DE2645125C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2645125C2
DE2645125C2 DE2645125A DE2645125A DE2645125C2 DE 2645125 C2 DE2645125 C2 DE 2645125C2 DE 2645125 A DE2645125 A DE 2645125A DE 2645125 A DE2645125 A DE 2645125A DE 2645125 C2 DE2645125 C2 DE 2645125C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
parts
radical
compound
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2645125A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2645125A1 (de
Inventor
Jan Beerse Be Vandenberk
Ludo E.J. Kennis
Marcel J.M.C. Van Der Aa
Albert H.M.Th. Vosselaar Be Van Heertum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE2645125A1 publication Critical patent/DE2645125A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2645125C2 publication Critical patent/DE2645125C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft in der 4-Stellung substituierte 1-Benzimidazolylalkylpiperidine, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Es sind bestimmte 1-(Dialkylaminoalkyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-one, einschließlich 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-onen, mit antidepressiver und antikonvulsiver Wirkung bekannt. Unter anderem unterscheiden sich die bekannten Verbindungen von den Verbindungen der Erfindung durch die Art des Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinkerns. Eine Reihe der vorerwähnten bekannten Verbindungen sind beispielsweise aus folgenden Literaturstellen bekannt:
Int. Pharmacopsychiat., 1968 (1), S. 214;
C.A., Bd. 64 (1966), 2093b; und
C.A., Bd. 72 (1970), 111466.
Aus den DE-OS 14 70 120 und 14 70 124 sind substituierte Benzimidazolinone mit neuroleptischer Wirksamkeit bekannt.
Gegenstand der Erfindung sind in der 4-Stellung substituierte 1-Benzimidazolylalkylpiperidine der allgemeinen Formel I
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen bedeuten,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 ist,
Q einen Rest der Formel
bedeutet, wobei R³ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und A einen zweiwertigen Rest der Formel
bedeutet, worin L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylthio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, wobei dieser zweiwertige Rest über das Stickstoffatom an den Benzolkern gebunden ist.
Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, (1-Methyläthyl)-, Butyl- oder Pentylgruppe. Der Ausdruck Halogenatom bedeutet Halogenatome mit einem Molekulargewicht unter 127, d. h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der R, R¹, R², Q und n die vorstehende Bedeutung haben und A¹ die gleiche Bedeutung wie A hat, aber keinen
bedeutet, lassen sich herstellen, indem man ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, in der R¹, R², A¹ und n die vorstehende Bedeutung haben und in der W eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Esterfunktion, beispielsweise ein Halogenatom, die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel III, in der Q und R die vorstehende Bedeutung haben, nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung umsetzt.
Die vorstehende Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in einem Keton, wie 4-Methyl-2-pentanon in einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder 1,1′-Oxybisäthan, in N,N-Dimethylformamid oder in Nitrobenzol. Durch Zusatz einer entsprechenden Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats kann die im Reaktionsverlauf freigesetzte Säure aufgenommen werden. Eine geringe Menge eines entsprechenden Metalljodids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumjodid, kann als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden, insbesondere dann, wenn der reaktive Ester der allgemeinen Formel II in Form eines Chlorids vorliegt.
Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können etwas erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. In diesem und den nachstehend erläuterten Verfahren werden die Reaktionsprodukte nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gegebenenfalls weiter gereinigt.
Die Verbindungen der Formel I, in der R, R¹, R² und n die vorstehende Bedeutung haben und Q den Rest C=0 und A den Rest -NH-CO- bedeutet, lassen sich herstellen, indem man vom entsprechenden Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, in der P eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, ausgeht und die Schutzgruppe nach an sich üblichen Verfahren entfernt. Derartige Schutzgruppen sind niedere Alkyloxycarbonylgruppen und substituierte Äthenylgruppen der allgemeinen Formel
wobei R⁴ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R⁵ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest bedeutet.
Wenn als Schutzgruppe ein niederer Alkyloxycarbonylrest vorliegt, kann dieser leicht durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Liegt als Schutzgruppe eine substituierte Äthenylgruppe vor, so wird diese zweckmäßigerweise dadurch entfernt, indem man das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV der sauren Hydrolyse unterwirft.
Bei der Durchführung der sauren Hydrolyse zur Entfernung der substituierten Äthenylgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann eine Reihe von Protonsäuren verwendet werden, beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure oder Propansäure. Ferner kann die Umsetzung in sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmitteln, die im allgemeinen bei derartigen hydrolytischen Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden. Beispiele dafür sind Methanol, Äthanol oder 2-Propanon.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-c
in der R, R¹, R², n die Q die vorstehende Bedeutung haben und A² einen Rest der Formeln -NH-CO-, -NH-CS- oder -N=C(L¹)- bedeutet, worin L¹ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Benzoldiamin der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines entsprechenden Cyclisierungsmittels, dessen Natur vom Substituenten A² im gewünschten Endprodukt abhängt, der Ringschlußreaktion unterwirft.
