_n-Halogen

Il

(XVIII)

Bildung des re aktiven Esters

R¹ , R²

. (XIX-a)

Χ Entfernung von-P

HN'^OvN-(CH ) -CH-(CH ) -,Halogen

^P^ ^-(^CH2)m-^CH-(^CH ₂)n·

(XIX)

Entfernung von P

(Il-c)

(ΊΙ-c-l )

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-d

O ρ³

Il ^R l^e-n"-^c^n-ch₂-ch-ch₂-x

(II-d) 609886/1174

·- 23 -

12 3

in der R , R , R und X die vorstehende Bedeutung haben und

L einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, wobei der niedere Alkenylrest die Doppelbindung in der ß-, f- oder ^-Stellung trägt, lassen sich folgendermaßen herstellen: . '

Ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-c, in der m und η jeweils den Wert 1 haben (lI-c-2), wird mit metallischem Natrium in wasserfreiem Äthanol behandelt, wobei ein cyclischer Äther der allgemeinen Formel XX gebildet wird. Dieser Äther wird anschließend mit einem entsprechenden reaktiven Ester L²X (XXI), wobei-L² und X die vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt, beispielsweise indem man die Reaktanten zusammen mit einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, beispielsweise 2-Pröpanon, unter Rückfluß erwärmt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Il-d erhalten wird.

-CH₂-CH-

Na

wasserfreies Äthanol

(XX)

(lI-c-2)

L²X

-d )

(XXI)

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Verbindungen der allgemeinen Formel IT, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen I-b verwendet werden können, lassen sich im allgemeinen·durch eine Kondensationsreaktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIX mit einem entsprechenden 'Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen I-a aus den' Verbindungen II und III erläutert sind, erhalten.

(XIX) + (III) ^ (IV)

Diese Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in der "^ .Λ die allgemeine Formel

aufweist und die als IV-b bezeichnet v/erden, lassen sich durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XIX mit einem entsprechenden B"-(2-lTitrophenyl)-4-piperidinamin der allgemeinen Formel XXII herstellen. Dabei wird anschließend die Nitrogruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII nach einem an sich üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, beispielsweise durch Umsetzung der Witrogruppe mit naszierendem Wasserstoff oder durch kata*-

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lytische Hydrierung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, wie Raney-Uiekel. Das erhaltene Benzoldiamin der allgemeinen Formel XXIV wird sodann·, wie vorstehend erläutert, mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel cyclisiert.

Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema erläutern:

(XIX)

/-Λ H

HN

' "NH NO.

^N X

O ^%

Reduktion der
Nitrogruppe zur Amino gruppe -_s

R⁷ R⁸

·' (XXII)

-CH-(CII,),,-N '

' 'NH

( XXIII)

.1

,3

-CH-(C

NH NH.

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Cyclisierung '

ν ■ .·.·-■-· ·. ■ . (iV-b)

r- .

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXII lassen" sich gemäß US-PS 3 910 930 herstellen.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V werden durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XXY mit einem entsprechenden Piperidin der allgemeinen Formel III hergestellt. Anschließend wird die Nitrogruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel ZiXYI nach einem an sich üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.

- Ci-I-

(CH₂)_n-x .+ (iii)

(XXV)

R³

I /

O_N NH-(CH₀) -CH-(CH-) -N

Reduktion der ITitrogruppe

A zur Aminogruppe

(XXVI)

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" ²⁷ " 2832870

Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXY, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, lassen sich leicht aus einem. Alkohol der allgemeinen Formel-X herstellen, indem man die Hydroxylgruppe des Alkohols gemäß an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren in eine reaktive Estergruppe umwandelt,

ι·

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI lassen sich im allgemeinen durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel II mit einem entsprechenden N-(2-Mtrophenyl)-4-piperidinamin der allgemeinen Formel XXII herstellen. Anschließend wird nach an sich üblichen Verfahren die Mtrogruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXVII zur Aminogruppe reduziert,

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei der Reduktion der Hitrogruppe zum Amin durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysatoren bei Verbindungen mit aromatischen Halogensubstituenten eine Dehalogenierung auftreten kann.

(XXYH) . (TI)

Reduktion der Kitrogruppe

zur Aminogruppe _609886/im

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII können in ähnlicher Weise durch Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel XXV mit einem Piperidin der allgemeinen Formel XXVII unter anschließender Reduktion beider Nitrogruppen in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII nach an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren erhalten werden.

■ ^- ~2~\ /*^%""^χν''^ι'2^/τη~^^π""^"^π?^ ~^{IN :}

' NH

(XXVIII)

Reduktion der Mtrogruppe
zur Aminogruppe

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-a, III-b und III-c

(Ill-b)

609886/1174

/~Λ/^ΟΗ

c) HN K

' A—⁷ /

R⁹ R¹⁰ • (Ill-c).

und Verfahren zu ihrer Herstellung finden sich in folgenden Literatursteilen:

a) US-PS 3 238 216; '

b) US-PS 3 161 645 und BE-PS 830 403; und ·

c) US-PS 3 518 276 und US-PS 3 575 990.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-d und

/ \/H S-(niederr-ilkyl)

ΗΝ

(III-d) (III-e)

lassen sich im allgemeinen aus entsprechenden Ii-(2-Aminophenyl)-4-piperidinaminen der allgemeinen Formel XXIX.

609886/1 174

If /—\ H
(nieder-Alkyl) -O-C-N .

(XXIX)
herstellen.

Die AusgangSTerbindungen der allgemeinen Formel III-d werden zweckmäßigerweise durch Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel XXIX mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie Schwefe!kohlenstoff, und anschließende Entfernung· der niederen Alkyloxycarbonylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXX durch alkalische Hydrolyse herstellen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-e können durch S-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX, wie vorstehend erläutert, und anschließende Entfernung der niederen Alkoxycarbonylgruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXXI hergestellt werden.

Die N-(2-Aminophenyl)-4-piperidinamine der allgemeinen Formel XXIX, die teilweise bekannt sind, lassen sich nach den Verfahren gemäß US-PS 3 910 930 und BS-PS 830 403 herstellen.

Die vorstehenden Verfahren lassen sich durch folgendes Reaktionsschema erläutern:

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(nieder-Alkyl). .-O-C-N Y

NH"' ΝΗ_

Cyclisierung

(nieder. Alkyl)-O-C-

H S
Ü
N NII

R⁷ R⁸

on

(Ill-d)

(XXX)

S-Alkylierung

(nieder- Alkyl)

Ii S- (nieder Alkyl)

OH

(Hl-e)

.(XXXI)

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Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend erläuterten Verfahren sind im allgemeinen bekannt oder lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen. '-"'-·

Beispielsweise lassen sich die zum großen Teil bekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ".XVII, in der P eine entsprechend substituierte Äthenylgruppe bedeutet, .-(XVII-a) gemäß den Angaben in J. Chem. Soc, (1960), S. 308 und S. 314-herstellen.

Insbesondere werden derartige Verbindungen zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechenden Esters der allgemeinen

11 12
Formel XXXII, in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Benzoldiamin der allgemeinen Forniel XXXIII hergestellt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaktanten in einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel rührt und unter Rückfluß kocht, wobei Wasser azeotrop entfernt wird. Beispiele für derartige inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol.

O .

R¹²-CH-C-O- (nieder-Alkyl) + C=O ■·

(XXXII) (XXXIII)

609886/1174-.

ο .

ΐ2

R .-CH=C--

(XVII-a)

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V, VI und VII sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Demgemäß betrifft die Erfindung auch diese Zwischenprodukte.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden Salze mit Säuren umwandeln. Beispiele dafür sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure,- 2-Hydroxy-1,2,3-Propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, cx'-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2~Hydroxybenzoesäure und ^Amino-^-hydroxybenzoesäure. Andererseits können die Salze durch Behandlung mit Alkalien in die freie Base überführt werden.

609886/117 4

_ 34 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren therapeutisch wirksame Salze mit Säuren weisen eine starke antiemetische Wirkung auf, wie sich aus ihrer"Fähigkeit zur Blockierung des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden ergibt. Dieses Verfahren wurde von P.A.J. Janssen und C.J.S. Kiemegeers in Arzneimittel-Forschung, Bd. 9 (1959)₅ S. 765 bis 767, beschrieben.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung.

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden subkutan inunter schied liehen Dosen an Beagle-Hunde verabfolgt. 1 Stunde später wird den Tieren jeweils eine Standarddosis von 0,31 mg/ kg (subkutan) Apomorphin verabfolgt.

In den nachstehenden Tabellen sind die ED^-Werte einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Die ^Q geben die Dosis an, die bei den Tieren einen 50 prozentigen Schutz gegen Erbrechen bewirkt.

