DE2632870C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 1-(Benzazolylalkyl)-piperidine und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Es sind eine Reihe durch Benzazolylalkyl- und Indolylalkylreste substituierte Piperidinderivate sowie durch Aminoalkylreste substituierte Benzazole bekannt, die teilweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und beispielsweise als Antidepressiva, Krampfmittel oder Antihistaminika wirken; vgl. z. B.
Int. Pharmacopsychiat., 1968 (1), S. 214,
C. A., Bd. 64 (1966), 2093 b,
C. A., Bd. 72 (1970), 111466,
C. A., Bd. 81 (1974), 120632 b,
FR-PS 20 42 321,
BE-PS  7 53 472.

In der DE-AS 14 70 120, DE-OS 14 70 124 und der DE-OS 24 07 661 sind substituierte Benzimidazolinone und Triazaspiro [4.5]- decan-4-one beschrieben, die als Arzneistoffe mit neuroleptischer und antiemetischer Wirkung eingesetzt werden können.

Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen aufgrund der unterschiedlichen Struktur des Benzazolrests und/oder des substituierten Piperidinrests.

Die Erfindung betrifft 1-(Benzazolylalkyl)-piperidine der allgemeinen Formel I

und deren Salze mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze,
in der R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste bedeuten,
B einen der zweiwertigen Reste

-N=N- oder -N=CH-, bedeutet, wobei L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder niederen Alkenylrest darstellt und der zweiwertige Rest an den Benzolkern über ein Heteroatom gebunden ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeutet und der Rest

a) einen Rest der allgemeinen Formel

wobei R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen,
b) einen Rest der allgemeinen Formel

wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellen und die punktierte Linie bedeutet, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns gegebenenfalls eine Doppelbindung vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns eine Einfachbindung vorhanden ist und daß M ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Y ein Schwefelatom darstellt,
c) einen Rest der allgemeinen Formel

wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen darstellen, und
d) einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet

wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder die Trifluormethylgruppe und
R¹⁰ ein Halogenatom bedeutet.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet beispielsweise geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 1-Methyläthyl-, Butyl- und Pentylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet beispielsweise geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die 1-Methyläthenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Unter dem Ausdruck "Halogenatom" sind Halogenatome mit einem Molekulargewicht unter 127 zu verstehen, d. h., Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-a

in der R¹, R², R³, m und

die vorstehende Bedeutung haben und B¹ mit Ausnahme von -NH-C(S)- die gleiche Bedeutung wie B hat, werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man einen entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel II, in der X eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Esterfunktion, beispielsweise ein Halogenatom, die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel III, in der

die vorstehende Bedeutung hat, nach folgender Reaktionsgleichung umsetzt.

Die vorstehende Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem Keton, beispielsweise 4-Methyl-2-pentanon, einem Äther, beispielsweise 1,4-Dioxan oder 1,1′-Oxybisäthan, N,N-Dimethylformamid oder Nitrobenzol durchgeführt. Zur Bindung der während der Umsetzung freigesetzten Säure kann eine entsprechende Base, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Metalljodid, wie Natrium- oder Kaliumjodid, als Reaktionsbeschleuniger in kleinen Mengen zugesetzt werden, insbesondere wenn der reaktive Ester der allgemeinen Formel II ein Chlorid ist. Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen, können gegebenenfalls erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.

Die Reaktionsprodukte werden aus dem Medium abgetrennt und gegebenenfalls nach üblichen Verfahren weiter gereinigt. Dies gilt auch für die im folgenden beschriebenen Verfahrensweisen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-b

in der R¹, R², m, R³ und

die vorstehende Bedeutung haben, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, hergestellt werden, indem man die Schutzgruppe nach an sich üblichen Verfahren entfernt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind niedere Alkyloxycarbonyl-, 4-Methylbenzolsulfonyl-, Methansulfonylgruppen und vorzugsweise substituierte Äthenylgruppen der allgemeinen Formel

in der R¹¹ und R¹² verschiedene Gruppen darstellen können, wobei R¹¹ vorzugsweise einen niederen Alkylrest und R¹² vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenylrest darstellt.

Besteht die Schutzgruppe in einer niederen Alkoxycarbonyl-, 4-Methylbenzolsulfonyl- oder Methansulfonylgruppe, läßt sie sich leicht durch alkalische Hydrolyse entfernen. Besteht die Schutzgruppe in einer substituierten Äthenylgruppe, so wird sie zweckmäßigerweise entfernt, indem man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV der sauren Hydrolyse unterwirft. Bei der Durchführung dieser sauren Hydrolyse zur Entfernung der substituierten Äthenylgruppe aus der Verbindung der allgemeinen Formel IV können verschiedene Protonensäuren verwendet werden, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure. Ferner kann die Umsetzung in inerten organischen Lösungsmitteln, die allgemein für derartige hydrolytische Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanon.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-c

in der R¹, R², m, R³ und

die vorstehende Bedeutung haben und in der B² die Reste -NH-C(O)-, -NH-C(S)- oder -N=CH- bedeutet, können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Benzoldiamin der allgemeinen Formel V mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, dessen Beschaffenheit von der Natur des Restes B² im gewünschten Produkt abhängt, dem Ringschluß nach folgender Reaktionsgleichung unterwirft:

Die vorstehende Cyclisierung kann nach üblichen Verfahren zur Herstellung von 1H-Benzimidazolen, 1,3-Dihydro-2H-benimidazol-2-onen und 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-thionen aus 1,2-Benzoldiaminen durchgeführt werden. Als Cyclisierungsmittel zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c, in der B² den Rest -NH-C(O)- bedeutet, können beispielsweise Harnstoff, Phosgen und Alkalimetallisocyanate verwendet werden. Die Cyclisierung kann dabei nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise werden bei Verwendung von Harnstoff die gewünschten Verbindungen leicht erhalten, indem man die Reaktanten in Abwesenheit eines Lösungsmittels rührt und erwärmt.

Wenn in der allgemeinen Formel I-c B² den Rest -NH-C(S)- bedeutet, können als Cyclisierungsmittel beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff, Thiophosgen und Ammoniumthiocyanat verwendet werden. Wenn B² den Rest -N=CH- bedeutet, können als Cyclisierungsmittel Ameisensäure oder entsprechende Tri-(alkyloxy)-methane verwendet werden.

Auf ähnliche Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I-d

in der R¹, R², R³, R⁷, R⁸, m, B¹ und Y die vorstehende Bedeutung haben, herstellen, indem man ein entsprechendes Benzoldiamin der allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel nach folgender Reaktionsgleichung umsetzt.

Bei dieser Cyclisierung können die vorstehend für die Herstellung der Verbindungen I-c aus den Verbindungen V angegebenen Cyclisierungsmittel verwendet werden. Insbesondere sind die Cyclisierungsmittel geeignet, die vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-c, in der B² die Reste -NH-C(O)- und -NH-C(S)- bedeutet, angegeben sind.

