SU663306A3 - Способ получени 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей - Google Patents

Способ получени 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей

Info

Publication number
SU663306A3
SU663306A3 SU762407707A SU2407707A SU663306A3 SU 663306 A3 SU663306 A3 SU 663306A3 SU 762407707 A SU762407707 A SU 762407707A SU 2407707 A SU2407707 A SU 2407707A SU 663306 A3 SU663306 A3 SU 663306A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
propyl
piperidinyl
weight
dihydro
methyl
Prior art date
Application number
SU762407707A
Other languages
English (en)
Inventor
Ванденберк Жан
Е.Ж.Кеннис Людо
Ж.М.С. Ван Дер Аа Марсель
Х.М.Ч.Ван Хеертюм Альберт
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU663306A3 publication Critical patent/SU663306A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-гБЕНЗИМИДАЗОЛИЛАЛКИЛ-4-ЭАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХСОЛЕЙ
Изобретение относитс  к способу получени  новых 1-бенэимидазолилалкил-4-замещеннь1х пиперидинов формулы I . . .
-l«iHe)n
к их сол м,
R - водород или галоид, R
независимо друг от друга, водород, галоид, низший алкил 11ЛИ трифторметил, целое число 2-4;
п Q
tClOR),
;
- группа;
,0.
/
а. С (СНг)„причем R - низший ал
кил, m - целое число 2-Э, А- двухва- . - : О S
лентна  группа типа -мн-С-, -NH-C
ОО
И и , . , -Ог-С-, -$-С-, -  -с(L),причем L - во
йород, низша  ешкилтиогруппа/ циклоалкил или фенилметил; указанна  двухвалентна  группа присоедин етс  к  дру бенз ла через гетероатом, обладающи} ёирЯогической. .активностью.
Известно, что 2Н-бензимидазол-2-он .обладает .аналогичным действием . - . .
Цель изобретени  - синтез соединений , обладающих биологической активностью . . Поставленна  цель достигаетс  получением соединени  формулы I путем взаимодействи  соединени  формулы II
J(-(CH,VW
где А имеет те же з;начени , что А,
S
но может
-NH
° где Р  вл етс 
йр-с
защитной группой, W - сложноэфирна  группа, образованна  соответствующим спиртом, с с рединением формулы III

Claims (9)

  1. R в среде органического растворител , в присутствии основани  и в случае, когда группа А означает -NP-C сн тием защитной группы Р и дьщёленйем целевого продукта в свободном виде или в виДе соли. Указанную реакцию конденсации провод т предпочтительно в среде под ход щего органического растворител , такого, как например низший спирт, т.е. метанол, этанол, пропанол, бута НОЛ и другие спирты;/или в среде аро матического углеводорода, например бензола, толуола, ксилола и т.п.; кетона, например 4-метил-2-пентанона простого эфира, например 1,4-диоксана , 1,1-оксибисэтана и т.п.; N,NдиметилфорНамида , нитробензола и т.д Прибавление подход щего основани , к например карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного мета ла, можно примен ть дл  св зывани  КИСЛОТЫ, вьшел ющейс  при реакции. Можно прибавл ть небольшое количество йодйда металла, например йодида натри  иликали , в качестве промото ра, в частности в том случае, когда реакционносггособный формулы II  йл етс  хлоридом. В р де случаев реакцию следует проводить при повыmeHffOft температуре дл  увеличени  бКброс й реакции; предпочтительно, эту реакцию провод т при температуре дефлегмации реакционной смеси. Продукт, образующийс  в ходе реа1сции, выдел ют и, если;нужно, очи щают, примен й обычные известные спо собы очистки. Соединение формулы I, где R / R, R и п i.MeioT указанные значени  j Q равно и равно - NH - СО - {1-в), могут быть также получены из соответстйукзщи Промежуточных продуктбв формулы 1У, где р защитна  группа, путем удалени  ее обычными способами. В качестве примера таких защитных групп.можно назвать низшие алкоксикарбонилы и за метенные этенильные группы строени  R - СН Qjpi, где R и R могут быт различными группами, причем R - предпочтительно низший алкил и пТредпочтительно водород, низший алкил или фенил. Если защитной группой  вл етс  низша  алкоксикарбонильна  группа, то ее легко можно удалить щелочным гидролизом; если защитной группой  вл етс  замещенна  зтенильна  группа , то ее обычно отщепл ют, подверга Соответствующий промежуточный продук кислотному гидролизу. Дл  удалени  замещенной этенильной группы путем кислотного гидролиза можно примен ть разнообразные протонные кислоты в то числе такие минеральные кислоты как сол на , бромистоводородна , серна , азотна  и фосфорна  и такие органическиекислоты как например, уксус6 и т.п. Далее эту на , пропионова  в среде органическореакцию провод т го растворител . инертного в услови х данной реакции; обычно в качестве растворител  рекомендуетс  применение растворител  типа используемого в гидролитических реакци х, т.е. метанола, этанола, 2-пропанола и т.п. , Р д промежуточных продуктов  вл -етс  известными соединени ми. Синтезируемые по изобретению соединени  можно превратить в их фармацевтически применимые соли кислотного присоединени  путем обработки их соответствующими кислотами. йаприМер , такими неорганическими кислотами , как галоидоводородные, например сол на , бромистоводородна  и т.п., серна , азотна , фосфорна  и др., или такими органическими кислотами, как например уксусна , пропионова , 2-оксиуксусна , 2-оксипропис с ова , 2-оксопропионова , пропандионова , бутандионова , (Z)-2-бутендионова , (Б)-2-буТендионова , 2-оксибутандионова , 2,3-ди6ксйбутандионова , 2-окСи-1 ,2,3-пропантрикарбонова , бензойна , З-фенйл-2-пррпанова , «.7ОксИбензоуксусна , метансульфокис- лота, этансульфокислота, бензоДсулы фокислоТа, 4-толуолсульфокислота, циклогексансульфамид, 2-оксибенэойна , 4-амино-2-оксйбензойна  и т.п. Соли кислотного присоединени  могут быть преврсвдень в основани  обработкой их щелочью. Пример 1. Смесь 5,3 веС.ч. 3-(3-хлорпропил)-1,3-дигидр6-5-метил-1- (1-метилэтенил)-2Н-бен9имидазол-2-она , 4,9 вес.ч. {4-фторфенил)-(4пиперидинил;/метаногидрохлорида , 8,5 вес.ч. карбоната натри , 6,2 вес.ч, йодистого кали  и 200 вес.ч. 4-метил-2-пентамона перемешивают И кип т т с обратным холодильником в течение ночи с отделением образующейс  воды. Реакционную смесь охлаждают, прибавл ют воду и раздел ют слои. Высушивают слой, содержащий 4-метил-2-пентанон , фильтруют и отгон ют раЬтворитель . Остаток очищают методом хроматографии на колонке, заполненной сйликагелем , примен   в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции с5бирак)Т и отгон ют элюент и получают 4,5 вес.ч. (выход 52%) з-{3-14-(4-т-фторбензоил ) -1-пиперидинил пропил} -1 ,3-дигидро-5-метил-1-(1-метилэтенил )-2Н-бёизимидазол-2-он в виде масл нистого остатка. Пример
  2. 2. Смесь 5,6 вес.ч. б-хлор-1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро -2Н-бензимидазол-2-она , 4,9 в.ес.ч. гидрохлорида (4-фторфенил)-(4-пиперидинил )метанона, 8,5 вес.ч. карбоната натри , 0,2 вес.ч, йодистого кали . и 200 вес.ч. 4- «етил-2-пентанона пе ремешивают и нагревают с 6братнь&1 холодильником в течение ночи с отд;елением образующейс  воды. После охлаждени  реакционной смеси к ней при бавл ют, воду и раздел ют образуюйшес слои. Слой 4-метил-2-пентанона высушивают фильтруют и отгон ют раствоpHTianb . Остаток очищают хроматографи ей на колонке, заполненной силикагелем , примен   дл  элюировави Я1 смесь трихлорметана и 5% метанола. Чистые фракции собирают и отгон ют элюент. Остаток кристаллизуют из 2-прО11анола получа  1,9 вес.ч. (выход 23%) 6-хла -1- (4-фторбен зоил)-1-пиперйдинил пропил{-1 ,3-дигидро-2Н-6ензимидазол-2-он , т.пл. . При мер
  3. 3. По методике, изложенной в примере 2, и примен   экв валентные количества соответствующих исходных продуктов, получают следуюиш соединени ; :,ч ---/; ;;.-. 1-{3- 4-(4-фторбен зоил)-1-пйперйдинил пропилу-1 ,З-дигидро-5-(трифтор метил)-2Н-бенэимйдазол-2-он, т.пл. 1бО,, 2-{.3- 4- (4-фтopбeнзoил)-l-пипepидинил пpoПилJ-l ,3-диrидpo-5,б-димeтил-2H-бёнзимидaзoл-2-oн , т.пл. 195, 1-{4- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперид НИЛ бутил)-1,3-дигидро-2Н-бенэимиДазол-2-он ,т.пл. ITSfS C; 3-{3- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил )пропил}-2-(ЗН)-бензоксазолон, т.пл. 145, . ;{l- 2- (1Н-6ёнзймидаз6л-1-ил)зтил) -4-пиперидинил -(4-фторфёйил)мётаной , т.пл. 119, (1Н-бензйМИдазол-1-ил)пропил -4-пиперйДинил -4-фторфенил)мета нон, т.пл. 129,4 С; С4- (1Н-бензимидазол-1-ил) бутил -4- пиперидинил} - (4-фторфенил) метанон i.rin. 112,,- . , , (2-циклогексил-1Н-бензимидазол-1-ил ) пропил -4-11Иперидинил}.-(4-фторфенил )метанон, т.пл. 105, Д - 3- 5-xлop-2-циклoгeкcил-lH-бeнзи вIдaзoл- -ил ) пропил -.4-пиперидинил1-г (4-фторфенил) мётанон, т.пл. 103, (6-хлор-2-циклогексил-1Н-бензимидазол-1-ил ) пропил -,4-пиперидинил )-(4-фторфейил) метайон, т.пл. 116, ( 4-фт6&фенил)-1- ((метилтио)-1Н-бензймидазол-1-ил -пропил )-4-пиперидинил )мётанон, т.пл. И2, ( 4-фто1 фенил)-1-(3-{4-(фенилметил )-1Н-бензимидазол-1-ил -пропил)-4 -пиперидинил-метанйн, т.пл, 133, 1-{3- 5-хлор-2-(фенилметил)-1Н-, -бензимидазол-1-цл пропил)-4-пиперидинил- (4-фторфенил)мётанон, т.пл. 95,80f Пример
  4. 4. Омесь 5,5 вес.ч, 3- 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бёнЗ имидазоп-1-ил) пропилмет ансульф м а66 та,3,6 вёс.ч.(4-фторфенил)-(4-пйперидидинил )метанона,6 частей карбоната натри  и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником до следующего уТра. Реакционную .смесь охлаждают, фильтруют , от фильтрата отгон ют растворитель . Остаток очищают хроматографией на колонке, заполненной силикаге.лем, примен   дл  элюировани  смесь 95% трихлорметана и 5% метанола.Чистые фракции собирают и элюент отгон ют, остаток кристаллизуют из 4-метил-пентанона-2 .Продукт отфильтровывают и перекристаЛлизовывают из 4-метил-пентанона-2 , получа  0,6.частей (выход 10%) 5-ХЛОР-1- {3-{4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил -пропил}1/3-дигидро 2Н-бензйлотдазол-2-он , т.пл. 163,. Приме р
  5. 5. Согласно методике примера , примен   эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают следующие соединени : : 1-|2-{4-(4-фто.рбензоил)-1-пиперИдинил -этил}-1 ,3-дигидро-2Н-бенэимидаз6л-2-он , т.пл 163, 4-хлор-3-{3-{4(4-фторбензоил)-1-пипёрйДййил -пропил -1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2-он , т.пл. 5,6-Дйхлор-1-3- 4-фторбензоил)-1-пиперидинил -пропил-1,3-дигидро-2Н-беНзимидаз6л-2-он , т.пл. 198-202 0; 1-{3- 4-(4-фторбензоил)-1-пипе- рйдйнил -пропил) -1,3-дигидро-5-метил-2Н-бензимидазол-2-рн , т.пл. 1-,{.3- 4- (4-хлорбеНзоил) -1-пи.перидинил -пропил}-1 ,3-ди гидро-2Н-бенз- , , ,имидазол-2-он, т.пл. ,80f 3-{3-{4- 4-фторбенэоил)-1-пиперйдинил -пропйл )-2-(ЗН)-бёнзотиазолон, т.пл. . ..: П р ИМ ер -
  6. 6. Смесь 4,5 вес. ч. 3- (4-фторбензоил)-1-пипериди:НИЛ -пропил} -1, 3-диги;;ро-5-метил-1- (1-метилэтенил)-2н-бейзимидазол-2гона , 24 вес.ч. концентрированной сол ной кисло ы,. 80 вес.ч. спирта и 50 вес.ч. воды перейешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают с . водой , а затем зту смесь подкислшот гидроокисью аммони . Продукт извлекают трихлорметаном; Экстракт высушивают, фильтруют и отгон ют трихлорметан. Масл нистый остаток очищают метрдом хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента примен ют смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракций собирают и отгон ют элюент. Остаток кристаллизуют из 4-метил-. -2-пентанона, получа  i вес.ч. (выход 25%) 1-{3-14-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил пропил -1, 3-диги;иро-6-метил-2Н-бензимидазол-2-она т.пл. 149,70. Л р и м е р
  7. 7. Омесь 7,24 вес.ч. 1-(3-бромпропил)-5-ХЛОР-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она , 6,27 вес.ч. 4-{2-{4-фторфенил)-1,З-диоксолан-2-ил -пиперидина , 3 вес.ч, карбоната натри  и 180 вес.ч, толуола перемешувают и нагревают с обратным холодильником до следующего утра. Затем гор чую реакционную смесь фильтруют и от фильтрата отгон ют растворитель фстаток кип т т с 280 вес.ч, 2,2оксибиспропана . Смесь перемешивают р дают ей остыть до комнатной -температуры . Вьтавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при ЗОС, получа  8 вес.ч. (выхо 69,6%) 5-хлор-1-{3- 4- 2-(4-фТорфенил ) -1, 3-диоксолан-2-ил -1-пиперидин пропил}-1 ,3-диг дро-2Н-бензимидазол-2 гона , т.пл. . П р и м е р
  8. 8. Смесь 5 вер.ч. 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-З-(1-метилэтенил )-2Н-бензимидазол-2-она, 4,5 вес.ч. {4-фторфенил)-(4-пиперйди нил)метанона, 10 вес.ч. карбоната на ри , 0,2 вес.ч. йодида кали  и 80 вес.ч, 4-метил-2-пентанона переме шивают и кип т т с обратным холодиль ником до следующего утра. После охла дени  реакционную смесь выливают в .воду и слои раздел ют. Органический слой высушивают, фильтруют и отгон ю растворитель. Ортаток помещают в 2пропанол и прибавл ют 2-пропанол, за ранее насыщенный газообразным хлорис тым водородом. Смесь кип т т 30 мин, а затем отгон ют растворители. К остатку прибавл ют разбавленную сол ную кислоту и эту массу перемешивают 1 ч при нагревании до 40-45С. Прибавл ют 4-метил-2-пентанон, смесь подщелачивают гидроокисью аммони  и раздел ют образовавшиес  слои. Органический слой высушивают, фильтруют и от фильтрата отгон ют растворитель Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона . Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 1,5 вес.ч. (20%-ный выход) 1-((4-фторбензоил )-1-пиперидинил пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она , т.пл, 163,ЭС, Пример
  9. 9. Согласно методик ,е примера 2 и,у примен   эквивалентные количества 1-(2-хлорэтил)-1,3 дигидрог2Н-бензимидазол-2-она (вмес то.. б-хлор-1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимиДазол-2-она ), получают следующие соединен-и : $-хлор-1- ((4-фторбен зоил)-1-пиперидинил этил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-он и б-хлор-1-{2- А-(4-фторбензоил )-1-пиперидинил этил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она , Примерю. Согласно методике примера 8 и, пpiимeн   эквивалентное количество 3-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-5-метил-1-{1-метилэтенил )-2Н-бензимидазол-2 он (вместо 1-(3-хлорпропил )-I,3-дигидро-З-(1-метилэтенил ) -2Н-бензимидазол-2-она) , получают 1-3-14-(4-фторбе::зоил)-1-пиперидинил пропил-1,3-дигидро-б-метил-2Н-бензимидазол 2-она. Формула изобретени  1. Способ получени  1-бензимидазоилалкил-4-замещенных пиперидинов бщей формулы I .-(«,,,-,Q-,-Q или их солей, i г или галоид, R и R - независимо друг от друга , водород, галоид, низший алкил или трифторметил; п - целое число 2-4; Q - группа (Q ( )m причем низЯ ший алкил, am- целое число 2-3 А - двухвалентна  группа О00 в in типа МН-С-,-ЛН-С, -0-е-, -$-й-,-Я -C{L) , - причем L - водород, низша  алкилтиогруппа/ циклоалкил или фенилметил; указанна  двухвалентна  группа присоединена к  дру бензола через ее гетероатом, о т л и ч а. ющ и и с   тем, что подвергают взаимо действию соединение формулы II -(СН,„-Ш R 5 где Аимеет те же значени , что-А, но I иные, чем -jjH-C-, ° может быть -yf сС t защитна  группаW - сложноэфирна  группа, образован-на  соответствующим спиртом с соединением формулы III в среде органического растворител , в присутствии осмогачи  и в случае, если группа А означает сн тием защитной группы Р и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 9 Приоритет по призиакам 08.10.75 при п - 2-4, зависимо друг от друга, - водород галоид, низший алкил или трифтор метил, Q озиачает , А - групU па НИ-С-, R - фтор 10.08.76 при Q равном С (ОНИJ О - U. , (СН|),где RJ - низпшй ал - 2-3 А двухвалентный рг1дик О II типа -NH-C-, -S-C-H C (l.)j ,гдё L;- водород, нйзшай алкилтйогруппа/ циклоалкил, фенилме ил , указанйа  двухвалентна  группа присоединена к  дру бензола через её гётероатрм/ ,R - водород, хлор, бром, йод .: ,- , . . Остальные знапсвни  радикалов такие же, как в патенте с приоритетом от 08.10.75. Источники информации, прин тыево внимание при экспертизе 1. С.А. 1966.64, 2093 ж
SU762407707A 1975-10-08 1976-10-08 Способ получени 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей SU663306A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62072775A 1975-10-08 1975-10-08
US05/713,309 US4035369A (en) 1975-10-08 1976-08-10 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU663306A3 true SU663306A3 (ru) 1979-05-15

Family

ID=27088773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762407707A SU663306A3 (ru) 1975-10-08 1976-10-08 Способ получени 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4035369A (ru)
JP (1) JPS5246082A (ru)
AT (1) AT365185B (ru)
AU (1) AU511834B2 (ru)
BG (1) BG27542A3 (ru)
CA (1) CA1085853A (ru)
CH (1) CH630915A5 (ru)
CS (1) CS225101B2 (ru)
DE (1) DE2645125A1 (ru)
DK (1) DK151801C (ru)
EG (1) EG12969A (ru)
ES (1) ES452200A1 (ru)
FI (1) FI63228C (ru)
FR (1) FR2346009A1 (ru)
GB (1) GB1532546A (ru)
GR (1) GR61672B (ru)
HU (1) HU174927B (ru)
IE (1) IE43951B1 (ru)
IL (1) IL50631A (ru)
IT (1) IT1069293B (ru)
LU (1) LU75954A1 (ru)
NL (1) NL7611085A (ru)
NO (1) NO144926C (ru)
NZ (1) NZ182134A (ru)
PH (1) PH15417A (ru)
PL (1) PL106815B1 (ru)
PT (1) PT65688B (ru)
RO (1) RO69904A (ru)
SE (1) SE417610B (ru)
SU (1) SU663306A3 (ru)
YU (1) YU39976B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
EP0034116A3 (en) * 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2702214B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE69531476T2 (de) 1994-09-12 2004-06-09 Lilly Industries Ltd., Basingstoke Serotonergische Modulatoren
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
EP2392584A1 (en) * 2006-09-19 2011-12-07 Cipla Limited Crystalline Ciclesonide Methanol Solvate Form C
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
US20240199555A1 (en) * 2021-03-19 2024-06-20 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (ru) * 1962-06-13
US3345364A (en) * 1964-05-06 1967-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolinyl piperidines
FR1573739A (ru) 1968-07-26 1969-07-04
US3647790A (en) * 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines

Also Published As

Publication number Publication date
YU39976B (en) 1985-06-30
IT1069293B (it) 1985-03-25
IE43951L (en) 1977-04-08
NO763424L (ru) 1977-04-13
AU511834B2 (en) 1980-09-11
YU248076A (en) 1983-01-21
IL50631A0 (en) 1976-12-31
NL7611085A (nl) 1977-04-13
GB1532546A (en) 1978-11-15
NZ182134A (en) 1979-01-11
ATA745276A (de) 1981-05-15
DK452076A (da) 1977-04-09
EG12969A (en) 1981-03-31
NO144926B (no) 1981-08-31
DE2645125A1 (de) 1977-04-21
FR2346009B1 (ru) 1978-12-22
LU75954A1 (ru) 1977-05-09
DE2645125C2 (ru) 1988-11-24
AT365185B (de) 1981-12-28
PH15417A (en) 1983-01-07
CA1085853A (en) 1980-09-16
US4035369A (en) 1977-07-12
PL106815B1 (pl) 1980-01-31
FI762865A (ru) 1977-04-09
PT65688B (en) 1978-04-02
GR61672B (en) 1978-12-05
PL192890A1 (pl) 1978-03-28
IL50631A (en) 1980-02-29
CS225101B2 (en) 1984-02-13
RO69904A (fr) 1980-08-15
BG27542A3 (en) 1979-11-12
SE417610B (sv) 1981-03-30
NO144926C (no) 1981-12-09
SE7611137L (sv) 1977-04-09
AU1807876A (en) 1978-04-06
DK151801B (da) 1988-01-04
JPS6215553B2 (ru) 1987-04-08
IE43951B1 (en) 1981-07-01
ES452200A1 (es) 1978-01-16
FI63228B (fi) 1983-01-31
FI63228C (fi) 1983-05-10
JPS5246082A (en) 1977-04-12
HU174927B (hu) 1980-04-28
CH630915A5 (de) 1982-07-15
PT65688A (en) 1976-11-01
FR2346009A1 (fr) 1977-10-28
DK151801C (da) 1988-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU663306A3 (ru) Способ получени 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей
JPH051792B2 (ru)
US3989707A (en) Benzimidazolinone derivatives
KR101156588B1 (ko) 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CA2728730A1 (en) Novel tetramethyl substituted piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
US4082755A (en) 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes
US6200991B1 (en) Imidazole derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
SU747424A3 (ru) Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей
US4806649A (en) 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
CA2281702C (en) (4-piperidinyl)-1h-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US4710573A (en) 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4181802A (en) 1-(Heterocyclylalkyl)-1,3-dihydro-2-H-benzimidazole-2-ones
JP2020518573A (ja) ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造
US3914238A (en) 4-Aryl-{60 -(1,4-benzodioxan-2-yl)-4-hydroxy-1-piperidineethanols
US6004982A (en) 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
KR101462468B1 (ko) 염산 에페리손의 제조방법
US4250312A (en) Process for preparing 4-piperidone spiroketal compounds
US4810792A (en) Piperidine intermediates
JP5728027B2 (ja) ピロール誘導体及びその製造方法
WO2013084241A1 (en) Compounds as inhibitors of renin
JP4541143B2 (ja) キノリン誘導体の製造方法
SU818483A3 (ru) Способ получени производных - 1-пипЕРидиНил - АлКил -АРил-КАРбОКСАМидА
Fujii et al. Facile syntheses of 4-(trifluoromethyl)-L-spinacine and 4-(trifluoromethyl) spinaceamine