DE1470124A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten und ihren Salzen

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DE1470124A1 DE1963N0023307 DEN0023307A DE1470124A1 DE 1470124 A1 DE1470124 A1 DE 1470124A1 DE 1963N0023307 DE1963N0023307 DE 1963N0023307 DE N0023307 A DEN0023307 A DE N0023307A DE 1470124 A1 DE1470124 A1 DE 1470124A1
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Description

Patentanwälte
Dr. A. Ullrich-Dr. T. Ullrich N.V. Research Laboratorium or. C Janseen 69 Heidelberg
. PbfWraBe 30 - Telefon 25335
Turnhoutsebaan, Beerse, Belgien
U70124
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolonderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolonderivaten von der allgemeinen Formel
- (CB2In - Y
worin η die Zahlen 2 bis 5, R. Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Carboxamido oder niederes Acyl darstellt, R. Aryl, R- Aryl oder Aryliaethylen, R. Wasserstoff« niederes Alkyl, niederes Acyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Carbalkoxyalkyl, niederes Acylalkyl, niederes Cyanoalkyl, niederes Halogenalkyl una Y eine der Gruppen
. -NHV
-N y bsw. -NHV darstellt, wobei das stickstoff des
Ringe Mit dem Rest R1R2R3C - (CH3Jn - verknüpft ist.
Die Erfindung besieht eich auch auf die Herstellung der Saureadditionssalse der oben genannten lenzi»idasolone »it phar»a»eutisch akseptabeln Sauren. JA· 4b
J«. ti 7
909819/1207 an.s
In der oben gegebenen Definition bedeutet Aryl Phenyl, Halogenpheny! ζ,Bο Chlorophenyl und Fluorophenyl„ niederes Alkyl phenyl« Z0B. Methylphenyl,, Trifluoromethylphenyi „ niederes Alkoxyphenyl., z,B„ Hethoxyphenyl und 2-Thienyls die niederen Alkyl-und Alkoxygruppen sollen gemäss dieser Definition 1 bis 5 C-Atome enthalten„
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe beeinflussen das ZoN3So insbesondere im depressiven Sinne, Sie besitzen eine oder mehrere der folgenden pharmakologischen Eigenschaften? Neuroleptische Aktivität, Coronar-vasidilator Aktivität, anaigetisehe Wirkung« mydriatische Aktivität und anti "aporoorphin-induzierteemetische" Aktivität.
Unter den bevorzugten und bemerkenswert aktiven Verbindungen sind folgende zu nennen: lang wirksame,, morphinähnliche anal* getische Wirksamkeit wird bei Verbindungen der allgemeinen Formel X bemerkt, worin η » 2« R, Wasserstoff, Hydroxy, Cyano« Carboxamido und niederes Acyl« R- und R_ Aryl« vorzugsweise Phenyl bedeuten. Diese analgetische Aktivität wird illustriert im Heiesplattenteet von fiddy et al. /J.Pharroakol 107, 3B5 (1953) und 110, 135 (19i?4\70 mydriatische Aktivität an Mäusen und Beobachtung des positiven Straub-Phänomene. Mäuus welche s.c, ait diesen Verbindungen behandelt wurden, reagieren auf den Heissplattentest bei posierungen von ungefähr 0*03 mg/kg aufwärts. Hydriatische Aktivität wird öeobachtet bei Dosen von unfefähr 0,06 mg/kq aufwärts.
809819/1207 BADOR,GINAL
3 H70124
Bei Verbindungen der allgemeinen Formel Ie worin η β 3 oder höher« vorzugsweise aber 3 ist und R. wasserstoff oder Hydroxy darstellt und worin R2 Halophenyl vorzugsweise Fluorophenyl und R3 Aryl vorzugsweise Fluorophenyl oder Phenyl darstellen, wird eine hervorragende neuroleptische Aktivität von extrem langer Dauer beobachtete Bei Verbindungen der Formel I„ worin η «3 oder höher ist« insbesondere aber 3 oder 4, R, Wasserstoff oder Hydroxy» R2 und R3 Phenyl- bzw. Alkylphenyl. reste darstellen« insbesondere Methylphenyl, wird eine kräftige coronar-vasidilatorische wirkung festgestellt.
Die Verbindungen der Formel I wurden erhalten« indem man eine Verbindung der Formel
IX
mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
R1R3R3 - c - iCH2)n - oh
umsetzt unde falls R4 wasserstoff darstellt» gewUnschtenfalls in die 3-Stellung des erhaltenen Benzimidazolone den Rest R. einführt und, gegebenenfalls vor oder nach allfälliger einführung von R4, den Cyanorest R, hydrolytisch in eine Carboxämidogruppe, bzw» mit" Hilfe einer Alkyl-organo-aietällverbindung in eine niedere Acy!gruppe umwandelte und gewUnschtenfalls die so erhaltenen Benzimidazolonderivate in ihre Säureadditionssalze überführtο
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BAD ORIGINAL
Man kann somit von einem in 3-Stellung substituierten oder unsubstituierten Benzimidazolon II ausgehen und dieses mit einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel III umsetzen; im zweiten Falle kann dann ein organischer Rest R4, falls dies erwünscht, nach später zu erläuternden Methoden eingeführt werden.