6 09886/1174

N-R

-.L	R¹	:r⁴	R⁵	ED₅₀ . mg/leg s. c.
,H .	H	H	H	0,03
.^H ·"■■■·	5-Cl	H	H	0/05 ·
H	5-CH₃	H .	■ H ·	0, 06 .
CH₃	H	H	H	O, 08
CH„=CH-CH_	H	H	H	0,25
H	H	H	4-F	0, 04
'. ^H ·	5-Cl	H	4-F	- 0,015
' H	H	H	3-CF₃	0_aÖ25
H	• H " "		■ H	0,015

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- 36 Tabelle II

JL-N

• CH--CJ-J-CH -N /VN

•

R¹

R²

-

R³

- -

•

R⁷

Salz ^:üncL~
Soirat

;

HCl K₂O

^ED50
^mEA"g s. c

•

L

H

' R²

H

O

H

0.02

H '

5-Cl'

H

O

H..

0,3 0

H

5-CH₃

H

H.

Il

H-

CH₃-CHOH-CH

0,45

"Η

: ^Η. '

6-CH

^CH3

U

5-Cl

0,06

. H

H

. H

• Ή'

Il

5-Cl

0.01

H

5-Cl "

H

Il

5-Cl

0,12

H

Il

5-Cl

0, ) 6

CH₃

^: H
H.

H

U
Ή

ir

5-Cl
H

0,12
0,04

ZYi -CH-CH
Γ ^Η

5-F

H
H'

H- :

Ό

5-Cl

HCl Η_?Ο

0_; 004

H

5-CH₃

H

¹O

5-Cl

^KCl H₂O

0,12

H

V-/
π

•5-C1

. 0,20

C(CH₃J=CH₂

5-CH₃

■ H

H

Il

H

0,20.

H

Il

609886/1 174

ORIGINAL

Tabelle III

^N -CH. -CH., -CU. -N

ί/\ ■ .

R¹⁰ .R 9

L	R⁸	R⁹	^ED50 .
			mg/kg s. c.
H .	4-Cl	. H	0,06
CH =CH-CH 2 Z	4-Cl	. H	• 0,50
H	4-C1	3-CF₃	O₅OlS

609886/117 A

- 38 Tabelle IY

Verbindun^

^s· ^c·

9 ^

Cl

0,25

0,001 0,03

0_?004

609886/1174

Tabelle IV (Forts.)

0₇004

Zur Verabfolgung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu verschiedenen Verabfolgungsformen konfektioniert werden. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneipräpäraten wird eine antiemetisch wirksame Menge einer Verbindung der" Erfindungin Form der Base oder eines Salzes mit einer Säure mit einem, pharmakologiseh verträglichen Trägerstoff vermischt. Je nach der gewünschten Verabreichungsform kommen die verschiedensten Träger in Frage. Es können Einheitsdosen fur die orale, rektale oder parenteral^ Verabf olgung'.hergestellt werden. : Beispielsweise werden zur Herstellung von oral verabreich- '. baren Präparaten herkömmliche pharmakologische Medien verwendet. Beispielsweise wird zur Herstellung von flüssigen. . _;. Präparaten, wie Suspensionen, Sirups, Elexieren oder Lösungen,, Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole verwendet. Beispiele für · feste Trägerstoffe zur Herstellung von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten, sind Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel,· Bindemittel und Sprengmittel. Da Tabletten und Kapseln besonders leicht zu verabfolgen sind, stellen diese eine

6 0 9 8 8 6/11 7-.A-:

OBIQINAL MSPEGTED

besonders bevorzugte Form für die orale Verabfolgung dar, wobei natürlich feste, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe verwendet werden.-Für parenteral-verabf big-bare Prä-. parate wird als Trägerstoff im allgemeinen, mindestens zum großen Teil steriles Wasser verwendet. Es können aber auch Präparate hergestellt werden, die andere Bestandteile, wie Kochsalzlösung, (rlucoselösung oder Gemische dieser Lösungen, als Trägerstoff enthalten. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei entsprechende flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergl. verwendet werden. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren, sind aufgrund ihrer im" Vergleich z.ur freien Base besseren Löslichkeit in Wasser bei der Herstellung von wäßrigen Präparaten bevorzugt.

Besonders vorteilhaft ist es, die Präparate der Erfindung zu Einheitsdosen zu konfektionieren, was eine leichte und gleichmäßige Verabfolgung erleichtert. Einheitsdosen enthalten jeweils eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, der in Verbindung mit dem entsprechenden Trägerstoff die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Beispiele für derartige Einheitsdosen sind Tabletten, einschließlich eingekerbte und überzogene Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel- und Eßlöffelmengen sowie getrennt verpackte Vielfache dieser Mengen.

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Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit beträgt etwa 0,25 100 mg und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg pro Dosiseinheit., ' ' . ·'.·■■"

Im folgenden sind Beispiele für erfindungsgemäße Arzneipräparate mit antiemetischer Wirkung angegeben, die Menschen oder Tieren systemisch verabfolgt werden können·.

Oral verabfolgbare Tropfen;

Aus folgenden Bestandteilen werden 50 Liter einer oral verabfolgbaren Tropfenlösung hergestellt, die pro 1 ml 10 mg 5-Chlor-1-(i-^3'-(2,3-äihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl]-1 ,3-dihydro-2H-benzimidäzol-2-on enthält.

Wirkstoff 500 g

2-Hydroxypropansäure 0,5 Liter

Natriumsalz von 1750 g

Saccharin .

Kakaogeschmack 2,5 Liter gereinigtes Wasser 2,5 Liter Polyäthylenglykol ad 50 Liter

Der Wirkstoff wird in der 2-Hydroxypropansäure. und 1,5 Liter Polyäthylenglykol bei 60 bis 80⁰C gelöst. Nach-Abkühlen auf 30 bis 40⁰C werden 35 Liter Polyäthylenglykol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird gründlich gerührt. Anschließend wird eine Lösung des Katriumsalzes ,von Saccharin in 2,5.Liter gereinigtem Wasser zugegeben. Unter Rühren wird sodann der

6 0 9 8 86/1174

Kakaogeschmack und das Polyäthylenglykol bis zum gewünschten Volumen zugegeben. Die erhaltene lösung wird in entsprechende Behälter gefüllt. . . *

Injektionslösung:

Aus folgenden Bestandteilen werden 20 Liter einer parenteral Terabfolgbaren Lösung hergestellt, die pro 1 ml 2 mg 5-Chlor-1-[i-/3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazo1-1-yl)-propyl7-4-piperidinylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.

Wirkstoff 2,3-Dihydroxybutansäure

4-Hydroxybenzoesäuremethylester

4-Hydroxybenzoesäurepropylester

Wasser zur Injektion ad

Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in etwa 10 Liter siedendem, zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Fach dem Abkühlen auf etwa 5O⁰C werden unter Rühren die 2,3-Dihydroxybutansäure und anschließend der Wirkstoff zugegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf das gewünschte Volumen mit dem Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert .(U.S.P. XVII, S.811) und in sterile Behälter gefüllt.

40	g
20	g
36	g
4	g
20	Liter

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Oral verabfolgbare Lösung:

Aus folgenden Bestandteilen, werden 20 Liter einer oral verabfolgbaren Lösung hergestellt, die pro 5 ml (Teelöffelmenge) 5 mg 5-Chlor-1-f1-/3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperiäinyl{ -T , 3-dihydro-2H~benzimidazol-2-on enthält.

Wirkstoff 20 g

2,3-Dihydroxybutansäure 10 g

Matriumsalz von ·-■« :.-.,-.;.:■■.." 40 ■ g Saccharin

1,2,3-Propantriol	12	Liter
70 prozentige Sorbit lösung	3	Liter
4-Hydroxybenzoesäure- methylester	9	g
4-Hydroxybenzoesäure- propylester	1	g
Hiaibeeressenz	2	ml
Stachelbeeressenz	2	ml
gereinigtes Wasser ad	20	Liter

Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 Liter siedendem, gereinigtem Wasser gelöst. In 3 Liter dieser Lösung werden zunächst die 2,3-Dihydroxybutansäure und anschließend der Wirkstoff gelöst. Diese Lösung wird mit dem restlichen Teil der vorstehenden Lösung vereinigt und. das 1,2,3-Propantriol und die Sorbitlösung werden zugegeben. Das Natriumsalz von Saccharin wird in 0,5 Liter Wasser aufge-

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löst. Diese Lösung wird mit den Himbeer- und Stachelbeeressenzen versetzt. Die letztgenannte Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit Wasser auf'das gewünschte ITo.lumen aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird in entsprechende Behälter gefüllt.

Mit einem Überzug versehene Tabletten;

Aus folgenden Bestandteilen werden 10 000 verpreßte Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff jeweils 10 mg 5-Chlor-1-ii- _</3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl? -1·, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthalten.

Tablettenkern:

Wirkstoff 100 g

Lactose 570 g

Stärke 200' g

Polyvinylpyrrolidon 10 g (Kollidon K 90)

mikrokristalline Cellu- 100 g ' lose (Avicel)

Natriumdodec.ylsulfat 5 g.

hydriertes Pflanzenöl 15 g (Sterotex)

Überzug:

Methylcellulose (Methocel 60 HG)	10	g
Äthylcellulose (Ethocel 22 Cp)	5	g
ί ,2,-3-Propantriol	2,5	ml
•Polyäthylenglykol 6000	10
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konzentrierte Färb- 30 ml

suspension (Opaspray K-I-2109) Polyvinylpyrrolidon (Pov.idone) ..5g. Magnesiumoctad.ecanoat 2,5 g

Herstellung der Tablettenkerne:

Der ¥/irkstoff, die Lactose und die Stärke werden gründlich vermischt und anschließend mit einer Lösung des Uatriumdodecylsulfats und des Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser angefeuchtet. Das feuchte Pulver wird, gesiebt, getrocknet .und nochmals gesiebt. Anschließend wird die mikrokristalline Cellulose und das hydrierte Pflanzenöl zugesetzt. Sodann wird gründlich vermischtund zu Tabletten verpreßt.