Die vorstehende Cyclisierungsreaktion kann nach an sich üblichen Verfahren zur Herstellung von 1H-Benzimidazolen, 1,3-Dihydro-2H- benzimidazol-2-onen und 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-thionen ausgehend von 1,2-Benzoldiaminen durchgeführt werden. Entsprechende Cyclisierungsmittel, die zweckmäßigerweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c, in der A² den Rest -NH-CO- bedeutet, verwendet werden, sind Harnstoff, Phosgen und Alkalimetallisocyanate. Dabei kann die Cyclisierung nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden.
Beispielsweise erhält man bei der Verwendung von Harnstoff als Cyclisierungsmittel die gewünschten Verbindungen leicht, indem man die Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels rührt und erwärmt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c in der A² den Rest -NH-CS- bedeutet, können als Cyclisierungsmittel beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff, Thiophosgen oder Ammoniumthiocyanat, verwendet werden.
Wenn A² den Rest -N=C(L¹)- bedeutet, wobei L¹ ein Wasserstoffatom ist, können als Cyclisierungsmittel Ameisensäure oder ein entsprechendes Tri-(alkoxy)-methan verwendet werden. Wenn L¹ im Rest -N=C(L¹)- einen Cycloalkylrest oder die Phenylmethylgruppe bedeutet, können folgende Verbindungen als Cyclisierungsmittel eingesetzt werden: Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI
R⁵-COOH (VI)
in der R⁵ einen Cycloalkylrest oder die Phenylmethylgruppe bedeutet, oder funktionelle Derivate dieser Säuren, wie Säurehalogenide, Ester, Amide oder Nitrile, Iminoester der allgemeinen Formel VII
in der R⁵ die vorstehende Bedeutung hat, oder Aldehyde der allgemeinen Formel VIII
oder deren Additionsprodukte mit Alkalimetallhydrogensulfiten. Bei der Verwendung eines Aldehyds als Cyclisierungsmittel kann das Reaktionsgemisch mit einem entsprechenden Oxidationsmittel versetzt werden. Beispiele für derartige Oxidationsmittel sind Nitrobenzol, Quecksilber(II)-Oxid, Kupfer(II)- und Blei(II)-Salze. Es kann auch der Aldehyd selbst als Oxidationsmittel dienen, wenn er im Überschuß zugesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A den Rest
bedeutet, werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in der A den Rest -NH-CS- bedeutet, indem man diese Verbindungen üblichen S-Alkylierungsverfahren unterwirft, beispielsweise durch Umsetzung des Thions mit einem entsprechenden Halogen-nieder-alkan in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, Propanol, 2-Propanol oder Butanol.
Eine Reihe der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind bekannt und lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen. Je nach dem Substituenten A¹ in diesen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II lassen sich folgende Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen anwenden.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-a
werden folgendermaßen hergestellt.
Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der allgemeinen Formel IX wird mit einem entsprechenden Aminoalkohol der allgemeinen Formel X umgesetzt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten, sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, vorzugsweise Butanol, umsetzt und anschließend die Nitroverbindung des erhaltenen [(2-Nitrophenyl)-amino]-alkanols der allgemeinen Formel XI zur Aminogruppe reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Aktivkohle. Das dabei erhaltene [(2-Aminophenyl)-amino]-alkanol der allgemeinen Formel XII wird anschließend durch Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanat in einem wäßrigen Medium oder durch Erhitzen mit Harnstoff in ein 1,3-Dihydro-1-(hydroxyalkyl)-2H-benzimidazol-2- on umgewandelt. Die gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel II-a lassen sich dann leicht erhalten, indem man die Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel XIII nach an sich üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe umwandelt. Halogenide werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid, umsetzt. Reaktive Ester in Form eines Jodids werden vorzugsweise aus den entsprechenden Chloriden oder Bromiden hergestellt, indem man das Halogenatom durch Jod ersetzt. Andere reaktive Ester, wie Methansulfonate oder 4-Methylbenzolsulfonate werden durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, erhalten.
Die vorstehend genannten Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-a besteht darin, indem man
  • I) ein entsprechend substituiertes 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2- on der allgemeinen Formel XIV, in der R¹, R² und die Schutzgruppe P die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenalkanol der allgemeinen Formel XV nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI umsetzt,
  • II) die Hydroxylfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel XVI auf die vorstehend beschriebene Weise in eine reaktive Estergruppe umwandelt und
  • III) die Schutzgruppe P des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XVII nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I-b ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IV entfernt.
Die Einführung der Hydroxyalkylkette in Verbindungen der allgemeinen Formel XV zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann auch auf die Weise erreicht werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem entsprechenden 2-(Halogenalkyloxy)-tetrahydro-2H-pyran umsetzt, wobei man als Zwischenprodukt den entsprechenden Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-äther der allgemeinen Formel XVI erhält, dessen Ätherfunktion hydrolytisch abgespalten wird, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen Salzsäurelösung.