Falls eine Umwandlung des Restes R, « Cyano in eine Carboxamidogruppe oder einen niederen Acylrest erwünscht ist, hat man auf die Konstitution des Restes R4 Rücksicht zu nehmen. Falls R. beispielsweise eine funktionelle Gruppe wie Cyano, Carbalkoxy usf, enthält» würde diese bei einer hydrolytischen Umwandlung von R. in Carboxamido oder auch bei Ueberführung in eine niedere Acylgruppe stören, d.h. selbst ebenfalls verändert.
Selbstverständlich kann man auch von einer Verbindung der Formel III ausgehen, worin R, eine Carboxamidogruppe oder ein niederes Acylradikal darstellte Se liegt somit im Wissen und Können des durchschnittlichen Fachmannes, die richtige Reihenfolge der Reaktionen zu bestimmen.
Als reaktionsfähige ßster eines Alkohols der Formel III kann man verwenden; die Halogenwasserstoffsäureester wie Bromoder Chlorwasserstoffsäureester oder auch organische Sulfonsäureester wie Tosyl- oder Mesylester. Man verwendet zur Beschleunigung und Vervollständigung der Reaktion einen Halogenwasserstoff acceptor, wie Ma2CO3, K2CO3, Trialkylamine oder tert. heterocyclische Amine,
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U70124
Soll in die 3-Stellung des erhaltenen Benzimidazolonderivates ein Acylrest R4 eingeführt werden, so erfolgt diese Einführung mit Hilfe von acylierenden Mitteln wie Säureanhydriden« Säure·» halogeniden usf. Xm Falle R1 die Hydroxygruppe bedeutet« kann eine selektive Acylierung in 3-Stellung erreicht werden» indem man ein Säurehalogenld und einen aequivalenten Anteil eines basischen Kondensationsmittels verwendet wie NaNH2, ein Natriumalkoxyd, wobei man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol arbeitet.
Soll eine Hydroxyalkylgruppe eingeführt werden, so kann man diese
a) im Falle einer a-Hydroxyalkylgruppe, mit Hilfe von entsprechenden Aldehyden oder solche abgebenden Stoffen wie Polymeren usf. einführen«
b) im Falle einer ß-Hydroxyalkyl bzw. u» -Hydroxyalkyl-
gruppe mit Hilfe von entsprechenden Halogenhydrinen und
c) im speziellen Falle einer ß-Hydroxyaethylgruppe auch mit Hilfe von 1,3~Dioxa-2-oxo~cyclopentan
einführen.
Bine Alkoxyalkylgruppe R4 kann in ein»oder mehrstufigem Verfahren eingeführt werden. Wühlt man das einstufige Verfahren, so setzt ήβη das in 3~8tellung unsubstltuierte Benzimidazolone derivat mit einem reaktiven Beter eines Alkohole der Formel
Alkyl O Alkyl OH
somit s.B. einem Halogenether um.
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Wählt man ein mehrstufiges Verfahren« so führt man vorerst eine Hydroxyalkylgruppe ein, wandelt diese in eine Halogenelkylgruppe um und setzt die gewonnene Halogenalkylverbindung mit einem Metallalkoholat um.
Die 3-Halogenalkylverbindungen haben fUr sich schon eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkungi man stellt diese her« indem man beispielsweise in an sich bekannter weise eine Hydroxyalkyl verbindung mit einem halogenierenden Mittel behandelt, beispielsweise mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid wie POCl3 oder SOCl2.
Die Einführung einer Alkylgruppe R. erfolgt mit Hilfe von alkylierenden Agentlen, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder eine» quartären Ammoniumhalogenid wie einem Phenyl-trimethylaicmonium- bzw, -triaethylammoniumbromid oder -jodid.
Wünscht man in die 3-Stellung des erhaltenen Benzlmidazolonderivates einen Cyanoalkyl-, CarbalJcoxyalkyl- oder Acylalkylrest einzuführen, so kann man entweder mit einem reaktiven Beter eines entsprechenden Hydroxyderivatee, z.B. Brorapropionsäure-aethylester, Bronpropionitril, Bromaceton oder Chloraceton umsetzen, oder aber einem entsprechenden ungesättigten Derivat wie Acrylnitril, Acrylsäureaethylester usf.
Di« Ueberführung der Cyanogruppe R, in eine Carboxamidogruppe erfolgt hydrolytisch, vorzugsweise sauer, z.B. mit Hilf« verdünnter Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure,,
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ORIGINAL
'Die UeberfUhrung der Cyanogruppe R, in einen niederen Acyl· rest erfolgt durch Umsetzen der Cyanogruppen-haltigen Verbindung mit einer Alkylorgano-metallverblndung, z.B. mit einem Alkylmagnesiumhalid.