Überzug: .

Eine Lösung der Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Äthanol wird zu einer Lösung der Äthylcellulose in 150 ml Dich Io methan gegeben. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und das 1,2,3-Propantriol zugesetzt. Das Polyäthylenglykol wird geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wird zur erstgenannten gegeben und anschließend mit dem Magnesiumoctadecanoat, dem Polyvinylpyrrolidon und der konzentrierten Farbsuspension versetzt. Das gesamte Geraisch wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Gerät zur Herstellung von Überzügen beschichtet.

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Suppositorien:

Aus folgenden. Bestandteilen werden TOO Suppdsitorien hergestellt, -die jeweils 30 mg 5-Chlor-1-ii-/3-(2',3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl/-4-piperidinylj -1 ,3-dihydro-2H-benzimIdazol-2-on als Wirkstoff enthalten.

Wirkstoff 3g

2,3-Dihydroxybutandi- 3 g säure

Polyäthylenglykol 400 25 ml grenzflächenaktives 12 g Mittel (Span) Triglyceride (Witepsol

5557 ad 300 g

Der Wirkstoff wird in einer Lösung der 2,3-Dihydroxy'butandisäure im Polyäthylenglykol 400 gelöst. Das grenzflächenaktive Mittel und die Triglyceride werde-n zusammengeschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wird mit der erstgenannten Lösung gründlich vermischt. Das auf diese .Weise erhaltene Gemisch wird zur Herstellung von Suppositorien bei einer Temperatur von 37 bis 38°C in Formen gegossen.

Durch eine systemische Verabfolgung der antienietisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze mit Säuren zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen läßt sich ein Erbrechen bei Warmblütern verhindern.

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Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teilangaben auf das Gewicht.

. · Beispiel 1 ' ·

Ein Gemisch aus 100 Teilen 1-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-benzol, 90 Teilen 3-Amino-1-propanol und 200 Teilen Butanol wird gerührt und auf Rüekflußtemperatur erwärmt. Sodann wird ^: über fracht unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Sodann wird mit einer Salzsäurelösung angesäuert. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der feste Rückstand "wird aus Petroläther kristallisiert. Das . Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 141 Teile (100 ⁰Jo d. The or. ) 3-}' ^-Uitro-4- (trif luormethyl )-phenyl7~ aminoj-1-propanol (I₁).

\ .Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden unter Yerwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt :

3-/J"4~Methyl-2-nitrophenyl)-amino7-1-propanol. als Rückstand

3-/JA,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amino/-1-propanol, F. 97⁰C, (HI₁); ; '
und

3-/J"2-Chlor-6-nitrophenyl)-amin£7-1 -propanol als Rückstand (IV₁

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.- 48 -

Ein Gemisch aus 70 Teilen 3-/T4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino7-1-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Normaltemperatur in Gegenwart von 10 Teilen eines 10 prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach ' Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 54 T_eile (91 jSd.Theor.) 3-/T~2 -Amino-4-me thy !phenyl )-aminoJ7-1-propanol als Rückstand (II ).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 14*1 Teilen 3-[Z2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl7-aminoj-1-propanol und. 1200 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Normaltemp.eratur mit 15 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Man erhält 110 Teile (100 $> d.Theor.) 3-/Z2-Amino-4-(trif luormethyl )-phenylJ7-aminoj -1 -propanol (I ).

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4 werden unter Yerwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:

3-_//J'2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-amino7'-1 -propanol-hydrochlorid, Έ. + 185⁰C, (HI₂);

3~^2-Amino-6-chlorphenyl)-amino7'-i-propanol als Rückstand, (I

3-_j/T2-Amino-4-chlorphenyl)-amino7-1-propanol als öligen Rück-

stand (Y₁). 609-886/1174

Beispiel 6

"Eine Lösung von 54 Teilen 3 -/J[2- Amino -4 -me thy !phenyl) -amino/'-1-propanol in 30 Teilen 10 prozentiger Salzsäure und 200 Teilen Wasser wird unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur unter 10⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 28 Teilen Kaliumcyanat in 50 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 24 Stunden bei Rückflußtemperatiur weiter gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5 prozentigen Salzsäurelösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 19,5 Teile (31 f° d.Theör.) 1,3-Dihydro-1~(3-hydrΌxypropy■l)-5-πlethyl-2H-benziπlidasΌl-2-on vom F. 114,1 C (II,).

Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:

1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropy1)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, (I*) J

5,6-Dichlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimiäazol-2-on, F. 174,7⁰C, (HI₅);

4-Chlor-1,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on, (IV₅) und

5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on,

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Beispiele

Eine Lösung von 18,5 Teilen 1 ,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on in 325 Teilen Dichlormethan wird unter Rohren mit 11,9 Teilen M",N-Diäthyläthanamin versetzt. Anschließend werden tropfenweise (langsam) T1,5 Teile Methansulf onylchlorid zugegeben. Mach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei Rückflußtemperatur weiter gerührt. Bach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 15 Teile (58 $ d.Theor.) . 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-onmethansulfonat vom F.. 125⁰C (II.).

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 8 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt :

3-(5»6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1--yl)-propylmethansulfonat als öliger Rückstand (III,);

Hr

3-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfonat, (IV.); und

3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfonat, F. + 140⁰C, (V ).

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B e i s ρ i e 1 10

Ein Gemisch aus 30 Teilen IH-Benziniidazol, 4-9 Teilen 2-(4-Chlorbutoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 'Teilen Kaiiümhydroxid · und 200 Teilen Äthanol wird gerührt und über Facht unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Eiltrats erhaltene Rückstand wird in Wasser gerührt und mit einer verdünnten Salzsäurelösung angesäuert. Das ganze Gemisch wird gerührt und 30 Minuten in einem Wasserbad erwärmt. Fach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methy!benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichiοrmethan extrahiert, der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile IH-Benzimidazol-1-butanol als öligen Rückstand (XLVI..).

"Beispiel 11

Ein Gemisch aus 23 Teilen 1, 3--Dihydro-1-(3--hydroxypropyl)-5~(tri■fluormethyΓ)-2H-benzimidazol-2-on in 150 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 32 Teilen Sulfurylchlorid versetzt. Hach beendeter Zugabe wird das gesamte Gemisch auf die Rückflußtemperatur erwärmt und 1 Stunde unter Rückflußkochen gerührt. Der nach .dem Abkühlen und Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Man erhält 14 Teile (56 $ d.Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihyäro-5~(triflüormethyl)-2H-benzimidäzol-2-on (I^).

60 988671 1 74

■Gemäß Beispiel 11 werden unter .Verwendung von äquivalenten Mengen an entsprechenden Hydroxyverbindungen als Ausgangsprodukte folgende Chloride hergestellt:

5-Ghlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, (YI)

6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benziIIlidazol-2-on, F. 122⁰C, (VII); und

1-(4-Chlorbutyl)-1H-benzimidazol, als öliger Rückstand, (XLVIp).-

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 35 Teilen 4-Fluor-1 ,2-benzoldianiin in 270 Teilen Dimethylbenzol wird unter Rühren und unter Rückflußkochen tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von Teilen c(-Acetylbenzolessigsäureä/fchylester in 90 Teilen Dimethylbenzol versetzt, wobei das gebildete Wasser und das Äthanol abdestilliert werden (Wasserabscheider)» Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 98:2 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Fach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält man 1.1 Teile 6--Fluor-1 , 3-dihydro-1--(1-methyl--2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol~2-on vom F. 190⁰C (XLV₁).