Wenn der reaktive Ester der allgemeinen Formel II-a in Form eines Chlorids vorliegt, besteht eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II-a-1 in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Bromchloralkan der allgemeinen Formel XVIII, wodurch man ein 1-(Chloralkyl)-1,3-dihydro-3-P-2H-benzimidazol-2-on der allgemeinen Formel XVII-a erhält, dessen Schutzgruppe anschließend auf übliche Weise unter Bildung des gewünschten Chlorids der allgemeinen Formel II-a-1 abgespalten wird. Wenn bei der Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XVI die einzuführende Hydroxyalkylgruppe eine Hydroxyäthylgruppe ist, läßt sich das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel XVI auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Oxiran in Gegenwart einer starken Metallbase, wie Natriummethylat, umsetzt.
Die vorstehenden Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-b
in der R¹, R², L¹, n und W die vorstehende Bedeutung haben, werden zweckmäßigerweise erhalten, indem man in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIX die reaktive Esterseitenkette einführt.
Die Einführung der (CH₂) n -W-Gruppe kann nach ähnlichen Verfahren durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Einführung dieser Gruppe in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV erläutert sind.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-b lassen sich auch herstellen, indem man ein entsprechendes, durch einen Hydroxyalkylrest substituiertes Benzoldiamin der allgemeinen Formel XII der Ringschlußreaktion in Gegenwart eines entsprechenden, vorstehend aufgeführten Cyclisierungsmittels unterwirft und anschließend die Hydroxylgruppe des auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XX in eine reaktive Estergruppe überführt.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-c
werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man zunächst ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII mit Thioharnstoff cyclisiert, das erhaltene 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol- 2-thion der allgemeinen Formel XXI in an sich üblicher Weise mit einem entsprechenden Halogen-(nieder-alkan) S-alkyliert und schließlich die Hydroxylgruppe der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XXII in eine vorstehend definierte reaktive Estergruppe überführt.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest C=0 bedeutet (diese Verbindungen werden mit III-a bezeichnet), sind im allgemeinen bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest C(OR³)₂ (mit III-b bezeichnet) oder den Rest
(mit III-c bezeichnet), bedeutet, lassen sich leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel III-a herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel III-a auf übliche Weise mit einem entsprechenden Säurehalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, N-acyliert und anschließend die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXIII mit einem entsprechenden niederen Alkanol der allgemeinen Formel XXIV oder Alkandiol der allgemeinen Formel XXV unter Bildung eines Ketals der Formel XXVI-a bzw. XXVI-b einer Ketalisierungsreaktion unterwirft. Aus den letztgenannten Ketalen lassen sich die gewünschten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III-b bzw. III-c leicht erhalten, indem man die Schutzgruppe in einem alkalischen Medium hydrolytisch abspaltet. Die vorerwähnte Ketalisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise unter Rühren und Rückflußkochen der Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in Gegenwart einer entsprechenden starken Säure, vorzugsweise 4-Methylbenzolsulfonsäure durchgeführt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wird.
Die vorstehenden Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel XVII mit einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest C=0 bedeutet, herstellen.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V werden durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XVII mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel III unter abschließender Reduktion der Nitrogruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XXVIII zu einer Aminogruppe hergestellt. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der Nitroverbindung mit naszierendem Wasserstoff oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Raney- Nickel.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXVII lassen sich leicht aus einem Alkohol der allgemeinen Formel XI herstellen, indem man die Hydroxylfunktion des Alkohols nach den vorstehend erläuterten, üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind neue, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Arzneistoffe der allgemeinen Formel I. Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Die in den vorstehenden Umsetzungen eingesetzten Ausgangsprodukte sind letztlich bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in Salze, insbesondere in pharmakologisch verträgliche Salze überführen. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure. Beispiele für entsprechende organische Säuren sind Essigsäure, Propansäure, 2-Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy- 1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, α-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.
Aus diesen Salzen lassen sich durch Behandlung mit Alkalien die freien Basen erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Wirkstoffe mit starker neuroleptischer Aktivität. Diese neuroleptische Aktivität zeigt sich aus den Versuchsdaten, die bei mindestens einem von zwei verschiedenen Testverfahren, nämlich dem kombinierten Apomorphin-Tryptamin- und Norepinephrintest bei Ratten und dem Apomorphintest bei Hunden erhalten werden. Die Durchführung dieser Untersuchungsverfahren ist nachstehend erläutert. Die dabei erhaltenen experimentellen Daten sind in den Tabellen I, II und III zusammengestellt und den Werten der bekannten Verbindung Pimozid gegenüberstellt. Die in diesen Tabellen aufgeführten Verbindungen stellen keine Beschränkung der Erfindung dar, sondern dienen lediglich dazu, die wertvollen neuroleptischen Eigenschaften aller Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erläutern.