Auf ähnliche Weise können auch Verbindungen der allgemeinen Formel I-e

in der R¹, R², R³, R⁷, R⁸ und m die vorstehende Bedeutung haben und die beiden Y-Reste jeweils beide Sauerstoffatome oder beide Schwefelatome bedeuten, aus den entsprechenden Zwischenprodukten der allgemeinen Formel VII hergestellt werden, indem man beide Benzoldiamingruppen in den Produkten der allgemeinen Formel VII in einem Reaktionsschritt mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie vorstehend für die Herstellung von 1,3-Dihydro-1H-benzimidazol-2-onen und 1,3-Dihydro-1H-benzimidazol-2-thionen angegeben ist, cyclisiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-f

in der R¹, R², R³, R⁷, R⁸, m und B¹ die vorstehende Bedeutung haben und M¹ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet, können hergestellt werden, indem man die entsprechende, unsubstituierte Verbindung mit einem geeigneten Alkylierungs- bzw. Acylierungsmittel nach an sich üblichen Verfahren N-alkyliert oder N-acyliert. Die N-Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung der unsubstituierten Verbindung mit einem geeigneten reaktiven Ester, der von einem entsprechenden niederen Alkanol, wie einem niederen Halogenalkan, oder einem niederen Alkylmethansulfonat oder 4-Methylbenzolsulfonat abgeleitet ist, unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III beschrieben sind, durchgeführt werden. Die Acylierung kann durch Umsetzung der unsubstituierten Verbindung mit einem Anhydrid oder Acylhalogenid, das von der entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure abgeleitet ist, nach an sich üblichen Verfahren zur N-Acylierung durchgeführt werden.

Wenn B¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel I-f den Rest -NH-C(O)- bedeutet, wird als Ausgangsverbindung zweckmäßigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV-a verwendet.

Die Verbindung wird, wie erwähnt, anschließend N-alkyliert bzw. N-acyliert, wonach die Äthenylschutzgruppe durch saure Hydrolyse entfernt wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-f, in der B¹ den Rest -N(L)-C(O)- bedeutet, wobei L einen mit M¹ identischen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt, können aus entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I-e hergestellt werden, wobei Y ein Sauerstoffatom bedeutet, indem man beide 1H-Benzimidazolgruppen in einer Reaktionsstufe alkyliert bzw. acyliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I-g

lassen sich aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I-d, in der Y ein Schwefelatom bedeutet (I-d-1), herstellen, indem man die letztgenannte Verbindung nach üblichen S-Alkylierungsverfahren der S-Alkylierung unterwirft, beispielsweise durch Umsetzung von I-d-1 mit einem entsprechenden niederen Halogenalkan oder einem entsprechenden Di-(nieder-alkyl)-sulfat.

Die bei den vorgenannten Reaktionen eingesetzten Ausgangsverbindungen lassen sich nach den nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.

Reaktive Ester der allgemeinen Formel II-a

in der R¹, R², R³, m, B² und X die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich folgendermaßen herstellen:

Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der allgemeinen Formel VIII wird mit einem entsprechenden Aminoalkanol der allgemeinen Formel IX unter Rückflußkochen der Reaktanten zusammen mit einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, 2-Propanol oder Butanol, umgesetzt, wodurch ein [(2-Nitro-phenyl)- amino]-alkanol der allgemeinen Formel X erhalten wird, das wiederum einer Nitro-Amin-Reduktion unterworfen wird, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator. Das auf diese Weise erhaltene [(2-Aminophenyl)-amino]-alkanol der allgemeinen Formel XI wird anschließend mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen I-c aus den Verbindungen V erläutert, umgesetzt. Der dabei erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel XII wird sodann in den gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel II-a nach an sich üblichen Verfahren umgesetzt.

Halogenide werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung mit Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid. Wird als reaktive Ester ein Jodid verwendet, so wird dieses vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz des Halogens mit Jod erhalten. Weitere reaktive Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate, erhält man durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid. Die vorstehend erläuterten Umsetzungen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-b

in der R¹, R², R³, m und X die vorstehende Bedeutung haben und B³ einen der Reste -S-C(O)-, -O-C(O)-, -N=N-, -N=CH-, und -N(L¹)-C(O)- darstellt, wobei L¹ einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet, werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII

nach an sich üblichen Verfahren die reaktive Esterseitenkette einführt. Beispielsweise kann man zunächst durch N-Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit einem entsprechenden Halogenalkanol der allgemeinen Formel XIV eine Hydroxyalkylkette einführen, wonach man nach üblichen N-Alkylierungsverfahren einen Alkohol der allgemeinen Formel XV erhält. Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung wird anschließend nach an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren in eine reaktive Estergruppe umgewandelt. Anstelle des Halogenalkanols der allgemeinen Formel XIV kann auch ein Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-äther-Derivat desselben verwendet werden, wodurch der entsprechende Äther der allgemeinen Formel XV erhalten wird. Die Ätherfunktion dieser Verbindung wird durch saure Hydrolyse geöffnet, beispielsweise durch Rühren und Erwärmen des Äthers in verdünnter Salzsäure.

Ist der reaktive Ester der allgemeinen Formel II-b ein Halogenid (II-b-1), so kann dieser auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Dihalogenalkans der allgemeinen Formel XVI in Gegenwart einer geeigneten starken Base, wie Natriummethylat, oder gemäß dem Mackosza-Verfahren unter Verwendung von wäßrigem Alkali und eines quaternären Ammoniumkatalysators, wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid, hergestellt werden.

Diese Reaktionsfolge läßt sich durch folgendes Schema erläutern:

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-c

in der R¹, R², R³, m und X die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich herstellen, indem man die reaktive Esterseitenkette in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVII

in der P eine vorstehend definierte, geeignete Schutzgruppe bedeutet, einführt und anschließend die Schutzgruppe aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XIX nach an sich bekannten, vorstehend erläuterten Verfahren entfernt. Die Einführung der reaktiven Esterseitenkette kann gemäß der vorstehend für die Einführung der Seitenkette in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Insbesondere kann zunächst eine Hydroxyalkylkette eingeführt werden, wonach die Hydroxylgruppe des so erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XVIII in eine reaktive Estergruppe unter Bildung des Produkts der allgemeinen Formel XIX umgesetzt wird. Wenn der reaktive Ester ein Halogenid der allgemeinen Formel XIX-a ist, kann dieses Halogenid direkt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem entsprechenden Dihalogenalkan erhalten werden. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P um eine durch alkalische Hydrolyse abzuspaltende Schutzgruppe, beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonyl-, Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe, so ist die N-Alkylierung zur Einführung der Hydroxyalkyl- bzw. Halogenalkylkette unter nicht hydrolytischen Bedingungen durchzuführen, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Metallbase, wie Natriumhydrid oder Natriummethylat in einem entsprechenden aprotischen organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die vorerwähnten Umsetzungen lassen sich durch folgendes Schema erläutern:

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-d

in der R¹, R², R³ und X die vorstehende Bedeutung haben und L² einen niederen Alkyl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, wobei der niedere Alkenylrest die Doppelbindung in der β-, γ- oder δ-Stellung trägt, lassen sich folgendermaßen herstellen:

Ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-c, in der m den Wert 1 hat (II-c-2), wird mit metallischem Natrium in wasserfreiem Äthanol behandelt, wobei ein cyclischer Äther der allgemeinen Formel XX gebildet wird. Dieser Äther wird anschließend mit einem entsprechenden reaktiven Ester L²X (XXI), wobei L² und X die vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt, beispielsweise indem man die Reaktanten zusammen mit einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, beispielsweise 2-Propanon, unter Rückfluß erwärmt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-d erhalten wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen I-b verwendet werden können, lassen sich im allgemeinen durch eine Kondensationsreaktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIX mit einem entsprechenden Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen I-a aus den Verbindungen II und III erläutert sind, erhalten

(XIX)+(III) → (IV)

Diese Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in der

die allgemeine Formel

aufweist und die als IV-b bezeichnet werden, lassen sich durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XIX mit einem entsprechenden N-(2-Nitrophenyl)-4-piperidinamin der allgemeinen Formel XXII herstellen. Dabei wird anschließend die Nitrogruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXIII nach einem an sich üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, beispielsweise durch Umsetzung der Nitrogruppe mit naszierendem Wasserstoff oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, wie Raney-Nickel. Das erhaltene Benzoldiamin der allgemeinen Formel XXIV wird sodann, wie vorstehend erläutert, mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel cyclisiert.

Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema erläutern:

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXII lassen sich gemäß US-PS 39 10 930 herstellen.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V werden durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XXV mit einem entsprechenden Piperidin der allgemeinen Formel III hergestellt. Anschließend wird die Nitrogruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XXVI nach einem an sich üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.

Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXV, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, lassen sich leicht aus einem Alkohol der allgemeinen Formel X herstellen, indem man die Hydroxylgruppe des Alkohols gemäß an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren in eine reaktive Estergruppe umwandelt.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI lassen sich im allgemeinen durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel II mit einem entsprechenden N-(2-Nitrophenyl)-4-piperidinamin der allgemeinen Formel XXII herstellen. Anschließend wird nach an sich üblichen Verfahren die Nitrogruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXVII zur Aminogruppe reduziert.

Es ist darauf hinzuweisen, daß bei der Reduktion der Nitrogruppe zum Amin durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysatoren bei Verbindungen mit aromatischen Halogensubstituenten eine Dehalognierung auftreten kann.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII können in ähnlicher Weise durch Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel XXV mit einem Piperidin der allgemeinen Formel XXVII unter anschließender Reduktion beider Nitrogruppen in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII nach an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-a, III-b und III-c

und Verfahren zu ihrer Herstellung finden sich in folgenden Literaturstellen:

• a) US-PS 32 38 216;
• b) US-PS 31 61 645 und BE-PS 8 30 403; und
• c) US-PS 35 18 276 und US-PS 35 75 990.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-d und III-e

lassen sich im allgemeinen aus entsprechenden N-(2-Aminophenyl)- 4-piperidinaminen der allgemeinen Formel XXIX

herstellen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-d werden zweckmäßigerweise durch Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel XXIX mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, und anschließende Entfernung der niederen Alkyloxycarbonylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXX durch alkalische Hydrolyse herstellen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-e können durch S-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX, wie vorstehend erläutert, und anschließende Entfernung der niederen Alkoxycarbonylgruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXXI hergestellt werden.

Die N-(2-Aminophenyl)-4-piperidinamine der allgemeinen Formel XXIX, die teilweise bekannt sind, lassen sich nach den Verfahren gemäß US-PS 39 10 930 und BE-PS 8 30 403 herstellen.

Die vorstehenden Verfahren lassen sich durch folgendes Reaktionsschema erläutern:

Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend erläuterten Verfahren sind im allgemeinen bekannt oder lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen.

Beispielsweise lassen sich die zum großen Teil bekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der P eine entsprechend substituierte Äthenylgruppe bedeutet, (XVII-a) gemäß den Angaben in J. Chem. Soc., (1960), S. 308 und S. 314 herstellen.

Insbesondere werden derartige Verbindungen zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechenden Esters der allgemeinen Formel XXXII, in der R¹¹ und R¹² die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Benzoldiamin der allgemeinen Formel XXXIII hergestellt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaktanten in einem entsprechenden inerten organischen Lösungsmittel rührt und unter Rückfluß kocht, wobei Wasser azeotrop entfernt wird. Beispiele für derartige inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Demgemäß betrifft die Erfindung auch diese Zwischenprodukte.

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden Salze mit Säuren umwandeln. Beispiele dafür sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-Propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, a-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Andererseits können die Salze durch Behandlung mit Alkalien in die freie Base überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren therapeutisch wirksame Salze mit Säuren weisen eine starke antiemetische Wirkung auf, wie sich aus ihrer Fähigkeit zur Blockierung des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden ergibt. Dieses Verfahren wurde von P. A. J. Janssen und C. J. E. Niemegeers in Arzneimittel-Forschung, Bd. 9 (1959), S. 765 bis 767, beschrieben.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung.

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden subkutan in unterschiedlichen Dosen an Beagle-Hunde verabfolgt. 1 Stunde später wird den Tieren jeweils eine Standarddosis von 0,31 mg/kg (subkutan) Apomorphin verabfolgt.

In den nachstehenden Tabellen sind in der vorletzten Spalte die ED₅₀-Werte einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, die gemäß dem vorstehend beschriebenen Versuch erhalten wurden. Die ED₅₀-Werte geben die Dosis an, die bei den Tieren einen 50prozentigen Schutz gegen Erbrechen bewirkt.

In einem weiteren Versuch, dem "APO-Ratten"-Test, werden erwachsene, männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 240±10 g über Nacht ohne Nahrung gehalten und erhalten dann subcutan eine wäßrige Lösung (1 ml/100 g) der zu testenden Verbindung. Anschließend werden die Tiere zur Beobachtung in Einzelkäfigen gehalten. Nach 30 Minuten erhalten sie intravenös 1,25 mg/kg Apomorphin (APO) und werden kann eine Stunde lang auf die durch APO verursachten Symptome Erregtheit und dauerndes Kauen hin beobachtet. Der ED₅₀-Wert gibt die Dosis in mg/kg Körpergewicht an, bei der 50% der Tiere keine der durch APO verursachten Symptome zeigen.

Diese ED₅₀-Werte sind in der letzten Spalte der nachstehenden Tabellen angegeben.

Zum Vergleich sind in Tabelle IV auch die ED₅₀-Werte der bekannten Verbindung Pimozid für die beiden Tests angegeben.

Tabelle 1

Tabelle III

Tabelle IV

Zur Verabfolgung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu verschiedenen Verabfolgungsformen konfektioniert werden. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneipräparaten wird eine antiemetisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung in Form der Base oder eines Salzes mit einer Säure mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff vermischt. Je nach der gewünschten Verabreichungsform kommen die verschiedensten Träger in Frage. Es können Einheitsdosen für die orale, rektale oder parenterale Verabfolgung hergestellt werden. Beispielsweise werden zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten herkömmliche pharmakologische Medien verwendet. Beispielsweise wird zur Herstellung von flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirups, Elexieren oder Lösungen, Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole verwendet. Beispiele für feste Trägerstoffe zur Herstellung von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten sind Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel. Da Tabletten und Kapseln besonders leicht zu verabfolgen sind, stellen diese eine besonders bevorzugte Form für die orale Verabfolgung dar, wobei natürlich feste, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe verwendet werden. Für parenteral verabfolgbare Präparate wird als Trägerstoff im allgemeinen, mindestens zum großen Teil steriles Wasser verwendet. Es können aber auch Präparate hergestellt werden, die andere Bestandteile, wie Kochsalzlösung, Glucoselösung oder Gemisch dieser Lösungen, als Trägerstoff enthalten. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei entsprechende flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergl. verwendet werden. Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren, sind aufgrund ihrer im Vergleich zur freien Base besseren Löslichkeit in Wasser bei der Herstellung von wäßrigen Präparaten bevorzugt.