Werden die neuen Verbindungen der Formel X in Form ihrer Basen erhalten, so können diese gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung eignen sich untoxische anorganische und organische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure. Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Rhodanwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure« Zimtsäure, Methansulf onsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyaethansulfonsäure, P-Toluolsulfonsäure. Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Acetylsalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, usf.
Die als Zwischenprodukte verwendeten 4-(2-0xo-l-benzimidazolinyl)-piperidine bzw. die entsprechenden 1,2,3,6-Tetrahydrqpyridine kann man nach an sich bekannten Verfahren durch Debenzylierung der im Prinzip bekannten l-Benzyl-4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidine, bzw.-1,2,3,6-Tetrahydro-pyridine gewinnen.
Zn die 3-stellung der oben genannten 1-Benzylderivate kann ein Rest R4 nach den vorstehend geschilderten Verfahren eingeführt werden. Nach der Abbenzylierung erhält man so entweder die l-H-4-(2'-Oxo-3·-H-benzimidazollnyl-1')-piperidine, bzw.
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-tetrahydro-pyridine oder die l-H-4-(24-Oxo-30-R4-benzimidaxolinyl-1'!-piperidine usf.
Die Debenzylierung erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung» Je nach Leitung der Debenzylierung und der Art des verwendeten Katalysators kann man Z0B5 ein l-Benzyl-4-(2-oxo-lbenzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin stufenweise entbenzylieren und dann in das entsprechende Piperldinderivat, falls erwünscht, überführen.
Beispiel 1
Bine Mischung von 11,7 Teilen l-Benzyl-4-(3»-methyl-2'-oxo-1'-benzimidazolinyl)-l„2,3,e-tetrahydropyridin-hydrochlbrid« 52 Teilen Essigsäure und 40 Teilen abs, Aethanol wird unter Normaldruck und bei etwa 4OO mit Hilfe von 3 Teilen Pd/C Katalysator und wasserstoff abbenzyliert» Nachdem die berechnete Wasserstoffaufnähme beendet ist, wird der Katalyt abfiltriert und das FiItrat verdampft. Der Rückstand wird mit 4O Teilen Aceton verrührt« wobei man 9 Teile Rohprodukt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus 16O Teilen Isopropanol erhält man das bei 225-23CC schmelzende 4-(3·-Methyl-2·-oxo-1'-benziraidazolinyl)-piperidin-hydrochlorid,
Beispiel 2
ein« Mischung von 25,9 Teilen l-Bensyl-4 -(3·-methy1-2^-oxol>-benslmidazolinyl)-.l,2(3(6.tetrahydro-pyridin# 126 Teilen Essig, säure und 1OO Teilen abs. Aethanol wird unter Normaldruck und
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bei Ca. 40-50% in Gegenwert von 6 Teilen Pd/C-xataiysator debenzyliert. Nach Beendigung der berechneten Wasserstoffaufnähme wird der Katalyt abgesaugt und das FiItrat verdampft. Der Rückstand wird in 150 Teilen Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit BH4OH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die or-. ganische Schicht wird über HgSO4 getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand kristallisiert, wenn er in 80 Teilen Diisopropyliaether eingerührt wird; dabei erhält man 4-(3'-Methyl-2'-oxol(-bensimldasollnyl)-plperldln, das bei 142-145,ö-C schmilst.
Beispiel 3
Bine Lösung von 4O Teilen l-Bensyl-4-(2*-oxo-l'-bensimldasolinyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin in 240 Teilen abs. Aethanol wird unter Athmosphärendruck und bei 40*C in Gegenwart von 10 Teilen Pd/C hydriert. Mach Beendigung der berechneten wasserstoff auf nähme wird der Xatalyt abgesaugt und das Filtrat verdampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 40 Teilen Toluol und 40 Teilen Aetnylacetat gelöst. Hin hält einige Zeit bei Raumtemperatur, wobei man 16,5 Teile Rohprodukt erhält; dieses wird aus Θ0 Teilen xylol umkristallisiert, wobei man vorerst eine erste Fraktion von 5,9 Teilen 4-(2'-Oxo-l'~bensimida*olinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, das bei 181-191% schallst, erhält. MCh einengen des Filtrates auf ungefähr 50 Teile und Balten dejr Raumtemperatur erhält man «ine «weit· Fraktion von 4-(2*-0xo-lben*imidasolinyl)-i,2,3,6-tetrahydropyridin, die bei 184-190-C •chmilst.
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Zn der gleichen weise» wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, erhält man die folgenden l-H-4-(2'-Oxo-3'-R4-benziroidazolinyl)-piperidine:
R4 Base oder salz Schmelzpunkt
CH3- Base 142-145,O0C
HO-CH2- HCl 217-2 71*C Zers.