A) Kombinierter Apomorphin-Tryptamin- und Norepinephrintest bei Ratten
Als Versuchstiere werden erwachsene männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 240 ± 10 g verwendet. Nach einer über Nacht dauernden Fastenperiode werden die Tiere subkutan mit 1 ml/100 g einer wäßrigen Lösung der zu untersuchenden Verbindung behandelt (Zeitpunkt: Null) und sodann in Beobachtungskäfige gebracht. 30 Minuten danach (Zeitpunkt: 30 Minuten) werden intravenös 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid (APO) injiziert. Die Tiere werden 1 Stunde lang auf das Auftreten folgender, durch Apomorphin induzierter Erscheinungen beobachtet: Erregung (Agitatio) und stereotypes Kauen. Nach dieser 1 stündigen Beobachtungsperiode (Zeitpunkt: 90 Minuten) werden den gleichen Tieren intravenös 40 mg/kg Tryptamin (TRY) injiziert. Das Auftreten von typischen, durch Tryptamin induzierten, zweiseitigen tonischen Anfällen wird festgehalten. 2 Stunden nach der Vorbehandlung (Zeitpunkt: 120 Minuten) werden die Tiere schließlich intravenös mit 1,25 mg/kg Norepinephrin (NOR) gereizt. Die gegebenenfalls auftretende Mortalität wird über 60 Minuten beobachtet. In den Tabellen I und II ist die geringste wirksame Dosis (LED) angegeben, d. h. die Dosis, die einen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu den entsprechenden unbehandelten Kontrolltieren hervorruft (exakter Wahrscheinlichkeitstest nach Fisher). Diese Dosis wird jeweils für die drei untersuchten Agonisten (APO, TRY und NOR) festgestellt.
B) Apomorphintest bei Hunden
Neuroleptische Arzneistoffe bewirken eine Hemmung des bei Hunden durch Apomorphin induzierten Erbrechens. Die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden entweder subkutan oder oral einer mindestens aus drei Beagle-Hunden bestehenden Gruppe verabfolgt. Die Tiere werden 1, 4 bzw. 16 Stunden nach der subkutanen Verabfolgung oder 4 Stunden nach der oralen Verabfolgung mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid subkutan gereizt. Diese hohe Apomorphindosis verursacht bei allen nicht behandelten Kontrollhunden Erbrechen. In Tabelle III sind die PD₅₀-Werte (in mg/kg bei subkutaner oder oraler Verabfolgung) angegeben, d.h. die Dosis, bei der zum angegebenen Zeitpunkt die Hälfte der Tiere vor dem Erbrechen bewahrt wird.
Tabelle I
Antiapomorphin (APO)-, Antitryptamin (TRY)- und Antinorepinephrin (NOR)-Wirkung bei Ratten
Tabelle II
Antiapomorphin (APO)-, Antitryptamin (TRY)- und Antinorepinephrin (NOR)-Wirkung bei Ratten
Tabelle III
Antiapomorphin-Wirkung bei Hunden
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 100 Teilen 1,2-Dichlor-3-nitrobenzol, 95 Teilen 3-Amino-1-propanol und 200 Teilen Butanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 115 Teile 3-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-amino] 1-propanol als Rückstand (VIII).
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-[(4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amino]-1-propanol vom F. 97°C (IX₁),
3-[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-1-propanol als Rückstand (IX₂) und
3-{[2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-1-propanol (IX₃).
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 70 Teilen 3-[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-1- propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 10 Teilen 10prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 54 Teile (91 Prozent d.Th.) 3-[(2-Amino- 4-methylphenyl)-amino]-1-propanol als Rückstand (X).
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 39,7 Teilen 3-[-4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)- amino]-1-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter Rühren mit 24 Teilen Salzsäurelösung angesäuert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 2-Propanol gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 31,5 Teile 3-[(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-amino]-1-propanol- hydrochlorid vom F. 185°C (XI).
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 4 werden durch Hydrierung der entsprechenden 3-[(2-Nitrophenyl)-amino]-propanole folgende 3-[(2-Aminophenyl)- amino]-1-propanole hergestellt:
3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-1-propanol als öliger Rückstand (XII₁),
3-[(2-Amino-6-chlorphenyl)-amino]-1-propanol als Rückstand (XII₂) und
3-{[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-1-propanol (XII₃).
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 20 Teilen 2-[(2-Amino-5-chlorphenyl)-amino]- äthanol und 18 Teilen Harnstoff wird 4 Stunden in einem Ölbad von etwa 190°C gerührt und erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in alkalischem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13 Teile (57,1 Prozent d.Th.) 6-Chlor-1,3-dihydro-1-(2- hydroxyäthyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 160°C (III₁).
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 wird durch Umsetzung von 2-[(2-Amino-4-chlor- phenyl)-amino]-äthanol mit Harnstoff 5-Chlor-1-(2-hydroxyäthyl)- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 176 bis 178,2°C hergestellt (II₁).
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 31,2 Teilen 3-[(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-amino]- 1-propanol-hydrochlorid in 200 Teilen Wasser wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von 15 bis 20°C tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 Teilen Kaliumcyanat in 50 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird zunächst 20 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Bestandteile werden abfiltriert und in 4-Methyl-2- pentanon zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 14,5 Teile (48 Prozent d. Th.) 5,6-Dichlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol- 2-on vom F. 174,7°C (XIII).
Beispiel 9
Gemäß Beispiel 8 werden aus den entsprechenden 3-[(2-Aminophenyl)- amino]-1-propanolen folgende 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxy- propyl)-2H-benzimidazol-2-one hergestellt:
5-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 148,8°C (XIV₁),
1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 114,1°C (XIV₂),
4-Chlor-1,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on (XIV₃) und
1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol- 2-on (XIV₄).