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Beispiel 14

Eine Lösung von 8,5 Teilen 1, 3-Dihydro-1-(1-■methylä1;henyl)-2H-·benzimiäazol-·2-on'in 45 Teilen N,N-Dimethy!formamid wird unter Rühren portionsweise mit 1,7 Teilen einer 78 prozentigen Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0 bis 5 G gekühlt und tropfenweise (langsam) mit 8,65 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan versetzt. Mach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile (44 °p d.Theor.) T-(3-Chlorporpyl)-1,3-dihydro-3~ (i-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom Ϊ¹. 115⁰C

Beispiel 15

Ein auf 55°C erwärmtes Gemisch von 22,2 Teilen 1,3-Dihydro-5,6-dimethyl-3-(i-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3 Teilen Ν,Ν,Ν-Triäthylbenzolmethanaminiuinchlorid und 112,5 Te.ilen einer 60 prozentigen Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren tropfenweise mit 15}8 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan versetzt, wobei eine leicht exotherme Reaktion abläuft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden bei 55 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Y/asser zugegeben. Das erhaltene ölige Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird

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aus 2,2'-0xybispropan kristallisiert. Kach dem Troclme^r^° '^ erhält man 25 Teile (88,5 $ d.Theor.) 1-(3-Öhlorpropyl)-1,3~dihydro~5, 6-dimethyl-3-(i~niethyl-2~phenyläthenyl)~2H-benzimidazol-2-on vom F. 98⁰C

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 15 v/erden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:

1-(3-Chlorpropyl)-1 , 3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimiäazol-2-on, als Rückstand (VIII);

1-(3-Chlor-2-methylpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, als Rückstand, (XII₁); und

1-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-1,3-dihydro-3-(1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2_ron, als öligen Rückstand, (XLVp

Beispiel .17

Eine Lösung von 13 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 6 Teilen verdünnter Salzsäure und 40 Teilen Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene "feste Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 9,5 Teile (90 $ d.Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on'vom F. 115⁰C (IX₂)

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Beispiel 18

Ein Gemisch aus 25 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-äiraethyl-3-(1-methyl-2-phenyläth.enyl)-2H-be"nziniidazol-' ■ 2-^on, 165 Teilen einer 6 η Salzsäurelösung und 160 Teilen · · Äthanol wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird in Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand "wird aus einer Mischung von 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol kristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 16 Teile (94»7 d.Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H~ benzimidazol-2-on vom F. 14O⁰C (Xp)·

B e i s ρ i e 1 19

Eine lösung von 180 Teilen 3-^2-Mtrophenyl)-amino7'-1-propanol in 200 Teilen Methanol und 100 Teilen 10 η Salzsäure wird unter Normaldruck bei einer Temperatur von 50 C in Gegenwart von 5 Teilen eines 10 prozentigen Palladiumauf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (3 Mol) wird die Hydrierung beendet'. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (hauptsächlich 3-/J2-Aminophenyl)-aminoT'-i-propanol-hydrochlorid) wird in 500 Teilen Wasser gelöst, Diese Lösung wird.mit einer Lösung von 88,8 Teilen Kaliumisocyanat in 150 Teilen Wasser versetzt. Das ganze Gemisch wird 15 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt» Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert= Der Extrakt wird getrocknet und

8 0 9 8 8 6/1174- '

7 R ? ? R 7 Π

eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Teilen siedenaem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei Raumtemperatur kristallisiert. Der Niederschlag wird"abfiltriert, und aus 400 Teilen Wasser und anschließend aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 58 Teile 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H~benzimidazol-2-on-hydrat vom P. 48 bis 65°C (XI₁).

Eine Lösung von 52,5 Teilen 1-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-hydrat in 200 Teilen Pyridin wird tropfenweise mit 63 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird gerührt und an Luft 2 Stunden gekühlt. Der nach dem Abdampfen des Pyridine erhaltene Rückstand wird mit 500 Teilen Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in 350 Teilen Trichlormethan'gelöst. Diese Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 40 Teilen Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 25,5 Teile 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benaimidazol-2-on-methansulfonat vom J¹. 118 bis 120 C (XIp )·

Eine Lösung von 0,5 Teilen Natrium in 40 Teilen wasserfreiem Äthanol wird in der Kälte mit 5,4 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol~2-on-methansulfonat versetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Die Lösung wird weitere 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch von anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene

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Rückstand wird in 80 Teilen Methylbenzol gelöst, mi-2 5io;2t8-7 kohle zum Sieden erhitzt und abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand-wird mit kaltem Methylbenzol gewaschen und aus 16 Teilen Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 2,6 Teile 3,4-Dihydro-2H-_</T,37- -/^, 2-a7-benzimidazol vom I¹. 116,5 bis 118,5°C

Eine Lösung von 5,7 Teilen 3,4-Dihydro-2H-_</T,37-oxazino-/3~,2-a7-benzimidazol in 80 Teilen 2-Propanon wird mit 5,7 Teilen Jodmethan versetzt, gerührt und 2 Stunden und 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird eine zweite Portion von 5j7.Teilen Jodmethan zugegeben. Das Gemisch wird sodann weitere 2 Stunden und 50 Minuten gerührt und unter Rückfluß erwärmt, Bach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,3-Dihydro-1-(3-jodpropyl)-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (XI,).

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 84 Teilen 4-/T4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino7"-1-piperidincarbonsäureäthylester und 750 Teilen einer 48 prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Wasser wird 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 71 Teile (81 ^d.Theor.) F-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid vom F. 275°G

Ein Gemisch aus 105 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2II-benzirnidazol_r2-on_s 71 Teilen lT-(4-Chlor-

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2-nitrophenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid, 53 Teiler? ^^^ '^ Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden gerührt und- unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält 98,5 Teile (100 $> d. Theor.) 1-/3-i4-/T4-Chlor-2-nitrophenyl)-amin£7-1 -piperidinyl j.-pr opyl 7-1, 3-dihydro-3- (1 -methyläthenyl) -2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (XIVII₂).

Eine lösung von 98,5 Teilen 1-./3-/4-/4-Chlor-2-nitrophenyl·)-amino7-piperidinylv-propyl /-1 ,'3-dihydro-3-(1 -methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 360 Teilen Methylbenzol wird mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Beim Sieden fällt ein Öl aus. Der Überstand wird abdekantiert 'und das verbleibende Öl in V/asser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, a"bfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 68 Teile (75,5 1^a d.Theor.) 1-/5-{4-^j4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino/-1-piperidinyIJ -propyl/-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XIVII,,).

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Ein Gemisch aus 21,5 Teilen ^-ß-hamino/⁷-1 -piperidinylj -propyl/-1 ,3-äihydro-2H-benzimidasol-2-on und 24.0 Teilen Methanol wird bei· .Normaldruck .und Raum-, temperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert.· Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats erhält man 20 Teile (100 $ d. Theor.) 1-73-^4-Z"(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino7-1-piperidinyl£-propyl/-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (XLVII,).

Beispiel 21'

Ein Gemisch.aus 21,5 Teilen 1-/3-{4-^4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino_7-'l -piperidinylj -propyl/-1 ,3-dihydro-2H-ben2imidazol-2-on und 240 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 10 Teilen 10 prozentigem Pa11adium-auf-Aktivkohle-Katalysator filtriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 18,5 Teile (100 $> d. Theor.) 1 -/3-^4-/^*2 -Amino phenyl)-amino/-1 -piperidinylj -propyl/-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (XLVIII).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 39»2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-1-propanol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 35»7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, v^obei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur.auf 45 C steigt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsge-

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misclies erhält man 43 Teile (100 fo d. Theor.) üT-(3-Om.orpropyl)-2-nitrobenzolamin als Rückstand (IL).

Ein Gemisch aus 43 Teilen M-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzolamin, 4-7,8 Teilen 5-Chlor-1 ,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-oll, 30,3 Teilen F,ET~Diäthyläthanaiain und 180 Teilen M,H-Dimethy!acetamid v/ird 6 Stunden gerührt und auf 100 C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1500 Teile Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und 2,2'-0xybispropan gewaschen und getrocknet. Man erhält 64 Teile (78,3 Prozent d. Theor.) 5-Chlor-i ,3-dihydro-1-41-₍/3-(2-nitrophenylaniino)-prop3'^r]J7^r-4-piperidinyl?-2H-benzimidazol-2-on vom P. 22O⁰C (IL₂).

.j

Ein Gemisch aus 64 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-i nitrophenylamino )-propyl7-4-^piperidinyl( -^H-on in 200 Teilen Methanol und 225 Teilen Tetrahydrofuran wird bei Formaldruck und bei Raumtemperatur mit 10 Teilen Raney-Fickel als Katalysator hydriert. Fach Aufnahme der berechneten Yfass erst off menge vv'ird der Katalysator über Hyflo filtriert* Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von 2-Propanol und Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4-2 Teile (70,5 1° d. Theor.) 1-/i-Vb~lß-(2-Aminophenyl)-amino7-propylJ-4-piperidinyl/-5-chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 196⁰C (IL₇).

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Beispxel 23

Ein Gemisch aus 4,6 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen 1-(p-Fluor'phenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4>57"-decan-4-onj 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 80 Teilen 4-Methyl-2~pentanon wird über lacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und zunächst mit einem siedenden Gemisch von 4-Methyi~2-pentanon und 2-Propanol und anschließend mit siedendem Äthanol verrieben. Fach erneutem !Filtrieren wird aus einer Mischung von ΙΓ,Ν-Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Man erhält 4,5 Teile. 8-/3-(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-(4-fluorphenyl)-1 ^,S-triazaspiro-^Tj^-decan^-on vom Έ. 215,4°ö (XIII).

.. Beispiel 24

Gemäß Beispiel 23 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt: ."-...-

8-/3-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on- hämihydfat, F. 233⁰C,

1-(4-Fluorphenyl)-8-/3-(2,3-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1 ,3,8-triazaspiro-/4, 5_7-decan-4 on, F. 245,2⁰C, (XIV₂);

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8-[3-Z2,3-'Diliydro-2-oxo-3-(2-propenyi)-1H-benzimIdazol-1-yl7-propylj-1 -phenyl-1 , 3,8-triazaspiro-/4,57"-decan-4-on, F.

