DE1795844B2 - 1-(3-cyan-3,3-diphenylpropyl)-4- (2-oxo-3-propionyl-benzimidazolin-1-yl)- piperidin - Google Patents

Description

HN

V-N N-H

(II)

30

mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Cyan-33-diphenylpropanols der Formel III

CN
/~V-C-(CH₂)₂-OH

(III)

umsetzt, in dem erhaltenen Benzimidazolonderivat in die 3-Stelhing den Propionylrest einführt und gegebenenfalls das so erhaltene Benzimidazolonderivat in ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt

Die Erfindung betrifft l-ß-Cyan-S.S-diphenylpropylH-^-oxo-S-propionyl-benzimidazolin-l-ylVpiperidin der Formel I

N N-COC₂Hj

dessen therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr ausgeprägte und lange anhaltende analgetische Wirkung besitzen. Einzelheiten über das pharmakologische Verhalten und die akuten Toxizitätswerte sind in Arzneimittelforschung, Band 21 (1971), Seiten 862—867 veröffentlicht Aus diesen Daten geht hervor, daß mit den erfindungsgemäßen Verbin- 60 düngen ein erheblicher Fortschritt auf dem Gebiet der analgetischen Wirkstoffe erzielt wird, da sie sich gegenüber vergleichbaren bekannten Wirkstoffen, wie beispielsweise 7,8-Didehydro-4,5a-epoxy-17-methyl-3,6-morphinandiol (Morphin) und l-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester (Pethidin) durch geringere Toxizitäten und eine längere Wirkungsdauer bei vergleichbarer Dosierung auszeichnen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen. Bei der Herstellung setzt man in an sich bekannter Weise l-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II

HN

mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Cyan-3,3-diphe-

nyl-propanols der Formel III
CN

(III)

um, führt in dem erhaltenen Benzimidazolonderivat in die 3-Stellung den Propionylrest ^COGjHs ein und überführt gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.

Als reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel IU kann man hierbei Halogenwasserstoffsäureester wie den Brom- oder Chlorwasserstoffsäureester oder auch organische Sulfonsäureester wie den Tosyi- oder Mesylester verwenden. Zur Beschleunigung und Vervollständigung der Reaktion wird vorzugsweise ein Halogenwasserstoffacceptor, wie Na₂COs, K2CO3, ein Trialkyiamin oder ein tert-heterocyclisches Amin verwendet Die Einführung des Propionrests in die 3-Stellung des Benzimidazolonderivats kann mit Hilfe eines entsprechenden Säureanhydrids, Säurehalogenids usw. erfolgen.

Das als Ausgangsmaterial benötigte l-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II kann man nach an sich bekannten Verfahren durch Debenzylierung des im Prinzip bekannten l-{l-Benzyl-t-piperidyl)-2-benzimidazolons oder der entsprechenden 1,23,6-Tetrahydropyridin-Verbindung gewinnen.

Die Debenzylierung erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung. Hierbei wird 1-Benzyl-4-{2-oxo-l-benzimidazolinyl)-lÄ3j6-tevrahydro-p3rridin entbenzyliert und in das entsprechende Piperidinderivat überführt

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:

A) Herstellung des Ausgangsmaterials

Ein Gemisch aus 6,9 Teilen 4-Brom-22-diphenylbutyronitrü, 5 Teilen 4-{2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin,

S 73 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs werden 100 Teile Wasser zugesetzt Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von 24 Teilen Diisopropyläther und 24 Teilen Isopropanol gelöst Nach dem Kühlen über Nacht auf -20^eC werden 53 Teile des Produkts erhalten. Die Masse wird in 72 Teilen 4-Methy]-2-pentanon gekocht und auf 0⁰C abgekühlt, und man erhält l-(3-Cyan-3_f3-diphenylpropyl)-4-{2-oxo-1-benzimidazoHnyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt

ίο von 225 bis 226^eC als grauweißes amorphes Pulver.

B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

Ein Gemisch aus 5 Teilen l-{3-Cyan-33-diphenyIpropy!)-4-(2-oxo-l-benzimidazoIinyl)-piperidin, 7,5 Teilen

Prop'onsäureanhydrid und 80 Teilen Benzol wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch

gemacht Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wird aus 60 Teilen Äther umkristallisiert, und mim erhält 4 Teile rohes l-{3-Cyan-33-diphenyl-pro-P'y l)-4-{2-oxo-3-propionyl-1 -benzimidazolinyl)-piperi-

3S din. Diese Masse wird noch einmal aus 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, und man erhält 1 -(3-Cyan-33-diphenvlpropyl)-4-{2-oxo-3-propionyl-1 benzimidazolinyl)-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 1243 bis 126° C als blaßgelbes amorphes Pulver.

Claims (2)

1. Patentansprüche: ?_-. «^

   und dessen therapeutisch^annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolon der Formel II