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 30 Teilen 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-1- propanol und 0,1 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure in 405 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren und Rückflußkochen (Wasserabscheider) tropfenweise mit einer Lösung von 34 Teilen Cyclohexancarboxaldehyd in 45 Teilen Methylbenzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde bei der Rückflußtemperatur unter Anwendung des Wasserabscheiders gerührt. Das Methylbenzol wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 2,2′-Oxybispropan verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 16,5 Teile (38 Prozent d.Th.) 5-Chlor- 2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-propanol vom F. 95°C (XV).
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 40 Teilen 3-[(2-Amino-5-chlorphenyl)-amino]- 1-propanol, 87 Teilen Natrium-α-hydroxycyclohexanmethansulfonat und 200 Teilen Äthanol wird 10 Minuten gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird ein paarmal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan verrieben, wobei ein zähes, teerartiges Produkt ausfällt. Das 2,2′-Oxybispropan wird abdekantiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur fällt das Produkt aus. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 34 Teile (58 Prozent d.Th.) 6-Chlor-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-propanol vom F. 120, 1°C (XVI).
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 11 wird durch Umsetzung von 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)- amino]-1-propanol mit Natrium-α-hydroxybenzoläthansulfonat 5-Chlor-2-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-1-propanol als Rückstand erhalten (XVII).
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 30 Teilen 1H-Benzimidazol, 49 Teilen 2-(4-Chlor- butoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Äthanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser gerührt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Sodann wird das gesamte Gemisch 30 Minuten unter Erwärmen auf einem Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methylbenzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile 1H-Benzimidazol-1-butanol als öligen Rückstand (XVIII).
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 37,6 Teilen 1,3-Dihydro-6-methyl-1-(1-methyl- äthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2 Teilen einer 30prozentigen Natriummethylatlösung und 320 Teilen wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 22 Teilen Oxiran in 40 Teilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Zunächst wird über Nacht bei Raumtemperatur und sodann weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthanols erhält man 46 Teile (100 Prozent d.Th.) 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-3-(1-methyl- äthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (IV₁).
Eine Lösung von 46 Teilen 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-5- methyl-3-(1-methyläthyl)-2H-benzimidazol-2-on in 168 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit 48 Teilen Salzsäure versetzt. Das gesamte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Teilen Wasser gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2′-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,3 Teile (58 Prozent d.Th.) 1,3-Dihydro-1-(2- hydroxyäthyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 158,7°C (IV₂).
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 22,6 Teilen 6-Chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxy- propyl)-2H-benzimidazol-2-on und 300 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 32 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Rühren mit Aktivkohle wird das Reaktionsgemisch heiß über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Methylbenzol gelöst. Die Lösung wird ein paarmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 19 Teile (77,5 Prozent d.Th.) 6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 122°C (XIX).
Beispiel 16
Gemäß Beispiel 15 werden aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen folgende Chloralkylbenzimidazole hergestellt:
5-Chlor-1-(2-chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 173,4°C (II₂),
6-Chlor-1-(2-chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 164°C (III₂),
1-(2-Chloräthyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 120°C (IV₃),
1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol- 2-on (XX₁),
1-(4-Chlorbutyl)-1H-benzimidazol als öliger Rückstand (XX₂),
5-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-hydro- chlorid vom F. 211,7°C (XX₃),
6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 227,5°C (XX₄),
1-(3-Chlorpropyl)-2-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol vom F. 112°C (XX₅) und
5-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-2-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol als fester Rückstand (XX₆).
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 12,6 Teilen 1,3-Dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2H- benzimidazol-2-on, 10,1 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 195 Teilen Dichlormethan wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 9,2 Teilen Methansulfonylchlorid in 13 Teilen Dichlormethan versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde bei der Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2′-Oxybispropan gewaschen und aus 4-Methyl-2- pentanon (Aktivkohle) kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 7,5 Teile 2-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-äthyl- methansulfonat vom F. 156,7°C (I).
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 17 werden unter Verwendung entsprechender Alkohole folgende Methansulfonate hergestellt:
3-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl- methansulfonat vom F. 125°C (XXI),
3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl- methansulfonat vom F. ±140°C (XXII₁),
3-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfo-nat (XXII₂) und
3-(5,6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl- methansulfonat als öliger Rückstand (XXII₃).
Beispiel 19
Ein auf etwa 50°C erwärmtes Gemisch aus 34 Teilen 1,3-Dihydro- 5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid und 300 Teilen einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren mit 57 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan versetzt, wobei eine exotherme Reaktion auftritt und die Temperatur auf 70°C steigt. Das gesamte Gemisch wird 1 Stunde bei 65 bis 70°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 40 Teile (84 Prozent d.Th.) 3-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)- 2H-benzimidazol-2-on vom Kp. 140°C bei 0,2 Torr.
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 19 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
1-(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on als Rückstand (VII₁),
1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3-(1-methyl-2- phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 98°C (XXIV) und
1-(3-Chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol als öliger Rückstand (XXV).