CH3-O-CH2- HCl 218,5-235%
Beispiel 4
Sine Mischung von 6,9 Teilen 4-Broro-2,2-diphenyl-butyronitril, 5 Teilen 4-(2'-Oxo-l-benziraidazolinyl)-piperidin, 7,3 Teilen Ma2CO3, einigen Kristallen KJ in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Mach dem Kühlen der Reaktionsmischung werden 100 Teile wasser zugefügt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit 4-Methyl-2-pentanon einmal extrahiert und die organischen Schichten vereinigt. Nach dem Trocknen über NgSO4 wird verdampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 24 Teilen Oiisopropylaether und 24 Teilen Isopropanol gelöst. Bach dem Kühlen über Nacht auf -2CC erhält man 5,3 Teile Rohprodukt. Dieses wird in 72 Teilen 4-Methyl-2-pentanon aufgekocht und dann auf 0*C gekühlt, wobei man das l.(3ll-Cyano-3",3*-diphenyl->propyl)-4-(2l-oxo-l'-bensimidazolinyl)-piperidin, das bei 223-22&C schmilzt, als ein grau-weisses amorphes Pulver erhält.
Zn der gleichen Weise, wie im vorstehenden Beispiel
RAD OR16INAL
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schrieben» erhält man die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
R1R2R3O -
(CH^
H^ H ^- N H
- H
Rl *2 R3 η Base oder
SaIs		 Schrap. *C
H- SV SV 2 HCl 249-251
H- SV SV 2 Base 178,8-180»4
HO- SV SV 2 Base 241-242
H SV SV 3 Base 225-227
H SV SV 4 Oxalat 133-191(Zere.)
H SV 4-CH3-C6H4- 3 Base 213-215
H SV 4-CH3O-C6H4- 3 Base 177-178
H CeV 3 Base 145,5-146,5
H SV 4-F-C6H4- 3 Base 213-214
H 4-CH3-C6H4- 4-F-C6H4- 3 Base 209,5-213
H 4-F-C4-H-- 4-F-C6H4- 3 Base 217-219
H 4-F-C6H4- 3-CF3-C6H4- 3 Oxalat 220-221
H 4-F-C6H4- 2-Thienyl- 3 Base 185-188,5
HO- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- 4 Base 105-111
NC- SV SV 3 Base 198-208
NC- SV SH5- 4 Oxalat 233,5-234
H SH5- 4-F-C6H4-CH2 3 Oxalat 215-217
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Rl R2 R3 N Base oder
salr		 Schmp, *C 8.)
H 4-F-C6H4- 4-F-C6H4-CH2- 3 Oxalat 217,5 Zera,
H C6H5" 4-F-C6H4- 4 Oxalat 202-203,5
, HO- C6H5" 4-F-C6H4- 4 Oxalat 143-190(Zer
Belapiel 5
Eine Mischung von 62,7 Teilen 4-Brom-2 <, 2-diphenyl-butyronitril, 45 Teilen 4-(2'-Oxo-l°-benzimidazollnyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 66,4 Teilen Ma2CO3, 0,1 Teilen KJ in 800 Teilen n-Butanol wird unter Rühren 75 Stunden zum Sieden erhitzt. Öle Reaktionsmischung wird noch heiss filtriert und das Filtrat auf die Hälfte eingeengt. nach dem Kühlen fällt eine feste Masse aus; diese wird abfiltriert und getrocknet« wodurch man 24,5 Teile eines ersten Anteils an l-(3"-Cyano-3"„3*-diphenyl-propyl)-4-(2'-oxo-1'-benzimidasolinyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin erhält% weisses amorphes Pulver, Schmp.: 182,5-186 „4^C. Bein weiteren Einengen erhält man eine weitere Kristallfraktion an gewünschtem Produkt,
In gleicher Heise erhält man die folgenden 1-substituierten A-(2·-Oxo-3'-H-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine %
3M«3M-.Oiphenylpropyls Base, Schmp. ι 148-149"C 4"-Cyano-4N,4H-diphenyl-butyl: Base, Schmp.: 177-179,S1C 5"-Cyano-5",5"-diphenyl-pentyls Oxalat, Schmp.: 2O8-212*C 4"-Phenyl-4"-(4"'-fluorophenyl) 5 Oxalat, Schmp, 218-2211G.
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Beispiel 6
Bine Mischung von 5 Teilen l~(3*'>Cyano->3N l,3M-diphenylpropyl)-4-(2°-oxo-benximidazolinyl)-piperidin, 5,9 Teilen Eesigsäureanhydrid und 40 Teilen abs«, Toluol wird unter Rühren θ Stunden zum Rückfluss erhitzt. Mach dem kühlen über Nacht wird abdestilliert und der feste Rückstand in wasser aufgenommen. Man macht mit MH4OB alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird über K3CO3 getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 32 Teilen Diisopropylaether verrührt« abfiltriert und getrocknet. Man erhält das l-(3".Cyano-3",S"-diphenyl. propyl)-4-(3'-acetyl-2»-oxo-1'-bensimidazolinyl)-piperidin als weisses amorphes Pulver, das bei 213-215% schmilzt.