Besonders vorteilhaft ist es, die Präparate der Erfindung zu Einheitsdosen zu konfektionieren, was eine leichte und gleichmäßige Verabfolgung erleichtert. Einheitsdosen enthalten jeweils eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, der in Verbindung mit dem entsprechenden Trägerstoff die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Beispiele für derartige Einheitsdosen sind Tabletten, einschließlich eingekerbte und überzogene Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel- und Eßlöffelmengen sowie getrennt verpackte Vielfache dieser Mengen.

Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit beträgt etwa 0,25 bis 100 mg und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg pro Dosiseinheit.

Im folgenden sind Beispiele für erfindungsgemäße Arzneipräparate mit antiemetischer Wirkung angegeben, die Menschen oder Tieren systemisch verabfolgt werden können.

Oral verabfolgbare Tropfen

Aus folgenden Bestandteilen werden 50 Liter einer oral verabfolgbaren Tropfenlösung hergestellt, die pro 1 ml 10 mg 5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]- 4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.

Wirkstoff|500 g
2-Hydroxypropansäure	0,5 Liter
Natriumsalz von Saccharin	1750 g
Kakaogeschmack	2,5 Liter
gereinigtes Wasser	2,5 Liter
Polyäthylenglykol ad	50 Liter

Der Wirkstoff wird in der 2-Hydroxypropansäure und 1,5 Liter Polyäthylenglykol bei 60 bis 80°C gelöst. Nach Abkühlen auf 30 bis 40°C werden 35 Liter Polyäthylenglykol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird gründlich gerührt. Anschließend wird eine Lösung des Natriumsalzes von Saccharin in 2,5 Liter gereinigtem Wasser zugegeben. Unter Rühren wird sodann der Kakaogeschmack und das Polyäthylenglykol bis zum gewünschten Volumen zugegeben. Die erhaltene Lösung wird in entsprechende Behälter gefüllt.

Injektionslösung

Aus folgenden Bestandteilen werden 20 Liter einer parenteral verabfolgbaren Lösung hergestellt, die pro 1 ml 2 mg 5-Chlor-1-{1- [3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.

Wirkstoff|40 g
2,3-Dihydroxybutansäure	20 g
4-Hydroxybenzoesäuremethylester	36 g
4-Hydroxybenzoesäurepropylester	4 g
Wasser zur Injektion ad	20 Liter

Die Methyl und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in etwa 10 Liter siedendem, zur Injektion geeignetem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50°C werden unter Rühren die 2,3-Dihydroxybutansäure und anschließend der Wirkstoff zugegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf das gewünschte Volumen mit dem Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert (U. S. P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter gefüllt.

Oral verabfolgbare Lösung

Aus folgenden Bestandteilen werden 20 Liter einer oral verabfolgbaren Lösung hergestellt, die pro 5 ml (Teelöffelmenge) 5 mg 5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthält.

Wirkstoff|20 g
2,3-Dihydroxybutansäure	10 g
Natriumsalz von Saccharin	40 g
1,2,3-Propantriol	12 Liter
70prozentige Sorbitlösung	3 Liter
4-Hydroxybenzoesäuremethylester	9 g
4-Hydroxybenzoesäurepropylester	1 g
Himbeeressenz	2 ml
Stachelbeeressenz	2 ml
gereinigtes Wasser ad	20 Liter

Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 Liter siedendem, gereignetem Wasser gelöst. In 3 Liter dieser Lösung werden zunächst die 2,3-Dihydroxybutansäure und anschließend der Wirkstoff gelöst. Diese Lösung wird mit dem restlichen Teil der vorstehenden Lösung vereinigt und das 1,2,3-Propantriol und die Sorbitlösung werden zugegeben. Das Natriumsalz von Saccharin wird in 0,5 Liter Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird mit den Himbeer- und Stachelbeeressenzen versetzt. Die letztgenannte Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird in entsprechende Behälter gefüllt.

Mit einem Überzug versehene Tabletten

Aus folgenden Bestandteilen werden 10 000 verpreßte Tabletten hergestellt, die als Wirkstoff jeweils 10 mg 5-Chlor-1-{1- [3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on enthalten.

Tablettenkern:
Wirkstoff|100 g
Lactose	570 g
Stärke	200 g
Polyvinylpyrrolidon	10 g
mikorkristalline Cellulose	100 g
Natriumdodecylsulfat	5 g
hydriertes Pflanzenöl	15 g

Überzug:
Methylcellulose|10 g
Äthylcellulose	5 g
1,2,3-Propantriol	2,5 ml
Polyäthylenglykol 6000	10 g
konzentrierte Farbsuspension	30 ml
Polyvinylpyrrolidon	5 g
Magnesiumoctadecanoat	2,5 g

Herstellung der Tablettenkerne

Der Wirkstoff, die Lactose und die Stärke werden gründlich vermischt und anschließend mit einer Lösung des Natriumdodecylsulfats und des Polyvinylpyrrolidons in etwa 200 ml Wasser angefeuchtet. Das feuchte Pulver wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Anschließend wird die mikrokristalline Cellulose und das hydrierte Pflanzenöl zugesetzt. Sodann wird gründlich vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Überzug

Eine Lösung der Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Äthanol wird zu einer Lösung der Äthylcellulose in 150 ml Dichlormethan gegeben. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und das 1,2,3-Propantriol zugesetzt. Das Polyäthylenglykol wird geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wird zur erstgenannten gegeben und anschließend mit dem Magnesiumoctadecanoat, dem Polyvinylpyrrolidon und der konzentrierten Farbsuspension versetzt. Das gesamte Gemisch wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Gerät zur Herstellung von Überzügen beschichtet.

Suppositorien

Aus folgenden Bestandteilen werden 100 Suppositorien hergestellt, die jeweils 30 mg 5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on als Wirkstoff enthalten.

Wirkstoff|3 g
2,3-Dihydroxybutandisäure	3 g
Polyäthylenglykol 400	25 ml
grenzflächenaktives Mittel (Span®)	12 g
Triglyceride (Witepsol® 555) ad	300 g

Der Wirkstoff wird in einer Lösung der 2,3-Dihydroxybutandisäure im Polyäthylenglykol 400 gelöst. Das grenzflächenaktive Mittel und die Triglyceride werden zusammengeschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wird mit der erstgenannten Lösung gründlich vermischt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird zur Herstellung von Suppositorien bei einer Temperatur von 37 bis 38°C in Formen gegossen.

Durch eine systemische Verabfolgung der antiemetisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze mit Säuren zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen läßt sich ein Erbrechen bei Warmblütern verhindern.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teilangaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 100 Teilen 1-Chlor-2-nitro-4-methyl-benzol, 90 Teilen 3-Amino-1-propanol und 200 Teilen Butanol wird gerührt und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Sodann wird über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Sodann wird mit einer Salzsäurelösung angesäuert. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3-{[2-Nitro-4-methyl-phenyl]-amino}- 1-propanol.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-[(4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amino]-1-propanol, F. 97°C (III₁) und
3-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-amino]-1-propanol als Rückstand (IV₁).

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 70 Teilen 3[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-1-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Normaltemperatur in Gegenwart von 10 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 54 Teile (91% d. Theor.) 3-[(2-Amino-4-methylphenyl)-amino]-1-propanol als Rückstand (II₂).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 141 Teilen 3-{[2-Nitro-4,5-dichlorphenyl)-amino]-1-propanol und 1200 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Normaltemperatur mit 15 Teilen Raneyl-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallsiert. Man erhält 3-{[2-Amino- 4,5-dichlorphenyl]-amino}-1-propanol, F.±185°C.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-[(2-Amino-6-chlorphenyl)-amino]-1-propanol als Rückstand (IV₂) und
3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-1-propanol als öligen Rückstand (V₁).