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 52,5 Teilen 1-(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydro-3- (1-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 220 Teilen 6 n Salzsäure und 240 Teilen Äthanol wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2′-Oxybispropan kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 25 Teile (72,5 Prozent d.Th.) 1-(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on vom F. 90°C (VII₂).
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 21 wird aus der entsprechenden (1-Methyl-2- phenyläthenyl)-substituierten Verbindung 1-(3-Chlorpropyl)- 1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 140°C hergestellt (XXVI).
Beispiel 23
Eine Lösung von 8,5 Teilen 1,3-Dihydro-1-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on in 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 1,7 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das gesamte Gemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt und langsam tropfenweise mit 8,65 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile (44 Prozent d.Th.) 1-(3- Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol- 2-on vom F. 115°C (V).
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 8,2 Teilen 2-(Methylthio)-1H-benzimidazol, 16 Teilen 1-Brom-3-chlorpropan, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 44 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt. Sodann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gerührt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 6 Teile (50 Prozent d.Th.) 1-(3-Chlorpropyl)-2- (methylthio)-1H-benzimidazol als öligen Rückstand (XXIII).
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 39,2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-1-propanol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 35,7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf 45°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Man erhält 43 Teile (100 Prozent d.Th.) N-(3-Chlorpropyl)- 2-nitrobenzamin als Rückstand (XXVII₁).
Ein Gemisch aus 26,6 Teilen N-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzamin, 24,35 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 21,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 27 Teile (70 Prozent d.Th.) (4-Fluorphenyl)-[1-{3-[(2-nitrophenyl)- amino]-propyl}-4-piperidinyl]-methanon als Rückstand (XXVII₂).
Ein Gemisch aus 27 Teilen (4-Fluorphenyl)-[1-{3-[(2-nitrophenyl)- amino]-propyl}-4-piperidinyl]-methanon in 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney- Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über Hyflo abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 25 Teile (100 Prozent d.Th.) [1-{3-[(2-Aminophenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]4-fluorphenyl)- methanon als Rückstand (XXVII₃).
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 5,3 Teilen 3-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5- methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl- 2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Man erhält 4,5 Teile (52 Prozent d.Th.) 3-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol- 2-on als öligen Rückstand (XXVIII).
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 74,7 Teilen 1-Acetyl-4-[(4-fluorphenyl)-carbonyl]- piperidin, 46,5 Teilen 1,2-Äthandiol, 3 Teilen 4-Methylbenzol- sulfonsäure und 810 Teilen Benzol wird 108 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluß erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus 250 Teilen Wasser und 22,5 Teilen Ammoniak und sodann mit 250 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2-Propanon im Volumenverhältnis von 50 : 50 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Man erhält 50 Teile (56,8 Prozent d.Th.) 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3- dioxolan-2-yl]-piperidin als Rückstand (XXIX₁).
Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3- dioxolan-2-yl]-piperidin und 100 Teilen einer 10prozentigen Natriumhydroxidlösung wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 2,2′-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Man erhält 3,5 Teile (82 Prozent d.Th.) 4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan- 2-yl]-piperidin (XXIX₂).
Beispiel 28
Ein Gemisch aus 5,6 Teilen 6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4- piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2- pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 1,9 Teile (23 Prozent d.Th.) 6-Chlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1- piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 157°C (XXXIII).
Beispiel 29
Gemäß Beispiel 28 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte:
1-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro- 5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 160,2°C (XXXVII),
1-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro- 5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 195,3°C (XXXVIII),
1-{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-butyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on vom F. 176,5°C (XXXIX),
{1-[2-(1H-Benzimidazol-1-yl)-äthyl]-4-piperidinyl}-(4-fluorphenyl)- methanon vom F. 119,2°C (XLIV₂),
{1-[3-(1H-Benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-(4-fluorphenyl)- methanon vom F. 129,4°C (XLIV₃),
{1-[4-(1H-Benzimidazol-1-yl)-butyl]-4-piperidinyl}-(4-fluorphenyl)- methanon vom F. 112,9°C (XLIV₄),
{1-[3-(2-Cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}- (4-fluorphenyl)-methanon vom F. 105,5°C (XLIV₅),
{1-[3-(5-Chlor-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4- piperidinyl}-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 103,6°C (XLIV₆),
{1-[3-(6-Chlor-2-cyclohexyl-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4- piperidinyl}-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 116,8°C (XLIV₇),
(4-Fluorphenyl)-[1-{3-[2-(methylthio)-1H-benzimidazol-1-yl]- propyl}-4-piperidinyl]-methanon vom F. 112,2°C (XLV₁),
(4-Fluorphenyl)-[1-{3-[2-phenylmethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]- propyl}-4-piperidinyl]-methanon vom F. 133,3°C (XLV₂) und
[1-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-propyl}- 4-piperidinyl]-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 95,8°C (XLV₃).
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 5,5 Teilen 3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-propylmethansulfonat, 3,6 Teilen (4-Fluorphenyl)- (4-piperidinyl)-methanon, 6 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl- 2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Man erhält 0,6 Teile (10 Prozent d.Th.) 5-Chlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,7°C (XXXII).