In der gleichen Weise erhält man:
1-(3"-Cyano-3",3"-diphenylpropyl)-4-(3 *-propiony1-2*-oxo-1'-benairaidazolinyl)-piperidin, Schmp.: 124,5-126,
1- (3", 3" -Dlphenyl-hexanon-4N -yl) -4- (3' -acetyl-2' -oxo-1 "--bensimidazolinyD-piperldin, Schmp.: 158,6-16O4C;
1- (3", 3" -Dipheny l-hexanon-4N -yl) -4- (3' -propiony 1-2 ' -oxo-1 * bensimidasolinyl)-piperidin, Schmp·: 166-167%,
Beispiel 7
Aus einer Mischung von 5 Teilen 1-(3"-Cyano-3",3"-diphenylpropyl)-4-(2 *-oxo-1'-bensimidasolinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 7,5 Teilen Propionsäureanhydrid und 80 Teilen Toluol erhält nan nach 6 Stunden Brhltsen und Rühren das 3'-Propionylprodukt, das · ein schwach gelbes Pulver vom Sahmp. 139,2-140,6"C darstellt.
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In ungefähr gleicher Weise erhält man das 3"-Acetylprodukt* das bei 198,5-199,4% schmilzt.
Beispiel 8
Eine Mischung von 4 Teilen 1-(3"-Cyano-3", 3N-diphenylpropyl)· 4-(2°-oxo-1 °-benzimidazolinyl)-piperidin, 10 Teilen 38%igera Formalin und 48 Teilen Isopropanolwird unter Rühren 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 1-{3N-Cyano-3", 3"-diphenylpropy1)-4-(3 °-hydroxymethyl-2"-oxo-1·-benzimidazolinyl)-piperidin als farbloses amorphes Pulver vom Schmpo 194-195% aus.
In der gleichen Weise kann man herstellen; Ir, (3" , 3N-Oiphenyl-pentanon-4N -yl )-4- (3 * -hydroxymethyl-2' -oxo-
l'-benzimidazolinyl)-piperidin, Hydrat, Schmpo% 162-176,6%
Zers.
1-(3M,3"-Oiphenyl-hexanon-4N-yl)-4-(3 *-hydroxymethyl-2'-oxo-
l°-benzimidazolinyl)-piperidin-hydrochlorid, Schmp.s 209-232%
Zers ο
1-(3M,3N-Diphenyl-propyl)-4-C 3 °-hydroxymethyl-2 °-oxo-1*-benzimidazolinyl)-piperidin-hydrochlorId9 Schmp.s 263-265,2%.
Sin· Mischung von 4,3 Teilen 1-(3*-Cyano-3"03"-diphenylpropy 1 )-4- (2' -oxo-1' -benz imidazolinyl )-l, 2,3 (6-tetrahydropyridin, 10 Teilen 37%igem Formalin und 40 Teilen Isopropanol wird unter Rühren 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 80 Teilen Benzol. Das Ganze wird filtriert und in das
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Filtrat HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus 40 Teilen Zsopropanol umkristallisiert, wobei man das l-(3"-Cyano-3",3"-diphenylpropyl)-4-(3'-hydroxymethyl-2 °-oxo-1·-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid als farbloses amorphes , bei 174-178*C schmelzendes, Pulver erhält0
Zn der gleichen Weise kann man gewinnens
1-(3",3"-Diphenyl-propyl)-4-(3'-hydroxymethyl-2 °-oxo-1·-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, Schmp.s 235-236%, Zers.
Beispiel 10
43,5 Teile 1-(3",3"-Diphenyl-propyl)-4-(3·-hydroxymethyl-2' -oxo-1· -benz imidazol inyl) -piperidin-hydrochlorid werden unter Kühlen auf 1O1C in 125 Teilen Thionylchlorid gelöst. Man rührt zwei Stunden bei Zimmertemperatur und gibt dann in 800 Teile Diiaopropylaether. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit SO Teilen Aceton digeriert und wieder filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man noch unreine Chlormethy!verbindung, die bei 254-26O1C schmilzt, erhält. Mach Omkristallisation von 3 Teilen Rohprodukt aus Teilen siedendem Aceton erhält man l-(3",3"-Diphenyl-propyl)-4-(3'-chlormethyl-2 *-oxo-1·-benzimldazoliny1)-piperidin-hydrochlorid, das bei 249-258*C schmilzt.
Zn gleicher Weise gewinnt mans
1_(3"-Cyano-3",3"-diphenyl-propyl)-4-(3 ·-chlormethyl-2·-oxo-1°- benzlmldazolinyl)-piperidin-hydrochlorid„ Schmpo 268-32O9C Zers.