8-/3-(2, 3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7"-1 /5-(trifluormethyl)-phenyl7'_i ^,e-tri 4-on, F. 1S8,2°C,

8-Zj-C2,3-I)iliydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-phenyl-1,3,8-ΐriazaspiro-/4,57-decan-4-orL, P. 228⁰C, (XY);

8-_</J-(5-Clilor-2,3-diliydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/~4,57-decan-4-on, Έ. 171,7°C, (XYI₁);

8-/5-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimIdazol-1-yl)-propyl7-1 -phenyl-1 ,3,8-triazaspiro-/4,5,7-decan-4-on, F. 255-256⁰C, (XVI₂);

1-(4_I'luorplieiiyl)-8-[3-_i/2,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluorniethyl) 1 H-ben.zimidazol-1 -yl7-propyl( -1,3, S-triazaspiro-/?, 5/-decan-4-on, F. 259,7°C, (XVI₅);

Q-/3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzImidazol-1-yl)-propyl7-3-metiiyl-1 -phenyl-1,3,8-triazaspiro-/4,57~deca.n-4-on, I¹. 186°C, (XVII);

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1-(4-Chlor-3-methylphenyl )-8-/3-(2,3 zol-1-yl)-propy]_i7-'1 j3j8-triazaspiro-^/4,57-decaii-4-on, P. 208,.6⁹C (L); und ■ · ■

8-/3-(iH-Benzimidazol-1-yl)-propyl7_i-pheny1-1,3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on, F. 191°C, (LI).

•Beispiel 25

Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 4-Chlor-1, 3-dihydro-3-(3'-hydroxypropyΓ)-2H-benziIήidazol-2-on-methansulfonat, 2,5 Teilen 1-Phenyl-1 ^,S-triazaspiro-ZTj^y-decan^-on, 10 Teilen ITatriumoarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Facht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und zweimal aus einer Mischung von Ν,Η-Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Man erhält 0,8 Teile (17 $ d. Theor.) 8-/3-(7-Chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-phenyl-1,3,8~

-on vom F. 258,4°C (2TlII)*

B e i s ρ i e 1 26

G-emäß Beispiel 25 werden aus den entsprechenden Ausgangs verbindungen folgende Produkte durch Umsetzung in H,H-Di methylformamid als Lösungsmittel hergestellt:

8-/3~(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl·)-propyl7~1 -phenyl-1,3 > 8-triazaspiro-^4 ₅ 57"-decan-4-on,

F. 233,7⁰C, (ZIX); und

6098867 1 174

8-/T~(2,3-Dihydro-5-methyl-2--oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-piienyl-1, 3,8-triazaspiro-^/4, 5-decan-4-on,

P. 255,5⁰C, (XX). · -·"■..

Beispiel 27

Ein Geniisch aus 5 Teilen 1 ,3-Dihydro-1-(3-;jodpropyl)-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,4 Teilen 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro-//T, 5_7-decan-4-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat und 22,5 Teilen ίΓ,Ν-Dimethylformamid wird 2 Stunden gerührt und auf 70 C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in Wasser gegossen, wobei ein öliger Niederschlag gebildet wird. Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert und das verbleibende Öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält man .1 Teil 8-,/3"-(I , 3-Dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benz~ imidazol-1-yl)-propyl7'-1-phenyl-1 , 3,8-triazaspiro-^4~, 57-decan-4-on, vom F. 164,4°C (XXI).

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 8 Teilen 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 9,2 Teilen 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro-^T,57~deean-4-on und 90 Teilen F,N-Dimethylformamid wird 1 Stunde gerührt und auf 6O⁰C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsge.misch eingedampft

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und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet," abfiitriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon verrieben. Das Produkt wird abfiitriert und getrocknet. Man erhält 2 Teile 8-/3-(5,6-DiChIOr-I,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-i-phenyl-1,3>8-triazaspiro-_//4,5.7-äecan-4-on vom Έ¹, 275,2⁰C (XXII).'

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1^-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 2,5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-i-(4—piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon -wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit V/asser gelöst. Die nicht gelösten Bestandteile werden abfiltriert, sodann wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent B/tethanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von Ν,ΪΤ-Dimethylformamid und V/asser

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umkristallisiert. Man erhält 1,3 Teile (30 $ d. Theor.) 5-ChIOr-I-Jl-^-(I , 3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -yl)~ propyl7-4-piperidinylj-1 , 3-dihyäro-2H-benziniidazol-2-on vom F. 242,5°C (XXIII).

Beispiel 30

Gemäß Beispiel 29 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:

5-Chlor-1 -Π -[3-/2, 3-dihydro-3- (1 -niethyläthenyl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -y3-7-2-raethylpropylj-4-piperidinyl/-1,3-dihydro-2H-benzimiäazol-2-on, als öliger Rückstand,

6-Chlor-1-." 3-/4-(5-chlor-2,3~dihydrO-2-OXO-1 H-benzimidazo 1-1-yl)-1-piperidiny_l7-propyIv -1 ^-dihydro^H-benzimidazol^-on hydrat, F. 179,6⁰C (XXIV);

^~l3-^T-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl/-propylj-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazöl-2-on-2-pr.opanolat, F. 159°C (XXV);

6-Chlor-1,3-dihydro-1-[3-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzioiidazol-1-yl)-1-piperidiny].7'-P^;copylj-2H-benzimidazol-2-on, F. 273⁰C (XXVI);

1-/3-/4-(2,3-Dihydr0-2-0X0-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperi-

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j-1 ,3-clillyäro-2H-■benzimidazol-2-on, F. 225 G

(XXYII₁);

1,3-Diliydro-1-^3-/4'-(²i3-äiliydro-2-oxo-1H-benziiiiiäazol-1-yl)-1-piperidinyl/^r-propylj-5-(trif luormethyl)-2H~benzimidazol 2-on, F. 263,4⁰G

5-Chlor-1-^3~/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimiäazol-1-yl)-1 -piperidinyl-7-propylv -1,3-dIhyäro-2H-benzimidazol-2-on, F. 253-255⁰C (XXVII₃);

5-Chlpr-1-_;/T-i3-^",3-d:iiiyäro-2-oxo-3-(2-propenyl)-1H-; benzimidazol-1 -yl/^propy]J.-4-piperidiny 1.7-1 ,3-d±hydro-2H-b.enzimidazol-2-on, F. 153,4⁰C (XXVII₄);

1-^3-/3,6-I)ihydro-.4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benziniidazol--1-yl)-. 1 -(2H)--pyridinyl.7-propylv~1 ,3-äihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 206,6⁰O (XXXII);

5-Chlor-1 -/1 -£3-^2 r3-dihydre>~3- (1 -methyläthenyl)-2-oxo- ; 1H-benzlnlidazol-1-yl7-pΓOpylJ-4-piperidinyl/-1 ,3-dihydro-r 2H-benzimidazol-2-on, F. 165,2⁰C (LIV); und

1 ~\ 1 -[ξ-,(1:H-benzimidazol-1 -yl)-butyl7-4-piperidinylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 157,1⁰C (LIX). ;■

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Beispiel 31

Ein Gemisch aus 5,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-methyl-3-(T-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on,-4,3 Teilen 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Wacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt, wobei ein Wasserabscheider vorgesehen ist. Fach dem Abkühlen wird das Reakti onsgemisch mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der'ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Voluruenverhältnis von 90:10 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Fach dem Eindampfen des Blutionsmittels erhält man 6 Teile (67 ^cf° d. The or. } 1-) 3-^T-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidiiiyl_7-

^L 7
propylj-1,3-dihyäro-5-methyl-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (LIl).

Beispiel 32

Gemäß Beispiel 31 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:

1-7 3-^4-(5~Chlor-2,3-dihydro-2-oxo~1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7_propylj-1,3-dihydro-5-methyl-3~(i-methyläthenyl)~ 2H-benzimidazol-2-on, als öliger Rückstand, (LIII-);

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3-13-/T- (5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol~1-yl)-1 -piperidinyl7-propyl(-1 ,3-dihydro-5-methyl-1 - (1 -methyl- · äthenyl)-2H-^benzimidazol-2-on, als öliger Rückstand

1 - j 1 -^-(tH-Ben ζ imidazo 1-1 ~yl)-propyl_7-4-piperidinylj-5~

chlor-1 ^-dihydro^H-benzimidazol^-on, F. 224°C (LYIII); und

5-Chlor-1-[i-/3-(2-oxo-3(2H)-benzoxazolyl)-propy]_l7-4-piperidinylJ-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, P. 212,3⁰C (LX). .

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 5»4 Teilen 3-(3-Brompropyl)-2(3H)-benzothiazolon, 4,5 Teilen 5-Chlor-1 ,3-dihydro-1-.(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5j3" Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Stünden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt.■ Nach dem Trennen der Phasen wird die organische Phase getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Man erhält 2,5 Teile (31 $ d. Theor.) 5-Chlor-1,3-dihydro-1-ii-/5-(2-oxo-3(2H)-benzothiazolyl)-propyl7-4-piperidinylt-2H-benzimidazol~2-on vpm ϊ¹. 184,1°0 (LXI).

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Beispiel 34

Gemäß Beispiel 33 wird durch Umsetzung von 1-(3-Brompropyl)-1H-benzotriazo.l mit 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on 1-?1-/3-(iH-Benzotriazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl(-5-chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on Tom F. 203,4°C (LXII) hergestellt.

Beisp. iel35

Ein Gemisch aus 5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-jodpropyl)-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,75 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat und 22,5 Teilen IT,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden, bei 70 bis 80⁰C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Y/asser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die lösung wird getrocknet_r filtriert Und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 3 Teile (43 1> d. The or.) 5-Chlor-i-f 1-^3-(i, 3-dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -yl) -propyl/^-piperidinylr 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 166,5°0 (ΧΣΥΙΙΙ).

Beispiel 36

Ein Gemisch aus. 7,6 Teilen 5-Chlor-1 ,3-dihydro~1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidäzol-2-on-methansulfonat, 5,5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen Uatriumcarbonät und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden gerührt und in einem Ölbad auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Sodann-wird das Reaktionsgemisch in Wasser

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gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und sauleneliromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlorme'than und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt.. Die reinen Fraktionen ■' werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von Nj!!-Dimethylformamid. und "Wasser umkristallisiert. Das nach dem Abfiltrieren erhaltene Produkt wird in einer Mischung aus 4-Methyl-2-pentanon mit einer geringen Menge an N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird klar filtriert. Das PiItrat wird auf ein Volumen von etwa 10 Teilen eingeengt. Das Konzentrat wird mit Methanol verrieben. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,27 Teile 5-ChIOr-I-^3-^T-(5-ehlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidiny17-propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom P. 229 bis 236⁰C (XXIX).

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 7 Teilen 1~(3-Chlorpropyl)-5-fluor-1,3-dihydro-3-(1-methyl)-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4~piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4j25. Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt." Nach dem Trennen der Phasen wird die organische

6 0 9 8 8 6/1 174 ■ '"' ■

Phase getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird über !facht mit einer Lösung τοπ 55 Teilen 6 η Salzsäure in 40 Teilen Äthanol gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodarm wird das lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchroinatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Slutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in 2-?ropanol in das HydroChlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiJtriert und getrocknet. Man erhält 1,2 Teile 1-Γ3-/4-(5-Chlor-2 , 3-äillydro-2-oxo-1ϊί-benziffiidasol·-'l-3'"l)-'l--piperi~ dinyl_;7~propylΛ -5-f luor-1 ,3-dihydro-2H-benziiiiidazol-2-onhydrochlorid-hydrat vom F. 25O⁰C (LXIX).

Beispiel 38

Gemäß Beispiel 37 wird 1»(4-Chlorbutyl)~1,3-dihydro-3-(i-m.ethyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on mit 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidiiTyl)-^H-benzimidazol-^-on zu 5-Chlor-1 -h -ß~ (2,3-dihydro~2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl) -buty_l7-4-piperidinylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hämihydrat vom F. 258⁰C (LXXI) umgesetzt.

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Ferner wird gemäß Beispiel 37 1-(3-Chlorpropyl)-1,3~dihydro-3-(1 -methyläthenyl)~2H-benzimidazol-2-on mit 1-(1-Methyläthyl)-3-(4-piperidinyl)-2H-benzimiäazol-2-on zu 1-5 1-/3"-(2,3-dihydr O-2-OXO-1 H-benzimidazo 1-1 ~yl)-propy ]_7-4-piperidinyl{-1 ,3-dihydiO-3-(i-methyläthyl)-2H~benzimidazol-2~on vom F. T74,3°C (IXXII) umgesetzt.

B ei s ρ i e 1 39

Ein Gemisch aus 6 Teilen 1-[3-/J-(2,3-Mhydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7'-propyl( -1 , 3-dihydro-5-meth3rl-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 12 Teilen Salzsäurelösung, 30 Teilen Wasser und 40 Teilen Äthanol wird zunächst eine Zeit lang bei 5O⁰C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Eeaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3,7 Teile (40 f° d. Theor. ) 1 -\'t>~/J~(2,3-Bihydro-2-oxo-1 II-benzimidazol-1 -yl)-1-piperidinylT-propylV-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid-hydrat vom P. 251,4°C (LV).

Beispiel 40.

Gemäß Beispiel 39 werden aus den entsprechenden (1-methyläthenyl)-substituierten Analogen folgende Verbindungen hergestellt:

5-Chlor-1-7i-/3-(2,3-dihyäro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1_yl)_propyl7-4-piperidinylt-1 ,3-dihydro-2II-benzimicLazol-2-on.-

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hydrochlorid-hydrat, F. 213,3°G

5-Chlqr-1-[i-_i/3-(2,3-dihydro-6-methyl-2-oxo-1H-benziraidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinylj -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hämihydrat, P. 195,4°C (LVII); und

5-Chlor-1-ii-^-(2,3-dihydro-2-oxo~1H-benzimidazol-1-yl)-2-methylpropyl/^-piperidinylf -1,3-dihydro-2H-benziniidazol-2-on, F. 244°C (XXZI).

Beispiel 41 Ein Gemisch aus 38 Teilen Schwefelkohlenstoff, β Teilen 1-/1-j3- ^-(2-Amino phenyl )-aminoJ7-propyl/-4-piperidiiiyl/-5-clilor-1 ,3-dihydro-2H~bensimidazol-2-on und 32 Teilen Äthanol wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt« Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und de.r Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von IT,IT-Dimethylformamid und \7asser uialcristabilisiert. Man erhält 3 Teile (45,5 # d. Theor.) 5-Chlor-1-li-^3-(2,3-dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl/"-4-piperidinylr-1,3-diliydro-2H-benLzimidazol-2-on vom F. 266,G⁰O (LXIII).

Beispiel 42

Ein Gemisch aus 4 Teilen I-/1-·} 3-^-(2-Amino-5-chlorphenyl)-amino7-propylj-4-piperidinyl7-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6 Teilen konzentrierter Salzsäure und 30 Teilen Ameisensäure wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit verdünnter

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lösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eückstand wird aus 4-Methyl-2--pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltrierfc und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 1,1 Teile (27 $ d. Theor.) 1-fi- ^-(6-Chlor-1H-bensimidazol-1-yl)-propyl7'-4-piperidinylv -. 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom P. 214,9°C (IXIV)..

Beispiel 43

Ein Gemisch aus 20 Teilen 1-/3-34-,/jC2-Amino-4-chlorphenyl)-amino7-1-piperidinylf-propyl7-1,3-dihydro-2H-benzimida2ol-2-on, 52 Teilen Schwefelkohlenstoff und 120 Teilen Äthanol wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Fach dem Abkühlen wird das Eeaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 7,5 Teile (34 Io d. Theor.) 1-i3-Z4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-propyl (-1,3-dihydro-2H-benzimid.azol-2-Όη Tom P. 254,3°C (LXVI).

Beispiel 44"

fr Gemäß Beispiel 43 wird durch Umsetzung von 1~/3-£4-</Τ2-Απιΐηο-

-propyl/-1,3-dihydro-2H-benz-

imidazol-2-on mit Schwefelkohlenstoff 1-r3-^4-(2,3-Dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperiäinyl7-propylj'-1 ,3-dihydro-2H-bensimidazol-2-on vom 3?. 248,5°G (LXV) hergestellt.

6098 8 6/1.17A

Beispiel 45

Ein Gemisch aus 2,21 Teilen 1-J3-^"-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-propylr-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 0,71 Teilen Jodmethan, 0,28 Teilen UTatriuHimethylat ujid .40 T,eilen Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird mit V/asser gerührt. Das Produkt wird mit Trichlorraethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl~2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,1 Teile l-j3-fA—/ß-Chlor-2-(me thy lthio)-1 H-benzimidazol-1-yl_7-1-piper idinylrpropyl/-1 ,3~dihydro-2H~benzimidazol-2-on vom F. 196,1 C (LXXIII).

Beispiel 46

Ein Gemisch aus 5 Teilen 5-Ohlor-i-j 1-^J-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol~1-yl)-propyl7-4-piperidinylj-1,3~dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 90 Teilen Methylbenzol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser versetzt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die nach dem Trennen der Phasen erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wird"' abfiltriert und aus Methylbenzol umkristallisiert. Man erhält 4,5 Teile 3-Acetyl~5-chlor-1-|i~^-(3-acetyl-2,3-dihydro-

6 0 9 S 8 R / 11Ik

2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinyl3-1,3-äihydro-2H~benzimidazol-2-on vorn F. 185,3°C (LXXIY).

Beispiel 47

Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-1-I1-/3-0,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimiäazol-1-yl)-propyl7_4._piperidinylJ-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on in 32 Teilen Äthanol.wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,35' Teilen ( + )-2,3-Dilrydroxy-1 ,4-butandisäure in 8 Teilen Äthanol versetzt. Beim Rühren wird das Produkt zur Kristallisation gebracht. Sodann wird abfiltriert ' und getrocknet. Man erhält 1- Teil ( + )-5-Chlor-1-i 1 -

-(i , 3-äihydro-2-oxo-2H-benzimidasol-1-yl)-propy3-7-4-piperidinyl(-1 ,3-dihyöro-2H-benzimidazol-2-on-2,3-dihydroxybutandioat-äthylat vom S¹. 153,5°G (XXX).

Beispiel 48

Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-1~i1-/3-(i,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinylj-1,3-dihydro~ 2H-benzimidazol-2-on in 20 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das gebildete Hydrochlorid wird unter Rühren zur Kristallisation gebracht. Sodann wird es abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,6 Teile (53 Io d. Theor.) 5-Chlor-1-[i-^3-(i ^-dihydro^-oxo-2H-benzimidazol~1-yl)-propyl74-piperidinyl| -1 ,3-dihydro-2H-beiizimidazol-2-on-hydrochlorid-hydrat vom F. 195,7°C (XXXIII)

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Beispiel 49

Eine Lösung von 1 Teil 5_Chlor-1-ii-^3-(i,3-dihydro-2-oxo-2H-benziraidazol-1-yl)-propyl_L7-4-piperidinylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on in 40 Teilen Äthanol v/ird mit 2-Propanol, das mit gasfärmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert. Unter Kühlung wird das gebildete Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Man erhält 1 Teil (83 $ d. Theor.) 5-Chlor-1-£ 1-/J- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl/⁷'_4-piperidinyl r-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onhydrochlorid-äthylat vom Έ. 213,7°C (XXXIV).

Beispiel 50

10,2 Teile 5-Chlor-i1-^3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4—piperidinylf-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on werden in 100 Teilen Yfasser bei der Rückflußteaiperatur zum Salz der (+)-2,3-Dihydroxybutandisäure umgesetzt. Die Lösung wird 10 Minuten mit einem Gemisch von 0,5 Teilen Aktivkohle und 0,2 Teilen Hyflo behandelt. Sodann wird über Hyflo filtriert. Das Piltrat wird abgekühlt, bis sich ein öliger Niederschlag bildet. Das ölige Produkt erstarrt beim Erwärmen. Sodann wird auf Räumtemperatur abgekühlt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, gewaschen und 18 Stunden unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet. Man erhält 10,24 Teile (85,3 fo d. Theor.) 5-Chlor-1-£i-^3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-4-piperidinylJ-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hämi-/R-(R ,R J/-(⁺)-²»5-dihydroxybutandioat-

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hydrat vom i\ 184,1⁰C (IXX). ^7= + 5,13° (c = 1 "ß>\ CH₇QH).

Beispiel 51 ' "

Ein Gemisch aus 6,7 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2II-benzimidazol-2-on-methansulf onat, 4_S2 Teilen 4-(4-Ghlorphenyl)-4-piperidinol, 3,2 Teilen natriumcarbonat und 32 Teilen 4~Methyl-2-pentanon wird 1 1/2 Stunden gerührt und auf 50 bis 6O⁰C erwärmt. Sodann wird das Eeaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Da.s ausgefallene Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Y/asser gewaschen, getrocloiet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer geringen Menge Trichlormethan gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 2 Teile (24 i° d. Theor.) 5-Chlor-i—l3-^-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-i-piperidiny]-7-propylj-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 190,8⁰C (XXXV)..

B e i s ρ i e 1 52

Ein Gemisch aus 3,58 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-i,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benziniidazol-2-on, 3,17 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)· 4-piperidinöl, 5,3 Teilen Katriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verv/endung eines Wasserabscheiders 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß

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erwärmt. Fach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und .die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft.'Der Rückstand wird in Methanol und 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,7 Teile 1-13-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidiny_il7-propyl(-1 ,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H~benzimidazol-2-on-hydrochlorid vom F. 260,8⁰C (XXXVI).

Beispiel 53

Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H~ benzimidazol-2-on, 2,12 Teilen 4-{4-Chlorphenyl)-4-piperidinol_; 3,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 36 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Fach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Fässer versetzt. Die nach der Phasentrennung erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 1 Teil (26 fo d. Theor. ) 1-|3-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl7_p_r opylj -1,3-dihydro-2H-benzimida3ol-2-on vom F. 134,2⁰C (XXXVII).

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Beispiel 54

Gemäß Beispiel 53 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:

6-Chlor-1-4 3-^T-(4-chlorphenyl)»4-hydroxy-1-piperidinyl7-propyl(-1,3-dihydro-2H~benziriiidazol-2-on, P. 180,6⁰C (XXXVII);.

1-/3-{4-/4-Chlor~3-(trifluormethyl)-pheii3'-]L7-4-hydroxy-1~piperidinylj-propyl/-1 ,'i-dihydro-ZH-ben-ziinidazol-S-on, F. 189,2⁰Cf (XLI);

1 -.) 3-/T- (4—Chlorphenyl)~4-hydroxy-1 -piperidinyl7-propyl(-1 ,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benziraidazol-2-on, F. 141,3°C (XXXIX);

,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 160,6⁰C (LXVII); und

1-₍/3-(iH-Benzimidazol-1~yl)-propy_il7-4-(4-Ghlorphenyl)-4-piperidinol, IV 160⁰C (LXVIII).

Beispiel 55

Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(i-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3>9 Teilen 4-(4-fluorphenyl)-4-piperidinol, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Mcithyl-2-pentanon wird 48 Stunden unter Verwendung eines V/asserabBclieiders gerührt und unter Rückfluß erwärmt.

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Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit 15 Teilen einer 60 prozentigen Hatriumhydroxidlösung alkalisch, gemacht. Die nach der Phasentrennung erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon gelöst. Die lösung wird mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert. Sodann wird 15 Minuten gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das gebildete Hydrochlorid in Wasser gelöst. Die freie Base wird auf übliche Weise mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung freigesetzt. Das Produkt wird mit 4-Methyl-2-xjentanon extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man .erhält 2,5 Teile l-J3-/T-(4--FluoT$henyl)-4-~ hydröxy-1-piperidinylZ-propylj -I j 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom P. 135,4°C (XL).

Beispiel 56

Gemäß Beispiel 23 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:

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1~(4-Clilorphenyl)-8-/3-0 ^-dihydro^-oxo^H-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1 , 3,8-triaza.spiro~/4\5_7-decan~4-on, (XLII^ );

1-(4~Chlorphenyl)-8-/3-(5-chlor-1,3-di benzimidazol-1-yl)-propyly-1 , 3 j8-triazaspiro-/4₅57~decan~4-on₊ (XLII₂); '

8-/3-(1 ,3-Dihydro-2-oxo-2I-I-benzimidazol-1-yl)-2-IIlethyl·propyl7-1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,5_7~decan-4-on, (XLII₇);

(1,3-Diuydro~2-oxo-2E-benzimidazol-1-yl)-propyl7-1 (4-f luorplieii3rl)-3-methyl-1 ,3,8-triazaspiro-/4, 57*-dee.an-4-on, (XLII,); und

8-/5- (1 ,3-Dihydro-2-oxo-2H-benziraidazol-1 -Jz-I)-PrOPjI_-Z⁷-^" äthyl-1 -(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-^,5/-decan-4-on (XLII^)

Beispiel 57

Gemäß Beispiel 29 v/erden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:

5-Chlor-i-^ 3-/4-(1 ,3-I)ihydro-5-methyl-2-oxo-2H.-benzimiclazol-1-yl)-1-piperidinyl7-propylj-1,3~dihydro-2H-benzimidazol-2-y (XLIII₁ );

5-Chlor-1-.^/3-i4-/i",3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-1-y'l7-1-piperidinylj-propyl/-1 ,3-dihydro-211-

6 0 9 8 8 6/1174 ~ -

benzimidazol-2-on, (XIIII₂);

1-[3-/4-(5,6-Diclilor-1,3-dihydro~2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidiny3J7-propylJ -1 ^-dihydro^H-benzimidazol^-on, (XIIII₃);

5-Chlor-1-? 3-/4"-(5-chlor-1 , 3-dihydro-2-o'xo-2H~benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-2-methylpropyl?-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, (XLIII₄);

5-Brom-1-i3-</4-(5-chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl-7-propyl>-1 ,3-äih3rdi^:o-2H-

(XLIII ); und

1 ~ι3~/Χ- (5-Brom-1 ,3-diliydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -yl )-1 piperidinyl7-piOpylj,-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII.-),

Beispiel 58

Gemäß Beispiel 53 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbinduiigen folgende Produkte hergestellt:

5-Chlor-1 -/3-ί 4—/J-chlor-3-(trif luormetliyl)-phenyl7-4-hydroxy-1-piperidinylj-propyl/-1,3-dihydro-2H~benzimidazol-2-on, );

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5-Chlor-i 13-/4- (4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidiny \J-2.-methylpropylj-1 ,'3-dihydro-2H~benziniidazol-2-on,

5-Brom~1 - p-/4-(4-chlorplienyl)-4-hydroxy-1 -piperidinylT"-propylj-1 ,S-dihydro^H-benzimidazol^-on, (XLIV,);

1 -j 3-/4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinylZ-propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, (XLIV,);

1-4 3-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidiny]-7-propylj-1 ,3-dihydro-5-(trifluorraethyl)--2H-benziniidazol-2~on, (XLIV^);

1_J3_^/4^(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl7-propylV-5,6-dichlor-1 ,3-dihydro-2H-benziπlidazol-2-on, (XLIV^); und

5-Chlor-1 - ', 3-/4*- (4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1 -piperidinylT"-propy]. ?-1,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on, (XLIV₇),

6 0 9 8 8 6/1174

Claims

Pa tentansp r ü _c_ _h__e

1. 1-(Benzazolylalkyl)-piperidine.der allgemeinen Formel I

und deren Salze mit Säuren,

1 2

in der E und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- ·

. oder Halogenatome, niedere illkylresteoder Trifluormethylgruppen bedeuten, q SOO

Il Il Il Π

B einen der zweiwertigen Reste -F(L)-C-, -NH-C-, -S-C-, -0-C-, -F=ET- oder -JT=CH-, bedeutet, wobei L ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder niederen Alkenylrest darstellt und der zweiwertige Rest mit dem Benzolkern, über ein Heteroatom gebunden ist,

E^ ein Wasserstoff a.tom oder die Methylgruppe bedeutet, m und η jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder bedeuten und
a) der Eest -N.. . A einen Rest der allgemeinen Formel

• O ' Γ

-OCj

5 A

■ ir v, 609886/1174

wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

5 6

b) einen Rest der allgemeinen Formel

7 8

wobei E und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom'und M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylearbonylrest darstellt und die gestrichelte Linie andeutet, daß gegebenenfalls zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3— und 4-Stellung des Piperidinkerns eine Doppelbindung vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns eine Einfachbindung vorhanden ist und daß M ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Y ein Schwefelatom darstellt,
c) einen Rest der allgemeinen Formel

^ -. (nieder-Alkyl)

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7 8
wobei E und E unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffod.er Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, und _ ■

d) einen Rest der allgemeinen Forme1 bedeutet.

-¹O

n¹⁰

wobei E ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen

10 Alkjrlrest oder die Trifluormethylgruppe und R ein Wasserstoff ■oder Halogenatom darstellt.

2. 5-Chlor-1 -I 1 -/J- (1,3-dihydro-2-oxo-2H-benziiaidazol~1 -yl) propyl/^L-piperidinylV—1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2~on und dessen Salze mit Säuren,

3. 8-/3- (1,3~Dihyd.ro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -yl)-propyl7-1-(4"fluorphenyl )-1,3,8-triazaspiro-₍/4,57'-^ciecan-4-on und dessen Salze iflit Säuren»

4. Verbindungen der allgemeinen Formel V

(V)

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1 2
in der R und E unabhängig "voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen "bedeuten, ■ · ..' - - ^: ■ ■ R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, m und η jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten und

der Rest -NA

a) einen Rest der allgemeinen formel

.O

wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest

56
und R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatom"e, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen,

b) einen Rest der allgemeinen Formel

_/ : Il

R⁷ R⁸

7 8

in der R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffoder Ilalogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen,

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Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt und die gestrichelte Linie andeutet, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4— Stellung des*Piperidinkerns gegebenenfalls eine Doppelbindung vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns eine Einfachbindung vorhanden ist und daß M ein Wasserstoffatom ist, wenn Y ein Schwefelatom bedeutet,
c) einen Rest der allgemeinen Formel

/ \ H S- (nieder-Alkyl)

\ / N N

■ ■ t \

wobei R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere AlleyIreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, und
<3) einen Rest .der allgemeinen Formel bedeutet

R⁹ B¹⁰

wobei R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe und R ein Wasser stoff- oder Halogenatom darstellt.

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5. Verbindungen der allgemeinen Formel YI

\γ % R¹ R²

12
in der R und R unabhängig voneinander jeweils Y/asserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, 0 0 0

3 II Il Il

B-' einen der zweiwertigen Reste -IT(L)-C-, -S-C-, -0-C-, -N-IT- oder -K=CH- bedeutet, wobei-L ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl--, niederen Alkylcarbonyl- oder niederen Alkenylrest darstellt und der zweiwertige Rest mit dem Benzol kern Liber ein Heteroatom gebunden ist, "Ε ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, m und η jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder bedeuten und

7 8

R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten. ■■

6. Verbindungen- der allgemeinen Formel VII

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^H2^N, /^NH-(CH₂)_m-CH-(CH₂) _n-N~V^H . Ζ

>—/ · ^{2 n} \ A_v · - (VII)

// \ . ^V—^ NH NH₂

12 7 8

in der R , R , R und R unabhängig -voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten,

R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und m und η jeweils-eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeuten.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

,3

in der B mit Ausnahme des Rests -NH-C(S)- die gleiche Bedeutung wie B hat und X eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Estergruppe darstellt, mit einer

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Verbindung der allgemeinen Formel III

HN- A

(πι).

in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a umsetzt_?

,3 ·

R"

Β"¹ iJ-(CH₂}_m-CH-(CH2)_n-N A R^lV

b) nach an sich üblichen Verfahren von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

il

P-!

(IY)

die Schutzgruppe P unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b entfernt

O „3

(I-b) 609886/117A

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

nach an sich üblichen Verfahren mit einem'geeigneten Cyclisierungsmittel dem Ringschluß unterwirft, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I-c gebildet wird

-N" Λ

-R

(I-c)

in der B² die Reste -FH-C(O)-, -IH-C(S)- oder -H-CH- bedeutet, d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

..3

NH NH.

R'

(VI)

R R

nach an sich üblichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Cyclisierungsraittels cyclisiert, wobei eine Verbindung der

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allgemeinen Formel I-d gebildet -wirdj

H- Y

■n"^c"nh

e) beide Benzoldiamingruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

H₂N NH-(CH₂)_m-CH-(CH,

NH -NH,

(VII)

in einer Reaktionsstufe nach an sich üblichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Cyclisierungsmittels cyclisiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I-e gebildet wird,

Y Il

R"

HN " N-(CH₉V -CH-(CH

Z'm

R¹ R² -

(I-e)

HY Il

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f) durch U-Alkylierung oder N-Acylierung von entsprechenden unsubstituierten Verbindungen mit geeigneten Alkylierungs-
oder Acylierungsmitteln nach an sich üblichen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I-f herstellt,

* γ /
33- N-(CH_z)_m-CH-(CH₂)_n ^^ ^_ .^.

in der M einen niedern Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt, wobei man zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I-f_} in der B den Rest -ITH-C(O)- bedeutet, vorzugsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV-a

■3

R' -CH=C-N N-(CHJ -CH-(CH₀) -N

verwendet, die anschließend U-alkyliert oder M-acyliert und sodann in an sich bekannter Weise durch saure Hydrolyse von der substituierten· Athenylschutzgruppe befreit wird, wobei

11 12

R und E in dieser Schutzgruppe verschiedene organische

11
Reste bedeuten und R vorzugsweise einen niederen Alkylrest

1 2
und R " vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen

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Alkyl- oder Plienylrest bedeutet, und wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I-f, in der B den Rest -F(L)-C(O)- bedeutet,wobei L einen mit M identischen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt, hergestellt werden können, indem man eine entsprechende Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I-e, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, unter Alkylierung oder Acylierung beider IH-Benzimidazolgruppen in einer Reaktionsstufe umsetzt, oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-d, in der Y ein Schwefelatom bedeutet nach üblichen S-Alkylierungsverfahren S-alkyliert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-g erhält,

R³

" I Γ"\/H S(-(nieder-Alkyl)

N-(CH.) -CH-(CH₉) - Y I ^{2 m} ²ⁿ

(I-g)

und gegebenenfalls die Produkte I-a bis I-g in Salze mit Säuren überführt.

8. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1-Ji~/J-(1,3-dihydro-2-oxo~2H-benzimidazol-1-yl)~propyl/-4— piperidinylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol~2-on und dessen Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3-Ghlorpropyl)-! ^-dihydro^Ii-benzimidazol^-on mit 5-Chlor-

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1, 3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benziniidazol-2-on umsetzt und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von 8-,/3-(I , 3-Dihydro-2-oxo-2H~benzimidazol-1-yl)-propyl7-1-(4-fluorphenyl)-1 ,3,8-tri- azaspiro-/T, 5_7-decan-4-on und dessen Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidasol~2-on mit 1-(p-Fluorphenyl)-1 ^,S-triazaspiro-^/T, 5/-decan-4-on umsetzt und gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen -Formel V nach Anspruch 4_S dadurch gekenn zeichnet, daß man die ITitrogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI

R³ .

• (XXVI)

nach an sich bekannten Verfahren zur Reduktion von Nitro gruppen zu einer Aminogruppe reduziert.

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11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen lormel VI nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Fitrogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII

(XXVII)

nach an sich üblichen Verfahren zur Aminogruppe reduziert.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel VII nach Anspruch 6,dadurch gekenn zeichnet, daß man beide Nitrogruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII

,3

(XXVIII)

NO,"

nach an sieh üblichen Verfahren zu Aminogruppen reduziert.

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13. Arzneipräparat mit antiemetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,-

14. Ar ziie !präparat e nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 2.

15» Arzneipräparate nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 3.

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