Beispiel 31
Gemäß Beispiel 30 werden unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
1-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-äthyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,6°C (XXX),
4-Chlor-3-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 138°C (XXXIV),
5,6-Dichlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 198 bis 202°C (XXXV),
1-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro- 5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 149°C (XXXVI) und
1-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on vom F. 170,8°C (XLVI).
Beispiel 32
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 3-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)-2H- benzimidazol-2-on, 24 Teilen konzentrierter Salzsäure, 80 Teilen Äthanol und 50 Teilen Wasser wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gerührt. Sodann wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 1 Teil (25 Prozent d.Th.) 1-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-6-methyl-2H-benzimidazol- 2-on vom F. 149,7°C (XLII).
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 25 Teilen [1-{3-[(2-Aminophenyl)-amino]-propyl}- 4-piperidinyl]-(4-fluorphenyl)-methanon, 65 Teilen Schwefelkohlenstoff und 80 Teilen Äthanol wird 15 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5 Teile (18 Prozent d.Th.) {1-[3-(2,3-Dihydro-2- thioxo-1H-benzimidazol-1-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-(4-fluorphenyl)- methanon vom F. 149,2°C (XLIII).
Beispiel 34
Ein Gemisch aus 7,24 Teilen 1-(3-Brompropyl)-5-chlor-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, 6,27 Teilen 4-[2-(4-Fluorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin, 3 Teilen Natriumcarbonat und 180 Teilen Methylbenzol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das noch siedende Reaktionsgemisch über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 280 Teilen 2,2′-Oxybispropan zum Sieden gebracht. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Man erhält 8 Teile (69,6 Prozent d.Th.) 5-Chlor-1-[3-{4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl}- propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 154,6°C (XLVIII).
Beispiel 35
Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1- methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 Teilen (4-Fluorphenyl)- (4-piperidinyl)-methanon, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon aufgenommen und mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, versetzt. Nach 30minütigem Sieden wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und unter Erwärmen 1 Stunde bei 40 bis 45°C gerührt.
Nach Zusatz von 4-Methyl-2-pentanon wird das Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5 Teile (20 Prozent d.Th.) 1-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,9°C (XXXI).
Beispiel 36
Gemäß Beispiel 28 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 1-(2-Chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on anstelle von 6-Chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-1-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-äthyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XL₁) und
6-Chlor-1-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-äthyl}-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XL₂).
Beispiel 37
Gemäß Beispiel 35 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 3-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methyläthenyl)- 2H-benzimidazol-2-on anstelle von 1-(3-Chlorpropyl)- 1,3-dihydro-3-(1-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on folgende Verbindung hergestellt:
1-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro- 6-methyl-2H-benzimidazol-2-on (XLI).
Beispiel 38
Die in Form ihrer freien Basen erhaltenen Produkte der vorstehenden Beispiele werden auf übliche Weise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, wodurch die entsprechenden Hydrochloride erhalten werden. Bei Behandlung dieser Hydrochloride mit Alkalien, wie wäßrigem Natriumhydroxid, erhält man die Produkte in Form ihrer Base.

Claims (5)

1. 1-Benzimidazolylalkylpiperidine der allgemeinen Formel I in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylgruppen bedeuten,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist,
Q einen Rest der Formel bedeutet, wobei R³ ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und A einen zweiwertigen Rest der Formel bedeutet, worin L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylthio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, wobei dieser zweiwertige Rest über das Stickstoffatom an den Benzolkern gebunden ist, sowie deren Salze mit Säuren.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R, R¹, R², n und Q wie im Anspruch 1 definiert sind, und P einen niederen Alkyloxycarbonyl- oder einen substituierten Äthenylrest der Formel bedeutet, wobei R⁴ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R⁵ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A¹ die gleiche Bedeutung wie A in Anspruch 1 hat, aber keinen Rest darstellt, und in der W eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der Q und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel unter Zusatz einer entsprechenden Base umsetzt,
  • b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b in der R, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der P die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, nach an sich üblichen Verfahren die Schutzgruppe P entfernt,
  • c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-c in der A² einen Rest der Formel -NH-CO-, -NH-CS- oder -N=C(L¹)- bedeutet, worin L¹ ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl oder Phenylmethylrest darstellt, und R, R¹, R² und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel V nach an sich üblichen Verfahren unter Verwendung eines entsprechenden Cyclisierungsmittels einer Ringschlußreaktion unterwirft oder
  • d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel bedeutet, nach an sich üblichen Verfahren S-alkyliert, vorzugsweise durch Umsetzung des Thions mit einem entsprechenden Halogennieder- alkan in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Säure in ein Salz überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, P die in Anspruch 2 und W die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel umsetzt.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als neuroleptische Wirkstoffe.