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BAD
1-(3",3"-Diphenyl-propyl)-4-(3·-chlormethyl-2·-oxo-1·-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorld, 8chmp, J 211-213*C Zers.
1-(3"-Cyano-3",3N-diphenyl-propyl)-4-(3'-chlormethyl-2 *-oxo-1{ benzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 8chmp. ι 238-2450C Zers.
Beispiel 11
Zu einer Mischung von 5 Teilen 1-(3",3"-Diphenyl-propyl)-4-(3' -chlormethyl-2 · -oxo-1 ° -benzimidezollnyl) -piperidin-hydrochlorid und 56 Teilen abs. Aethanol gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,5 Teilen Natrium in 24 Teilen Aethanol. Anschliessend wird unter Rühren rücXflussgekocht (3 Stunden). Man verdampft, versetzt mit 400 Teilen Aether und 100 Teilen Hasser. Öle organische Schicht wird abgetrennt, über K3CO3 getrocknet und dann BCl-Oas eingeleitet. Der halbfeste Niederschlag verfestigt sich beim Brhltsen mit 40 Teilen Zsopropanol, Nan erhält so 1- (3", 3" -Oiphenyl-propyl) -4- (3 · -aethoxymethyl-2' -oxol'-bensimidasollnyl)-piperidln-hydrochlorid, das ein schwach gelbes, bei 126,8-13O1C βchroelsendee, Pulver darstellt. ,
Zn gleicher Weise erhält man die S'-Methoxymethylverbindung, ' die bei 148-150% schallst.
Zn analoger Weise gewinnt mans
1- (3", 3" -Dipheny 1-propy 1) -4- (3 · -methoxvmethyl-2 * -oxo-1' -bensimidasolinyl )-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, Schmp. s 175-18O1C schwach gelbliches, körniges Pulver!
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1-(3", 3"-Diphenyl-propyl )-4- (3 ° -aethoxymethyl-2 "-oxo-l ° -benzimidazolinyl)-1„2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid. Schmpo; 101-lirc Zers;
1- C 3"-Cyano-3M , 3"-diphenyl-propyl)-4- (3 · -methoxyraethy 1-2 ° -oxo-1"-benzimidazollnyl)-1„2 # 3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid„ Schnp.: 229.2311C;
1.(3"-Cyano-3",3"-diphenyl-propyl)-4-(3'-aethoxymethyl-2 °-oxo-1'-benzimidaxollnyl)-l,2,3„ö-tetrahydropyridin-hydrochlorid, Schmp. % 226-2201C;
1-(3"-Cyano-3"„3M-diphenyl-propyl)-4-(3'-aethoxymethyl-2'-oxo-1 ο-benzimidazolinyl)-piperidin-hydrochlorid, Schmp.ι 216 e5-
1-(3"-Cyano-3",3n-diphenyl-propyl)-4-(3'-methoxyroethyl-2·-oxo-1'-benzimidazolinyl)-piperidin-hydrochlorid, Schmp.: 153,6-16CfCj
Beispiel 12
Eine Mischung von 8«7 Teilen l-(3"-Cyano-3",3"-diphenylpropyl )-4-( 2 "-oxo-l· -benzimidazolinyl) -piperidin, 1,2 Teilen Triaethylbenzylammonium-hydroxyd und 150 Teilen Tetrahydrofuran wird auf 5SK erhitzt« Bei dieser Temperatur gibt man 8,4 Teile Acrylnitril portionsweise su. Anschliessend rührt man für 3 1/2 Stunden bei 691C und verdampft dann. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 80 Teilen Isopropanol und 400 Teilen Aether gelöst und in diese Lösung HCl-Gas eingeleitet. Das vorerst ölige Bydrochlorid verfestigt sich beim Kochen mit einer Mischung von 32 Teilen Aceton und 16 Teilen 4-Methyl-2-pentanon. Der dicke Niederschlag wird mit 32 Teilen Aceton digeriert, wobei man 5,5 Teile Rohprodukt erhält. Mach dem Umkristallisieren
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aus gleichen Teilen Aceton/Isopropanol erhält man 1-(3"-Cyano-3" , 3" -dipheny 1-propyl) -4- C 3 ° -ß-cyanoaethyl-2' -oxo-1 * -benzimidazolinyl )-piperidin-hydrochlorld-hydrat, Schmp.s 261-263,4"C, farbloses amorphes Pulver.
Zn gleicher Heise erhält mans
1-(3»-Cyano-3M,3"-dipheny1-propyl)-4-(3·-ß-cyanoaethyl-2·-oxo-1 ° -benzimidazol inyl) -1,2,3,6-tetrahydropyr idin-hydrochlor id 0 Schmp. s 230-236"CJ
1-(3N-Cyano-3"ff 3"-dipheny1-propyl)-4-(3·-ß-carbaethoxyaethyl-2'-oxo-10-benzimidazolinyl)-piperidin, Schmp.: 166-168"C?
1-(3"-Cyano-3",3*-dipheny1-propyl)-4-(3'-ß-carbaethoxyaethyl-2'-oxo-1a-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Schmp0 S 151-153,5"Cj
1- (3M , 3" -Dlphenyl-propy 1)-4- ( 3 ° -ß-carbaethoxyaethy 1-2·-oxo-1' benzimidazolinyl)-piperidin-hydrochlorid„ Schmp.; 104-12 5«C Zers. J
1-{3",3M-Olpheny1-propyl)-4-(3 °-ß-carbaethoxyaethyl-2°-oxo-1·- benzimidazolinyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid, Schmp. s 114,2-131*C|
1-(3",3"-Diphenyl-hexanon-4"-yl)-4-(3·-ß-cyanoaethyl-2'-oxo-1*-benzimidazolinyl)-piperidin, Schmp. s 165,8-1671C.
r"
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 8,7 Teilen 1-(3"-Cyano-3",3"-diphenylpropyl)-4-(2 °-oxo-1'-benzimidasolinyl)-piperidin, 1,2 Teilen Trimethyl-bensylammonium-hydroxyd und 120 Teilen abs. Tetrahydrofuran gibt man in kleinen Teilen 11,2 Teile 3-0xo-buten-(l) bei ungefähr 601C. Anechllessend rührt man 20 Stunden bei dieser
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BAD
-19" U7012A
Temperatur. Nach dem Filtrieren wird verdampft und der ölige Rückstand in 120 Teilen Ieopropanol und 240 Teilen Diisopropylaether gelöst. Mach dem Einleiten von HCl-Gas wird verdampft und der Rückstand in SOO Teilen siedendem Wasser gelöst. Mach dem Behandeln mit Aktivkohle wird filtriert und das FIltrat mit MB4OH behandelt, wobei ein Niederschlag entsteht. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 1-(3"-Cyano-3",3"-diphenyl)-4-(/2·-οχο-3·-(3" '-oxo-butyD-l'-beneimidasolinyl?-piperidin, das bei 57-671C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 14
Sine Mischung von 8,7 Teilen l-(3"-Cyano-3"tf3"-diphenylpropyl)-4-(2"-oxo-1'-bensimidazollnyl)-piperidin, 35,2 Teilen 1,3-Oioxa-2-oxo-cyclopentan und 2 Teilen wasserfreiem Ma-CO3 wird unter Rühren auf 19OC erhitzt (1 1/4 Stunden). Mach den Abkühlen wird die feste Masse «wischen 1OO Teilen Wasser und Teilen Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit SO Teilen Wasser gewaschen« über Na-SO. getrocknet, filtriert und verdampft. Der dicke ölige Rückstand wird in 60 Teilen Aceton gelöst, auf -201C während einer Stunde gekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Dieses wird über Nacht auf -201C gekühlt und dann vom gebildeten OeI abdekantiert. Die Acetonlösung wird in 480 Teile Diisopropylaether gegeben, wobei ein Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert und gasförmige HCl in das Filtrat eingeleitet. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand mit Diisopropylaether digeriert.
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Die erhaltenen 3e 4 Teile des Rohproduktes werden mit tiO Teilen Biedendem Xsopropanol behandelt und das ungelöste 1-(3"-Cyano-3", 3Μ -diphenyl-propyl) -4- { 3 · -ß-hydroxypropyl-2 ° -oxo-1»-benzimidasolinyl)-piperidin-hydrochlorid, das bei 286-2931C schmilzt, abfiltriert.
Belapiel 15
Aus 1 Teil Magnesium und 5 ,7 Teilen Methyljodid in 32 Teilen abs. Aether wird eine Lösung MethyXmagnesium-jodid in üblicher Weise hergestellt. Mach dem Kühlen gibt man vorerst 80 Teile Toluol su, dann 5 Teile 1-(3M-Cyano-3N (3N-diphenyl-propyl)-4-(2'-oxo-1*-benslmldasollnyl)-piperidin. Das Gänse wird.während 15 Stunden sum Sieden erhitst. Der Aether wird abdestilliert« der Rückstand mit 100 Teilen 20%igem HCl zersetzt. Man erhält 3 Schichten, Die wässerige und ölige Schicht wird abgetrennt und diese Mischung mit NB4OB alkalisch gemacht und dann mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wird über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Diaethylaether, wobei man 1-(3*.3"-diphenyl-pentanon-4N-yl)-4-(2β-οχο-1 '-bensimidaeolinyl) -piperidin, das bei 188*5-1991C schmilzt, erhält.
Xn gleicher Weise erhält man;
l-(3", 3"-Diphenyl-hexanon-4N-yl)-4-(2 «-oxo-1 '-benzimidasolinyl)-piperldin, Schmp.: 167,8-17O1C;
1- ( 3" , 3"-Diphenyl-pentanon-411 -yl)-2 · -oxo-1 · -benximidaeolinyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridine Schmp. s 198-201"C?
909819/1207 BADORJGiNAL
1- (3" , 3"-Diphenyl-.heptanon-4ll-yl}-4- (2c -oxo-JL' -benziroidazolinyl) · piperidin, Schmp,s 192-1979C.
Beispiel 16
Bine Mischung von 19 Teilen l-(3H~Gyano-3" ,3"-diphenyl-propyl). 4-(2°-oxo-benzimidazolinyl)-piperidin und 21„9 Teilen verd, 91 vol, %ige Schwefelsäure werden auf 1OO*C erhitzt (4 Stunden). Die Reaktionsmiachung wird dann auf 100 Teile Eiswasser gegeben. Das eich abscheidende OeI verfestigt sich langsam. Man macht mit NH4OH alkalisch und extrahiert mit Chloroform (5x450 Teile). Nach dem Abfiltrieren von Ungelöstem trocknet man das Piltrat Ober MgSO4, filtriert und verdampfte Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Xsopropanol gelöst. Mach dem Halten bei 2O3C werden 2,2 Teile des Rohproduktes abfiltriert. Man kristallisiert aus einer Mischung von 24 Teilen Zsopropanol und 16 Teilen Aethanol um, wobei man das reine l-(3"-Carboxamido-3"„3"-diphenyl)-4-(2β-oxo-1 °-benzimidazolinyl)-piperidin, das bei 220«4-2224C schmilzt, erhält,
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Claims (1)

  1. Η7Ό124
    Patentansprüche
    I0] Verfahren sur Herstellung von neuon Benrsiinidasoionderivaten
    und ihren therapeutisch akzeptabelη Säureadditionssalzen von der allgemeinen Formel
    /con
    R1R2R3C - (CH2In -Y-S N-R4
    worin η die Zahlen 2 bis 5, R, Wasserstoff* Hydroxy« Cyano Carboxamido oder niederes Acyl darstellt« R_ Aryl,. R. Aryl oder Ary!methylene R4 Wasserstoff« niederes Alkyl„ niederes Acyl« niederes Alkoxy alkyl, niederes Hydroxyalkyl,, niederes Carbalkoxyalkyl, niederes Cyanoalkyl, niederes Acylalkyl, niederes Halogenalkyl und Y eine der Gruppen
    - H Λ- bzw. - N H V darstellt« wobei das Stickstoff
    des Rings mit dem Rest R. R2R3C - tCH2^n ~ ver)cnüPft ist" dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der Formel
    IZ
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    mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
    R1R2R3 - C - (CH2)n - QH III
    umsetzt und, falls R. Wasserstoff darstellt« gewünschtenfalls in die 3-Stellung des erhaltenen Benzimidazolone den Rest R4 einfUhrt und gegebenenfalls vor oder nach allfälliger Einführung von R.t den Cyanorest R. hydrolytisch in eine Carboxamidogruppe bzw, mit Hilfe einer Alkylorgano-metallverbindung in eine niedere Acylgruppe umwandelt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Benzimidazolonderivate in ihre Säureadditionssalze Überführt.
    2. Verfahren geraäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass
    man ein Acylradikal R. mit Hilfe von acylierenden Agentien, beispielsweise mit Hilfe von Säureanhydriden oder Säurehalogeniden einführt,
    JU Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    man ein a-Hydroxyalkylradikal mit Hilfe eines entsprechenden Aldehyds, bzw. eines einen solchen Aldehyd abgebenden Stoffes einführt.
    4o_ Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    man ein eingeführtes Hydroxyalkylradikal mit Hilfe von für solche Fälle üblichen Halogenierungsmitteln in ein Halogenoalkylradikal überführt.
    B)k0
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    H70124
    5^ Verfahren gemäss Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet„ dass
    man ein Iialogenalkylradikal mit Hilfe von MetaXIaIkoholaten in ein AlXyloxyallcylradikal überführte
    6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass
    man ein Alkoxyalkylradikal R. mit Hilfe eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols Alkyl O Alkyl OH einführte
    ' 2°_ Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass
    man ein Cyanoalkyl-„ CarbaIkoxyalkyl-„ bzw, Acylalkylradikal mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole einführt oder diese Einführung mit Hilfe entsprechender ungesättigter Verbindungen vornimmte
    8» Verfahren gemäss Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxyalkylradikal R mit Hilfe entsprechender Halogenhydrine oder* im Falle des ß-Hydroxyaethylrestes, auch mit Hilfe von l<,3-Dioxa~2-oxo-cyclopentan einführt.
    909819/1207
    ~25~ H70124
    Verfahren geraäss Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, dass
    man einen Alkylrest R4 mit Hilfe von alkylierenüen Mitteln« beispielsweise mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern eines Alkohols R4OH oder mit Hilfe von entsprechenden quartären Ammoniumsalzen vornimmt.
    N.Vο Research Laboratorium Dr« Co Janssen
    Turnhoutsebaan
    Beerse, Belgien
    909819/1207
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