Beispiel 6

Eine Lösung von 54 Teilen 3-[(2-Amino-4-methylphenyl)-amino]-1-propanol in 30 Teilen 10prozentiger Salzsäure und 200 Teilen Wasser wird unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur unter 10°C tropfenweise mit einer Lösung von 28 Teilen Kaliumcyanat in 50 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 24 Stunden bei Rückflußtemperatur weiter gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 5prozentigen Salzsäurelösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 19,5 Teile (31% d. Theor.) 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)- 5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 114,1°C (II₃).

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
5,6-Dichor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 174,7°C (III₃);
4-Chlor-1,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on (IV₃) und
5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 148,8°C (V₁).

Beispiel 8

Eine Lösung von 18,5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)- 5-methyl-2H-benzimidazol-2-on in 325 Teilen Dichlormethan wird unter Rühren mit 11,9 Teilen N,N-Diäthyläthanamin versetzt. Anschließend werden tropfenweise (langsam) 11,5 Teile Methansulfonylchlorid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei Rückflußtemperatur weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 4-Methyl-2- pentanon kristallisiert. Man erhält 15 Teile (58% d. Theor.) 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on- methansulfonat vom F. 125°C (II₄).

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 8 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-(5,6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethans-ulfonat als öliger Rückstand (III₄);
3-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfo-nat (IV₄) und
3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfo-nat, F. ±140°C (V₃).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 30 Teilen 1H-Benzimidazol, 49 Teilen 2-(4-Chlorbutoxy)- tetrahydro-2H-pyran, 21 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Äthanol wird gerührt und über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser gerührt und mit einer verdünnten Salzsäurelösung angesäuert. Das ganze Gemisch wird gerührt und 30 Minuten in einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methylbenzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, das Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile 1H-Benzimidazol-1-butanol als öligen Rückstand (XLVI₁).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 23 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)- 5-chlor-2H-benzimidazol-2-on in 150 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 32 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das gesamte Gemisch auf die Rückflußtemperatur erwärmt und 1 Stunde unter Rückflußkochen gerührt. Der nach dem Abkühlen und Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert. Man erhält 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-chlor-2H-benzimidazol-2-on.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 11 werden unter Verwendung von äquivalenten Mengen an entsprechenden Hydroxyverbindungen als Ausgangsprodukte folgende Chloride hergestellt:
6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 122°C (VII) und
1-(4-Chlorbutyl)-1H-benzimidazol, als öliger Rückstand (XLVI₂).

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 35 Teilen 4-Fluor-1,2-benzoldiamin in 270 Teilen Dimethylbenzol wird unter Rühren und unter Rückflußkochen tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 57 Teilen α-Acetylbenzolessigsäureäthylester in 90 Teilen Dimethylbenzol versetzt, wobei das gebildete Wasser und das Äthanol abdestilliert werden (Wasserabscheider). Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 98 : 2 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält man 11 Teile 6-Fluor-1,3-dihydro-1-(1methyl-2-phenyl-äthenyl)- 2H-benzimidazol-2-on vom F. 190°C (XLV₁).

Beispiel 14

Eine Lösung von 8,5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(1-methyläthenyl)- 2H-benzimidazol-2-on in 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 1,7 Teilen einer 78prozentigen Dispersion von Natriumhydrid versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise (langsam) mit 8,65 Teilen 1-Brom-3- chlorpropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile (44% d. Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 115°C (IX₁).

Beispiel 15

Ein auf 55°C erwärmtes Gemisch von 22,2 Teilen 1,3-Dihydro- 5,6-dimethyl-3-(1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid und 112,5 Teilen einer 60prozentigen Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren tropfenweise mit 15,8 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan versetzt, wobei eine leicht exotherme Reaktion abläuft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden bei 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben. Das erhaltene ölige Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 25 Teile (88,5% d. Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)- 1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3-(1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on vom F. 98°C (X₁).

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 15 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on, als Rückstand (VIII);
1-(3-Chlor-2-methylpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on, als Rückstand (XII₁) und
1-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-1,3-dihydro-3-(1-methyl-2- phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, als öligen Rückstand (XLV₂).

Beispiel 17

Eine Lösung von 13 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 6 Teilen verdünnter Salzsäure und 40 Teilen Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene feste Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 9,5 Teile (90% d. Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 115°C (IX₂).

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 25 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro- 5,6-dimethyl-3-(1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 165 Teilen einer 6 n Salzsäurelösung und 160 Teilen Äthanol wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird in Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol kristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 16 Teile (94,7% d. Theor.) 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H- benzimidazol-2-on vom F. 140°C (X₂).

Beispiel 19

Eine Lösung von 180 Teilen 3-[(2-Nitrophenyl)-amino]-1- propanol in 200 Teilen Methanol und 100 Teilen 10 n Salzsäure wird unter Normaldruck bei einer Temperatur von 50°C in Gegenwart von 5 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf- Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (3 Mol) wird die Hydrierung beendet. der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (hauptsächlich 3-[(2-Aminophenyl)- amino]-1-propanol-hydrochlorid) wird in 500 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 88,8 Teilen Kaliumisocyanat in 150 Teilen Wasser versetzt. Das ganze Gemisch wird 15 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Teilen siedendem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und bei Raumtemperatur kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 400 Teilen Wasser und anschließend aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 58 Teile 1,3-Dihydro-1- (3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-hydrat vom F. 48 bis 65°C (XI₁).

Eine Lösung von 52,5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)- 2H-benzimidazol-2-on-hydrat in 200 Teilen Pyridin wird tropfenweise mit 63 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird gerührt und an Luft 2 Stunden gekühlt. Der nach dem Abdampfen des Pyridins erhaltene Rückstand wird mit 500 Teilen Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in 350 Teilen Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 40 Teilen Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 25,5 Teile 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H- benzimidazol-2-on-methansulfonat vom F. 118 bis 120°C (XI₂).

Eine Lösung von 0,5 Teilen Natrium in 40 Teilen wasserfreiem Äthanol wird in der Kälte mit 5,4 Teilen 1,3-Dihydro-1- (3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat versetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Die Lösung wird weitere 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch von anorganischen Bestandteilen abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in 80 Teilen Methylbenzol gelöst, mit Aktivkohle zum Sieden erhitzt und abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit kaltem Methylbenzol gewaschen und aus 16 Teilen Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 2,6 Teile 3,4-Dihydro-2H-[1,3]- oxazino-[3,2-a]-benzimidazol vom F. 116,5 bis 118,5°C (XI₃).

Eine Lösung von 5,7 Teilen 3,4-Dihydro-2H-[1,3]-oxazino- [3,2-a]-benzimidazol in 80 Teilen 2-Propanon wird mit 5,7 Teilen Jodmethan versetzt, gerührt und 2 Stunden und 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird eine zweite Portion von 5,7 Teilen Jodmethan zugegeben. Das Gemisch wird sodann weitere 2 Stunden und 50 Minuten gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,3-Dihydro-1-(3-jodpropyl)-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (XI₄).

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 84 Teilen 4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino]- 1-piperidincarbonsäureäthylester und 750 Teilen einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Wasser wird 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 71 Teile (81% d. Theor.) N-(4-Chlor- 2-nitrophenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid vom F. 275°C (XLVII₁).

Ein Gemisch aus 105 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 71 Teilen N-(4-Chlor- 2-nitrophenyl)-4-piperidinamin-hydrobromid, 53 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Man erhält 98,5 Teile (100% d. Theor.) 1-[3-{4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino]- piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on als Rückstand (XLVII₂).

Eine Lösung von 98,5 Teilen 1-[3-{4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino]- 1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on in 360 Teilen Methylbenzol wird mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Beim Sieden fällt ein Öl aus. Der Überstand wird abdekantiert und das verbleibende Öl in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 68 Teile (75,5% d. Theor.) 1-[3-{4-[(4-Chlor-2- nitrophenyl)-amino]-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on (XLVII₃).

Ein Gemisch aus 21,5 Teilen 1-[3-{4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino]- 1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 240 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 20 Teile (100% d. Theor.) 1-[3-{4-[2-Amino-4- chlorphenyl)-amino]-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on als Rückstand (XLVII₄).

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 21,5 Teilen 1-[3-{4-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)-amino]- 1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 240 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 10 Teilen 10prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator filtriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man 18,5 Teile (100% d. Theor.) 1-[3-{4-[(2-Aminophenyl)-amino]-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (XLVIII).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 39,2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-1-propanol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 35,7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf 45°C steigt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält man 43 Teile (100% d. Theor.) N-(3-Chlorpropyl)- 2-nitrobenzolamin als Rückstand (IL₁).

Ein Gemisch aus 43 Teilen N-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzolamin, 47,8 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)- 2H-benzimidazol-2-on, 30,3 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 180 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 6 Stunden gerührt und auf 100°C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1500 Teile Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und 2,2′-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Man erhält 64 Teile (78,3 Prozent d. Theor.) 5-Chlor-1,3-dihydro-1-{1-[3-{(2-nitrophenylamino)- propyl]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on vom F. 220°C (IL₂).

Ein Gemisch aus 64 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-{1-[3-{(2- nitrophenylamino)-propyl]-4-piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on in 200 Teilen Methanol und 225 Teilen Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 10 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über Hyflo filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von 2-Propanol und Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 42 Teile (70,5% d. Theor.) 1-[1-{3-[N-(Aminophenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]- 5-chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 196°C (IL₃).

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 4,6 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 5 Teilen 1-(p-Fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro- [4,5]-decan-4-on, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und zunächst mit einem siedenden Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanol und anschließend mit siedendem Äthanol verrieben. Nach erneutem Filtrieren wird aus einer Mischung von N,N-Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Man erhält 4,5 Teile 8-[3-(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- (4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on vom F. 215,4°C (XIII).

Beispiel 24

Gemäß Beispiel 23 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:
8-[3-(6-Chlor-2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- (4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on- hämihydrat, F. 233°C (XIV₁);
1-(4-Fluorphenyl)-8-[3-(2,3-dihydro-5,6-dimethyl-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-propyl]-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 245,2°C (XIV₂);
8-{3-[2,3-Dihydro-2-oxo-3-(2-propenyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-propyl}-1- 1-phenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 114°C (XIV₃);
8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- [3-(trifluormethyl)-phenyl]-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 198,2°C (XIV₄);
8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl]-propyl]-1- phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 228°C (XV);
8-[3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- (4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 171,7°C (XVI₁);
8-[3-(6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- phenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 255-256°C (XVI₂);
1-(4-Fluorphenyl)-8-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)- 1H-benzimidazol-1-yl]-propyl}-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 259,7°C (XVI₃);
8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-3- methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 186°C (XVII);
1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-8-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-propyl]-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 208,6°C (XIV₄);
8-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]-decan-4-on, F. 191°C (LI).

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 4-Chlor-1,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)- 2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 2,5 Teilen 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, 10 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und zweimal aus einer Mischung von N,N-Dimethylformamid und Wasser kristallisiert. Man erhält 0,8 Teile (17% d. Theor.) 8-[3-(7-Chlor-1,3-dihydro- 2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1-phenyl)-1,3,8- triazaspiro-[4,5]-decan-4-on vom F. 258,4°C (XVIII).

Beispiel 26

Gemäß Beispiel 25 werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte durch Umsetzung in N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt:
8-[3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- phenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 233,7°C (XIX) und
8-[3-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- phenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, F. 255,5°C (XX).

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-jodpropyl)-3- methyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,4 Teilen 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro-[4,5]-decan-4-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat und 22,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden gerührt und auf 70°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in Wasser gegossen, wobei ein öliger Niederschlag gebildet wird. Die überstehende wäßrige Phase wird abdekantiert und das verbleibende Öl in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält man 1 Teil 8-[3-(1,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]- decan-4-on, vom F. 164,4°C (XXI).

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 8 Teilen 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-1-(3- hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 9,2 Teilen 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 1 Stunden gerührt und auf 60°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2 Teile 8-[3-(5,6-Dichlor-1,3-dihydro-2-oxo- 2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4,5]-decan-4-on vom F. 275,2°C (XXII).

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, 2,5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1- (4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gelöst. Die nicht gelösten Bestandteile werden abfiltriert, sodann wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,3 Teile (30% d. Theor.) 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4- piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 242,5°C (XXIII).

Beispiel 30

Gemäß Beispiel 29 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
5-Chlor-1-[1-{3-[2,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl]-2-methylpropyl}-4-piperidinyl]-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, als öliger Rückstand (XII₂);
6-Chlor-1-{3-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on- hydrant, F. 179,6°C (XXIV);
1-{3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on-2- propanolat, F. 159°C (XXV);
6-Chlor-1,3-dihydro-1-{3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-2H-benzimidazol-2-on, F. 273°C (XXIV);
1-{3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on F. 225°C (XXVII₁);
1,3-Dihydro-1-{3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]-propyl}-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 263,4°C (XXVII₂);
5-Chlor-1-{3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 253-255°C (XXVII₃);
5-Chlor-1-[1-{3-[2,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propenyl)-1H- benzimidazol-1-yl]-propyl}-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, F. 153,4°C (XXVII₄);
1-{3-[3,6-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- 1-(2H)-pyridinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 206,6°C (XXXII);
5-Chlor-1-[1-{3-[2,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl]-propyl}-4-piperidinyl]-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, F.165,2°C (LIV) und
1-{1-[4-(1H-benzimidazol-1-yl)-butyl]-4-piperidinyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 157,1°C (LIX).

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 5,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro- 5-methyl-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,3 Teilen 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2- pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt, wobei ein Wasserabscheider vorgesehen ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 90 : 10 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält man 6 Teile (67% d. Theor.) 1-{3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-3-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (LII).

Beispiel 32

Gemäß Beispiel 31 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:
1-{3-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-- propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-3-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on, als öligen Rückstand (LIII₁);
3-{3-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-- propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on, als öligen Rückstand (LIII₂);
1-{1-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-5- chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 224°C (LVIII) und
5-Chlor-1-{1-[3-(2-oxo-3(2H)-benzoxazolyl)-propyl]-4- piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 212,3°C (LX).

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 5,4 Teilen 3-(3-Brompropyl)-2(3H)-benzothiazolon, 4,5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)- 2H-benzimidazol-2-on, 5,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt. Nach dem Trennen der Phasen wird die organische Phase getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Man erhält 2,5 Teile (31% d. Theor.) 5-Chlor-1,3- dihydro-1-{1-[3-(2-oxo-3(2H)-benzothiazolyl)-propyl]-4- piperidinyl}-2H-benzimidazol-2-on vom F. 184,1°C (LXI).

Beispiel 34

Gemäß Beispiel 33 wird durch Umsetzung von 1-(3-Brompropyl)- 1H-benzotriazol mit 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)- 2H-benzimidazol-2-on 1-{1-[3-(1H-Benzotriazol-1-yl)-propyl]- 4-piperidinyl}-5-chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 203,4°C (LXII) hergestellt.

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3-jodpropyl)-3- methyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,75 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro- 1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat und 22,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 3 Teile (43% d. Theor.) 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-3- methyl-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 166,5°C (XXVIII).

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 7,6 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxy­ propyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 5,5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen Natriumcarbonat und 63 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Stunden gerührt und in einem Ölbad auf 50 bis 60°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abgefiltert und aus einer Mischung von N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Das nach dem Abfiltrieren erhaltene Produkt wird in einer Mischung aus 4-Methyl-2-pentanon mit einer geringen Menge an N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird klar filtriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 10 Teilen eingeengt. Das Konzentrat wird mit Methanol verrieben. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,27 Teile 5-Chlor-1-{3-[4-(5-chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benz­ imidazol-1-yl)1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 220 bis 236°C (XXIX).

Beispiel 37

Ein Gemisch aus 7 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-1,3- dihydro-3-(1-methyl)-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,25 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nach dem Trennen der Phasen wird die organische Phase getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Nacht mit einer Lösung von 55 Teilen 6 n Salzsäure in 40 Teilen Äthanol gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,2 Teile 1-{3-[4- (5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidi­ dinyl]-propyl}-5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid-hydrat vom F. 250°C (LXIX).

Beispiel 38

Gemäß Beispiel 37 wird 1-(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on mit 5-Chlor-1,3- dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on zu 5-Chlor- 1-{1-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-butyl]-4- piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hämihydrat vom F. 258°C (LXXI) umgesetzt.

Ferner wird gemäß Beispiel 37 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro- 3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on mit 1-(1-Methyl­ äthyl)-3-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on zu 1-{1-[3-(2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-3-(1-methyläthyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 174,3°C (LXXII) umgesetzt.

Beispiel 39

Ein Gemisch aus 6 Teilen 1-{3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benz­ imidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-5-methyl- 3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 12 Teilen Salzsäurelösung, 30 Teilen Wasser und 40 Teilen Äthanol wird zunächst eine Zeit lang bei 50°C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3,7 Teile (40% d. Theor.) 1-{3-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) 1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol- 2-on-hydrochlorid-hydrat vom F. 251,4°C (LV).

Beispiel 40

Gemäß Beispiel 39 werden aus den entsprechenden (1-methyl-äthenyl)-substituierten Analogen folgende Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on- hydrochlorid-hydrat, F. 213,3°C (LVI);
5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-6-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on-hämihydrat, F. 195,4°C (LVII) und
5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-2- methylpropyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on, F. 244°C (XXXI).

Beispiel 41

Ein Gemisch aus 38 Teilen Schwefelkohlenstoff, 6 Teilen 1-[1-{3- [N-(2-Aminophenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]-5-chlor-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 32 Teilen Äthanol wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält 3 Teile (45,5% d. Theor.) 5-Chlor-1-{1-[3-(2,3- dihydro-2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 266,6°C (LXIII).

Beispiel 42

Ein Gemisch aus 4 Teilen 1-[1-{3-[N-(2-Amino-5-chlorphenyl)- amino]-propyl}-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6 Teilen konzentrierter Salzsäure und 30 Teilen Ameisensäure wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 1,1 Teile (27% d. Theor.) 1-{1- [3-(6-Chlor-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 214,9°C (LXIV).

Beispiel 43

Ein Gemisch aus 20 Teilen 1-[3-{4-[(2-Amino-4-chlorphenyl)- amino]-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on, 52 Teilen Schwefelkohlenstoff und 120 Teilen Äthanol wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 7,5 Teile (34% d. Theor.) 1-{3-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-thioxo-1H- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on vom F. 254,3°C (LXVI).

Beispiel 44

Gemäß Beispiel 43 wird durch Umsetzung von 1-[3-{4-[(2-Amino­ phenyl)-amino]-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benz­ imidazol-2-on mit Schwefelkohlenstoff 1-{3-[4-(2,3-Dihydro- 2-thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 248,5°C (LXV) hergestellt.

Beispiel 45

Ein Gemisch aus 2,21 Teilen 1-{3-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2- thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 0,71 Teilen Jodmethan, 0,28 Teilen Natriummethylat und 40 Teilen Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird mit Wasser gerührt. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,1 Teile 1-[3-{4-[5- Chlor-2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl}- propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 196,1°C (LXXIII).

Beispiel 46

Ein Gemisch aus 5 Teilen 5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 90 Teilen Methylbenzol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser versetzt und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die nach dem Trennen der Phasen erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Methylbenzol umkristallisiert. Man erhält 4,5 Teile 3-Acetyl-5-chlor-1-{1-[3-(3-acetyl-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 185,3°C (LXXIV).

Beispiel 47

Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-2-oxo- 2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on in 32 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,35 Teilen (±)-2,3-Dihydroxy-1,4- butandisäure in 8 Teilen Äthanol versetzt. Beim Rühren wird das Produkt zur Kristallisation gebracht. Sodann wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1 Teil (±)-5-Chlor-1-{1- [3-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4- piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-2,3-dihydroxy­ butandioat-äthylat vom F. 153,5°C (XXX).

Beispiel 48

Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-2-oxo- 2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on in 20 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das gebildete Hydrochlorid wird unter Rühren zur Kristallisation gebracht. Sodann wird es abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,6 Teile (53% d. Theor.) 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-2-oxo- 2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on-hydrochlorid-hydrat vom F. 195,7°C (XXXIII).

Beispiel 49

Eine Lösung von 1 Teil 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-2-oxo- 2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on in 40 Teilen Äthanol wird mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert. Unter Kühlung wird das gebildete Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Man erhält 1 Teil (83% d. Theor.) 5-Chlor-1-{1-[3-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)- propyl]-4-piperidinyl}1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on- hydrochlorid-äthylat vom F. 213,7°C (XXXIV).

Beispiel 50

10,2 Teile 5-Chlor-{1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on werden in 100 Teilen Wasser bei der Rückflußtemperatur zum Salz der (+)-2,3-Dihydroxybutandisäure umgesetzt. Die Lösung wird 10 Minuten mit einem Gemisch von 0,5 Teilen Aktivkohle und 0,2 Teilen Hyflo behandelt. Sodann wird über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, bis sich ein öliger Niederschlag bildet. Das ölige Produkt erstarrt beim Erwärmen. Sodann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 18 Stunden unter vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. Man erhält 10,24 Teile (85,3% d. Theor.) 5-Chlor-1-{1-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on-hämi-[R-(R,R)]-(+)-2,3-dihydroxybutandioathydrat vom F. 184,1°C (LXX). [α] = +5,13°C (c = 1%; CH₃OH).

Beispiel 51

Ein Gemisch aus 6,7 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxy­ propyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat, 4,2 Teilen 4-(4- Chlorphenyl)-4-piperidinol, 3,2 Teilen Natriumcarbonat und 32 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 1½ Stunden gerührt und auf 50 bis 60°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer geringen Menge Trichlormethan gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2- pentanon kristallisiert. Man erhält 2 Teile (24% d. Theor.) 5-Chlor-1-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 190,8°C (XXXV).

Beispiel 52

Ein Gemisch aus 3,58 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro- 5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on, 3,17 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)- 4-piperidinol, 5,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol und 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,7 Teile 1-{3-[4-(4-Chlorpheny)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid vom F. 260,8°C (XXXVI).

Beispiel 53

Ein Gemisch aus 2,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on, 2,12 Teilen 4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinol, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 36 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt. Die nach der Phasentrennung erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Man erhält 1 Teil (26% d. Theor.) 1-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy- 1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihyro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 134,2°C (XXXVII).

Beispiel 54

Gemäß Beispiel 53 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
6-Chlor-1-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 180,6°C (XXXVII);
1-[3-{4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-4-hydroxy-1-pi­ peridinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 189,2°C (XLI);
1-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 141,3°C (XXXIX);
1-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-butyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, F. 160,6°C (LXVII) und
1-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-(4-chlorphenyl)-4- piperidinol, F. 160°C (LXVIII).

Beispiel 55

Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 3,9 Teilen 4-(4- fluorphenyl)-4-piperidinol, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit 15 Teilen einer 60prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die nach der Phasentrennung erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 10 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2-Propanon gelöst. Die Lösung wird mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, angesäuert. Sodann wird 15 Minuten gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das gebildete Hydrochlorid in Wasser gelöst. Die freie Base wird auf übliche Weise mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung freigesetzt. Das Produkt wird mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,5 Teile 1-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-4- hydroxy-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 135,4°C (XL).

Beispiel 56

Gemäß Beispiel 23 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
1-(4-Chlorphenyl)-8-[3-(1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol- 1-yl)-propyl]-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLII₁);
1-(4-Chlorphenyl)-8-[3-(5-chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H- benzimidazol-1-yl)-propyl]-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLII₂);
8-[3-(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-2-methylpropyl]- 1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLII₃);
8-[3-(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-1- (4-fluorphenyl)-3-methyl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLII₄) und
8-[3-(1,3-Dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-3- äthyl-1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-[4,5]-decan-4-on (XLII₅).

Beispiel 57

Gemäß Beispiel 29 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:
5-Chlor-1-{3-[4-(1,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-2H-benzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII₁);
5-Chlor-1-[3-{4-[1,3-dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-2H- benzimidazol-1-yl]-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on (XLIII₂);
1-{3-[4-(5,6-Dichlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII₃);
5-Chlor-1-{3-[4-(5-chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]-2-methylpropyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII₄);
5-Brom-1-{3-[4-(5-chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII₅) und
1-{3-[4-(5-Brom-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIII₆).

Beispiel 58

Gemäß Beispiel 53 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Produkte 03074 00070 552 001000280000000200012000285910296300040 0002002632870 00004 02955hergestellt:
5-Chlor-1-[3-{4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-4- hydroxy-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2.-on (XLIV₁);
5-Chlor-1-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-2- methylpropyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV₂);
5-Brom-1-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV₃);
1-{3-[4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV₄);
1-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-5-(trifluorphenyl)-2H-benzimidazol-2-on (XLIV₅);
1-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-propyl}- 5,6-dichlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLIV₆) und
5-Chlor-1-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-3-(2-propenyl)-2H-benzimidazol-2-on (XLIV₇).

Beispiel 59

Gemäß den Verfahren von Beispiel 23 wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen 8-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-yl)propyl]-1-(4-fluor-3-methylphenyl)-1,3,8- triazospiro[4.5]decan-4-on-monohydrat mit einem F. von 167°C hergestellt (Verbindung A).

Beispiel 60

Ein Gemisch aus 3,75 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,25 Teilen 1,3-Di­ hydro-1-(4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,25 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt, mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 Teilen Äthanol gelöst und mit 24 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und die freie Base mit Trichlormethan extrahiert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol und 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,9 Teile (10%) 1-[1-[3-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1- yl)-propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H- benzimidazol-2-on-monohydrochlorid vom F. 223°C erhalten (Verbindung B).

Ferner wird gemäß den gleichen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die Verbindung 5,6-Dichlor-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 263,1°C hergestellt (Verbindung C).

Claims (5)

1. 1-(Benzazolylalkyl)-piperidine der allgemeinen Formel I und deren Salze mit Säuren,
in der R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste bedeuten,
B einen der zweiwertigen Reste -N=N- oder -N=CH-, bedeutet, wobei L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder niederen Alkenylrest darstellt und der zweiwertige Rest mit dem Benzolkern über ein Heteroatom gebunden ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeutet und der Rest a) einen Rest der allgemeinen Formel wobei R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen,
b) einen Rest der allgemeinen Formel wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt und die gestrichelte Linie andeutet, daß gegebenenfalls zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns eine Doppelbindung vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns eine Einfachbindung vorhanden ist und daß M ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Y ein Schwefelatom darstellt,
c) einen Rest der allgemeinen Formel wobei R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen darstellen, und
d) einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet wobei R⁹ ein Wasserstoffatom oder die Trifluormethylgruppe und R¹⁰ ein Halogenatom darstellt.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkylreste bedeuten,
B¹ einen der zweiwertigen Reste -N=N- oder -N=CH-, bedeutet, wobei L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder niederen Alkenylrest darstellt und der zweiwertige Rest mit dem Benzolkern über ein Heteroatom gebunden ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet,
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 bedeutet und
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen bedeuten.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der B¹ mit Ausnahme des Rests -NH-C(S)- die gleiche Bedeutung wie B hat und X eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete relative Estergruppe darstellt in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a umsetzt, b) nach an sich üblichen Verfahren von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV die Schutzgruppe P unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b entfernt c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V nach an sich üblichen Verfahren mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel dem Ringschluß unterwirft, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I-c gebildet wird in der B² die Reste -NH-C(O)-, -NH-C(S)- oder -N=CH- bedeutet,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI nach an sich üblichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Cyclisierungsmittels cyclisiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I-d gebildet wird, c) beide Benzoldiamingruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in einer Reaktionsstufe nach an sich üblichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Cyclisierungsmittels cyclisiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I-e gebildet wird, f) durch N-Alkylierung oder N-Acylierung von entsprechenden unsubstituierten Verbindungen mit geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln nach an sich üblichen Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I-f herstellt, in der M¹ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt, wobei man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-f, in der B¹ den Rest -NH-C(O)- bedeutet, vorzugsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV-a verwendet, die anschließend N-alkyliert oder N-acyliert und sodann in an sich bekannter Weise durch saure Hydrolyse von der substituierten Äthenylschutzgruppe befreit wird, wobei R¹¹ und R¹² in dieser Schutzgruppe verschiedene organische Reste bedeuten und R¹¹ vorzugsweise einen niederen Alkylrest und R¹² vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, und wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I-f, in der B¹ den Rest -N(L)-C(O)- bedeutet, wobei L einen mit M¹ identischen niederen Alkyl- oder niederen Alkylcarbonylrest darstellt, hergestellt werden können, indem man eine entsprechende Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I-e, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, unter Alkylierung oder Acylierung beider 1H-Benzimidazolgruppen in einer Reaktionsstufe umsetzt, oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel I-d, in der Y ein Schwefelatom bedeutet nach üblichen S-Alkylierungsverfahren S-alkyliert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-g erhält, und gegebenenfalls die Produkte I-a bis I-g in Salze mit Säuren überführt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII nach an sich üblichen Verfahren zur Aminogruppe reduziert.

5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als antiemetisches Mittel.