DE19762645125 1975-10-08 1976-10-06 1-benzazolylalkylpiperidine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate Granted DE2645125A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62072775A 1975-10-08 1975-10-08
US05/713,309 US4035369A (en) 1975-10-08 1976-08-10 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2645125A1 DE2645125A1 (de) 1977-04-21
DE2645125C2 true DE2645125C2 (de) 1988-11-24

Family

ID=27088773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762645125 Granted DE2645125A1 (de) 1975-10-08 1976-10-06 1-benzazolylalkylpiperidine, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4035369A (de)
JP (1) JPS5246082A (de)
AT (1) AT365185B (de)
AU (1) AU511834B2 (de)
BG (1) BG27542A3 (de)
CA (1) CA1085853A (de)
CH (1) CH630915A5 (de)
CS (1) CS225101B2 (de)
DE (1) DE2645125A1 (de)
DK (1) DK151801C (de)
EG (1) EG12969A (de)
ES (1) ES452200A1 (de)
FI (1) FI63228C (de)
FR (1) FR2346009A1 (de)
GB (1) GB1532546A (de)
GR (1) GR61672B (de)
HU (1) HU174927B (de)
IE (1) IE43951B1 (de)
IL (1) IL50631A (de)
IT (1) IT1069293B (de)
LU (1) LU75954A1 (de)
NL (1) NL7611085A (de)
NO (1) NO144926C (de)
NZ (1) NZ182134A (de)
PH (1) PH15417A (de)
PL (1) PL106815B1 (de)
PT (1) PT65688B (de)
RO (1) RO69904A (de)
SE (1) SE417610B (de)
SU (1) SU663306A3 (de)
YU (1) YU39976B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IE810250L (en) * 1980-02-11 1981-08-11 Berlex Lab N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines.
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ATE247114T1 (de) 1994-09-12 2003-08-15 Lilly Co Eli Serotonergische modulatoren
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008035066A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
AU2022237901A1 (en) * 2021-03-19 2023-09-28 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (de) * 1962-06-13
US3225052A (en) * 1964-05-06 1965-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidine derivatives
FR1573739A (de) 1968-07-26 1969-07-04
US3635982A (en) * 1969-04-08 1972-01-18 American Home Prod Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines

Also Published As

Publication number Publication date
NL7611085A (nl) 1977-04-13
AU511834B2 (en) 1980-09-11
FR2346009B1 (de) 1978-12-22
CH630915A5 (de) 1982-07-15
PH15417A (en) 1983-01-07
DK151801C (da) 1988-06-06
AU1807876A (en) 1978-04-06
PL192890A1 (pl) 1978-03-28
RO69904A (fr) 1980-08-15
IL50631A0 (en) 1976-12-31
NO144926B (no) 1981-08-31
IT1069293B (it) 1985-03-25
FR2346009A1 (fr) 1977-10-28
LU75954A1 (de) 1977-05-09
GB1532546A (en) 1978-11-15
FI63228C (fi) 1983-05-10
NZ182134A (en) 1979-01-11
US4035369A (en) 1977-07-12
SE7611137L (sv) 1977-04-09
NO763424L (de) 1977-04-13
PT65688A (en) 1976-11-01
ATA745276A (de) 1981-05-15
IE43951B1 (en) 1981-07-01
FI63228B (fi) 1983-01-31
JPS5246082A (en) 1977-04-12
PL106815B1 (pl) 1980-01-31
SE417610B (sv) 1981-03-30
DK452076A (da) 1977-04-09
HU174927B (hu) 1980-04-28
CA1085853A (en) 1980-09-16
ES452200A1 (es) 1978-01-16
GR61672B (en) 1978-12-05
CS225101B2 (en) 1984-02-13
SU663306A3 (ru) 1979-05-15
IE43951L (en) 1977-04-08
EG12969A (en) 1981-03-31
PT65688B (en) 1978-04-02
FI762865A (de) 1977-04-09
JPS6215553B2 (de) 1987-04-08
YU248076A (en) 1983-01-21
DE2645125A1 (de) 1977-04-21
BG27542A3 (en) 1979-11-12
AT365185B (de) 1981-12-28
DK151801B (da) 1988-01-04
IL50631A (en) 1980-02-29
YU39976B (en) 1985-06-30
NO144926C (no) 1981-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2645125C2 (de)
EP0450566B1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE2714437C2 (de)
DE2636614C2 (de)
DE60212841T2 (de) 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
DE60309498T2 (de) 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität
DE60104776T2 (de) Diphenylharnstoffderivate und deren Verwendung als alpha2/5-HT2c Antagonisten
EP0072932B1 (de) Neue Piperazinone, ihre Herstellung und Verwendung
DE69935600T2 (de) Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
WO2003015769A1 (de) Aminoalkyl substituierte aromatische bicyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2527261C2 (de) Benzimidazolinon-derivate
US4066772A (en) 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
BRPI0710203A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso do composto quìmico
US4254127A (en) 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
DE2632870C2 (de)
EP0485929A1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4126688A (en) Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives
CH638208A5 (de) Benzodiazepin-derivate.
DE2905876A1 (de) Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69912590T2 (de) Pde-iv-hemmende pyridin-derivate
US4175129A (en) Antiemetic 1-(benzoxazolylalkyl)-piperidine derivatives
DD141157A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen arylaminoimidazolinderivaten
KR800000491B1 (ko) 1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee