CH630915A5 - Verfahren zur herstellung von 1-benzazolylalkylpiperidinen und ihren salzen mit saeuren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-benzazolylalkylpiperidinen und ihren salzen mit saeuren. Download PDF

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CH630915A5 CH1265376A CH1265376A CH630915A5 CH 630915 A5 CH630915 A5 CH 630915A5 CH 1265376 A CH1265376 A CH 1265376A CH 1265376 A CH1265376 A CH 1265376A CH 630915 A5 CH630915 A5 CH 630915A5
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Marcel J M C Van Der Aa
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Benzazolylalkylpiperidinen und ihren Salzen mit Säuren.
3
630915
Es sind bestimmte l-(Dialkylaminoalkyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, einschliesslich l,3-Dihydro-2H-benzi-midazol-2-onen, mit antidepressiver und antikonvulsiver Wirkung bekannt. Unter anderem unterscheiden sich die bekannten Verbindungen von den Verbindungen der Erfindung durch die Art des Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinkerns. Eine Reihe der vorerwähnten bekannten Verbindungen sind beispielsweise aus folgenden Literaturstellen bekannt:
Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), S. 214;
C.A., Bd. 64 (1966), 2093b; und C.A., Bd. 72(1970), 111466.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 1-Benza-zolylalkylpiperidinen der allgemeinen Formel I
bedeuten kann, wobei P eine Schutzgruppe darstellt, und in der W eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H
10
(III)
R
^-(CH2)n-NVQ/A)
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethyl-gruppen bedeuten,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist Q einen Rest der Formeln
/N
= O, ^X(OR3)2 und JX (CH2)nr bedeutet, wobei R3 einen niederen Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und A einen zweiwertigen Rest der Formeln
O
zur N-Alkylierung unter Zusatz einer entsprechenden Base umsetzt, die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe P ls abspaltet und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umsetzt.
Unter dem Ausdruck «niederer Alkylrest» sind üblicherweise geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlen-20 Stoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, (1-Methyläthyl)-, Butyl- oder Pentylgruppe, zu verstehen. Der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Halogenatome mit ( I ) einem Molekulargewicht unter 127, d. h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
25 Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, in der R, R1, R2, Q und n die vorstehende Bedeutung haben und A1 die gleiche Bedeutung wie A hat, lassen sich herstellen, indem man ein entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, in der R1, R2, A1 und n die vorstehende Bedeutung 30 haben und in der W eine vom entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Esterfunktion, beispielsweise ein Halogenatom, die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsul-fonylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Piperi-dinderivat der allgemeinen Formel III, in der Q und R die 35 vorstehende Bedeutung haben, nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung umsetzt.
-»o A N-(CH_) -W
C* J1
ì f
-NH-C-, -O-C-, -S-C- und -N = C(L)-
bedeutet, worin L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylthio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt,
wobei dieser zweiwertige Rest über sein Heteroatom an den so Benzolkern gebunden ist, sowie deren Salzen mit Säuren gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
+hCK3
(m)
A^N-(CHz)n-W
(II)
55
60
A'^~~N-(CH2) -N
in der A1 die gleiche Bedeutung wie A hat und zusätzlich noch
O
II
-NP-C-
(1-a) .
65 Die vorstehende Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, in einem aroma-
630915
tischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in einem Keton, wie 4-Methyl-2-pentanon in einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder l,l'-Oxybisäthan, in N ,N-DimetViylformamid oder in Nitrobenzol. Durch Zusatz einer entsprechenden Base, beispielsweise eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats kann die im Reaktionsverlauf freigesetzte Säure aufgenommen werden. Eine geringe Menge eines entsprechenden Metalljodids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumjodid, kann als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden, insbesondere dann, wenn der reaktive Ester der allgemeinen Formel II in Form eines Chlorids vorliegt.
Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können etwas erhöhte Temperaturen angewendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. In diesem und den nachstehend erläuterten Verfahren werden die Reaktionsprodukte nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gegebenenfalls weiter gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R1, R2 und n die vorstehende Bedeutung haben und Q den Rest ^C = O und A den Rest -NH-CO- bedeutet, lassen sich herstellen, indem man vom entsprechenden Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, in der P eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, ausgeht und die Schutzgruppe nach an sich üblichen Verfahren entfernt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind niedere Alkoxycarbonylgruppen und substituierte Äthenylgruppen der allgemeinen Formel
Bei der Durchführung der sauren Hydrolyse zur Entfernung der substituierten Äthylengruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann eine Reihe von Protonensäuren verwendet werden, beispielsweise Mineralsäuren, -wie s Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure oder Propansäure. Ferner kann die Umsetzung in sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmitteln, die im allgemeinen bei derartigen hydrolyti-10 sehen Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden. Beispiele dafür sind Methanol, Äthanol oder 2-Propanon.
Eine Reihe der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind bekannt und lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen. Je nach dem Substituenten A1 in diesen 15 Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II lassen sich folgende Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen anwenden:
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-a
R5-CH =C-
I
R4
(CH2)n-W
30
( Il-a )
in der R4 und R5 verschiedene Gruppen bedeuten können, wobei aber R4 vorzugsweise einen niederen Alkylrest und R5 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder Phenylrest bedeutet.
Wenn z. B. als Schutzgruppe ein niederer Alkoxycarbonyl-rest vorliegt, kann dieser leicht durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Liegt als Schutzgruppe z. B. eine substituierte Äthylengruppe vor, so wird diese zweckmässigerweise dadurch entfernt, indem man das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV der sauren Hydrolyse unterwirft.
- (CH2)n-Q^
(IV)
Entfernung der Schutzgruppe o ^
HISI N-(CH2)n
R1 l2 (I-b)
können folgendermassen hergestellt werden:
35
Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der allgemeinen Formel IX wird mit einem entsprechenden Amino-alkohol der allgemeinen Formel X umgesetzt, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten, sich bei der Reak-40 tion inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, vorzugsweise Butanol, umsetzt und anschliessend die Nitroverbindung des erhaltenen [(2-Nitro-phenyl)-amino]-alkanols der allgemeinen Formel XI zur Aminogruppe reduziert, beispielsweise durch katalytische 45 Hydrierung unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Aktivkohle. Das dabei erhaltene [(2-Aminophenyl)-amino]-alkanol der allgemeinen Formel XII wird anschliessend durch Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanat in einem wässrigen so Medium oder durch Erhitzen mit Harnstoff in ein l,3-Dihydro-l-(hydroxyalkyl)-2H-benzimidazol-2-on umgewandelt. Die gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel Il-a lassen sich dann leicht erhalten, indem man die Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel ss XIII nach an sich üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe umwandelt. Halogenide werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einem entsprechenden Halogenierungs-mittel, wie Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpen-60 tachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid, umsetzt. Reaktive Ester in Form eines Jodids Werden vorzugsweise aus den entsprechenden Chloriden oder Bromiden hergestellt, indem man das Halogenatom durch Jod ersetzt. Andere reaktive Ester, wie Methansulfonate oder 4-Methyl-65 benzolsulfonate werden durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, erhalten.
5
Die vorstehend genannten Reaktionen können durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
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+ H2N-(CH2)n-OH (X)
(IX)
0_N NH-(CH-) -OH 2 \ f x £ TL
Q
R1 R2
H2
Ra-Ni
(XI)
H,N NH-(CH,) -OH
2 v / Z'n
KOCN oder , H2N-CO-NH2 '
(XII)
HN MCHJ -OH
x 2 TL
Bildung des reaktiven Esters
MH-a)
(xrn)
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Zwischenpro- die Schutzgruppe P die vorstehende Bedeutung haben, mit dukte der allgemeinen Formel ÏI-a besteht beispielsweise einem Halogenalkanol der allgemeinen Formel XV nach an darin, indem man 65 sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung zu einem Zwi schenprodukt der allgemeinen Formel XVI umsetzt,
I) ein entsprechend substituiertes 1,3-Dihydro-2H-benzi-midazol-2-on der allgemeinen Formel XIV, in der R1, R2 und II) die Hydroxylfunktion der Verbindung der allgemeinen
630915
Formel XVI auf die vorstehend beschriebene Weise in eine reaktive Estergruppe umwandelt und
III) die Schutzgruppe P des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XVII nach den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I-b ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IV entfernt.
Die Einführung der Hydroxyalkylkette in Verbindungen der allgemeinen Formel XV zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann auch auf die Weise erreicht werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem entsprechenden 2-(Halogen-alkyloxy)-tetrahydro-2H-pyran umsetzt, wobei man als Zwischenprodukt den entsprechenden Tetrahydro-2H-pyran-2-yl-äther der allgemeinen Formel XVI erhält, dessen Ätherfunktion hydrolytisch abgespalten wird, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Salzsäurelösung.
P-N
Wenn der reaktive Ester der allgemeinen Formel Il-a in Form eines Chlorids vorliegt, besteht beispielsweise eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II-a-1 in der Umsetzung einer Verbindung s der allgemeinen Formel XIV mit einem Bromchloralkan der allgemeinen Formel XVIII, wodurch man ein l-(Chloralkyl)-l,3-dihydro-3-P-2H-benzimidazol-2-on der allgemeinen Formel XVII-a erhält, dessen Schutzgruppe anschliessend auf übliche Weise unter Bildung des gewünschten Chlorids 10 der allgemeinen Formel II-a-1 abgespalten wird. Wenn bei der Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XVI die einzuführende Hydroxyalkylgruppe eine Hydroxyäthylgruppe ist, lässt sich das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel XVI üblicherweise auch her-15 stellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Oxiran in Gegenwart einer starken Metallbase, wie Natriummethylat, umsetzt.
Die vorstehenden Reaktionen können durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
NH
Halogen (CH2)n-OH (XV)
Br-(CH2)„-Cl (XVIII)
P-N^£I-(CH2)n-Cl
(XVI)
Bildung des reaktiven Esters
(XVII-a)
Entfernung von P
-(CH2)n-W
R1 R2 P™1»
V
o
A ,
HN N-fCH,) -Cl ^ x 2'n
K1 EZ (II-a-1)
Entfernung von P
V
(Il-a)
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Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-b
L.
(XII) Cyclisierung
> N N-(CH ) -OH
' x 2'n
(n-b)
in der R1, R2, L1, n und W die vorstehende Bedeutung haben, werden zweckmässigerweise erhalten, indem man in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIX die reaktive Esterseitenkette einführt:
10
15
Bildung des reaktiven Esters (Il-b)
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest = O bedeutet (diese Verbindungen werden mit 20 III-a bezeichnet), sind im allgemeinen bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest J^C(OR3)2 (mit Ill-b bezeichnet) oder den Rest
\ /
Die Einführung der (CH2)n-W-Gruppe kann nach ähnlichen Verfahren durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Einführung dieser Gruppe in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIV erläutert sind.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-b lassen sich beispielsweise auch herstellen, indem man ein entsprechendes, durch einen Hydroxyalkylrest substituiertes Benzol-diamin der allgemeinen Formel XII der Ringschlussreaktion in Gegenwart eines entsprechenden, vorstehend aufgeführten Cyclisierungsmittels unterwirft und anschliessend die Hydroxylgruppe des auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XX in eine reaktive Estergruppe überführt.
25
o
\(CH2)n{
30 (mit III-c bezeichnet), bedeutet, lassen sich beispielsweise leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel III-a herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel III-a auf übliche Weise mit einem entsprechenden Säurehalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, 35 N-acyliert und anschliessend die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXIII mit einem entsprechenden niederen Alkanol der allgemeinen Formel XXIV oder Alkandiol der allgemeinen Formel XXV unter Bildung eines Ketals der Formel XXVI-a bzw. XXVI-b einer 40 Ketalisierungsreaktion unterwirft. Aus den letztgenannten Ketalen lassen sich normalerweise die gewünschten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ill-b bzw. III-c leicht herstellen, indem man die Schutzgruppe in einem alkalischen Medium hydrolytisch abspaltet. Die vorerwähnte Ketalisie-45 rungsreaktion wird zweckmässigerweise unter Rühren und Rückflusskochen der Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, in Gegenwart einer entsprechenden starken Säure, vorzugs-50 weise 4-Methylbenzolsulfonsäure durchgeführt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wird.
Die vorstehenden Reaktionen können durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
Säurehalogenid
+
Acyl-N
(IH-a)
(XXIH)
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8
R
Acyl-lTVc^
O O
' 3 ^3 R R
OH-
(IlI-b)
R3OH (XXIV)
Benzol, 4-Methylbenzol-sulfonsäure
(XXVI-a)
(XXIII)
Benzol,
4-Methylbenzol-sulfonsäure
HO-(CH2)m-OH (XXV)
Acyl-
OH-
(III-c)
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV lassen sich beispielsweise durch Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel XVII mit einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III, in der Q den Rest_^> C = O bedeutet, herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neue, wertvolle Zwischenprodukte und werden vorzugsweise zur Herstellung von Arzneistoffen verwendet.
Die in den vorstehenden Umsetzungen eingesetzten Ausgangsprodukte sind letztlich bekannt und lassen sich normalerweise nach üblichen Verfahren herstellen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lassen sich durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in Salze, insbesondere in pharmakologisch verträgliche Salze überführen. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure. Beispiele für entsprechende organische Säuren sind Essigsäure, Propansäure, 2-Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure,
50
55
65
2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure,
3-Phenyl-2-propensäure, ct-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoe-säure.
Aus diesen Salzen lassen sich üblicherweise durch Behandlung mit Alkalien die freien Basen erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind im allgemeinen wertvolle Wirkstoffe mit starker neuroleptischer Aktivität. Diese neuroleptische Aktivität zeigt sich beispielsweise aus den Versuchsdaten, die bei mindestens einem von zwei verschiedenen Testverfahren, nämlich dem kombinierten Apomorphin-Tryptamin- und Norepinephrintest bei Ratten und dem Apomorphintest bei Hunden erhalten werden. Die Durchführung dieser Untersuchungsverfahren ist nachstehend erläutert. Die dabei erhaltenen experimentellen Daten sind in den Tabellen I, II und III zusammengestellt. Die in diesen Tabellen aufgeführten Verbindungen stellen keine Beschränkung der Erfindung dar, sondern dienen lediglich dazu, die wertvollen neurolep
9
tischen Eigenschaften aller Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erläutern.
A) Kombinierter Apomorphin-Tryptamin- und Norepi-nephrintest bei Ratten s
Als Versuchstiere werden erwachsene männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 240± 10 g verwendet.
Nach einer über Nacht dauernden Fastenperiode werden die Tiere subkutan mit 1 ml/100 g einer wässrigen Lösung der zu untersuchenden Verbindung behandelt (Zeitpunkt: Null) und io sodann in Beobachtungskäfige gebracht. 30 Minuten danach (Zeitpunkt: 30 Minuten) werden intravenös 1,25 mg/kg Apo-morphin-hydrochlorid (APO) injiziert. Die Tiere werden 1 Stunde lang auf das Auftreten folgender, durch Apomorphin induzierter Erscheinungen beobachtet: Erregung (Agitatio) 15 und stereotypes Kauen. Nach dieser 1-stündigen Beobachtungsperiode (Zeitpunkt: 90 Minuten) werden den gleichen Tieren intravenös 40 mg/kg Tryptamin (TRY) injiziert. Das Auftreten von typischen, durch Tryptamin induzierten, zweiseitigen tonischen Anfällen wird festgehalten. 2 Stunden 20 nach der Vorbehandlung (Zeitpunkt: 120 Minuten) werden die Tiere schliesslich intravenös mit 1,25 mg/kg Norepinephrin (NOR) gereizt. Die gegebenenfalls auftretende Mor630915
talität wird über 60 Minuten beobachtet. In den Tabellen I und II ist die geringste wirksame Dosis (LED) angegeben, d. h. die Dosis, die einen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu den entsprechenden unbehandelten Kontrolltieren hervorruft (exakter Wahrscheinlichkeitstest nach Fisher). Diese Dosis wird jeweils für die drei untersuchten Agonisten (APO, TRY und NOR) festgestellt.
B) Apomorphintest bei Hunden
Neuroleptische Arzneistoffe bewirken eine Hemmung des bei Hunden durch Apomorphin induzierten Erbrechens. Die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden entweder subkutan oder oral einer mindestens aus drei Beagle-Hunden bestehenden Gruppe verabfolgt. Die Tiere werden 1,4 bzw. 16 Stunden nach der subkutanen Verabfolgung oder 4 Stunden nach der oralen Verabfolgung mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid subkutan gereizt. Diese hohe Apomorphindosis verursacht bei allen nicht behandelten Kontrollhunden Erbrechen. In Tabelle III sind die PDso-Werte (in mg/kg bei subkutaner oder oraler Verabfolgung) angegeben, d. h. die Dosis, bei der zum angegebenen Zeitpunkt die Hälfte der Tiere vor dem Erbrechen bewahrt wird.
Tabelle I
Antiapomorphin (APO)-, Antitryptamin (TRY)- und Antinorepinephrin (NOR)-Wirkung bei Ratten
O
/ O' ,
HN N-(CH2)n-N VC-/ JÄ-R
^ NN W W
Verbindung
R1
R2
LED (APO) in mg/kg s.c.
LED (TRY) in mg/kg s.c.
LED (NOR) in mg/kg s.c.
A
2
H
H
4-F
10
0,16
2,5
B
3
H
H
4-F
0,04
0,08
2,5
C
3
5-C1
H
4-F
0,08
0,16
5
D
3
H
6-C1
4-F
0,31
0,08
5
E
3
H
7-C1
4-F
1,25
1,25
2,5
F
3
5-C1
6-C1
4-F
1,25
2,5
>10
G
3
5-CH3
H
4-F
0,02
0,08
1,25
H
3
5-CF3
H
4-F
0,31
5
>10
I
3
5-CH3
6-CH3
4-F
0,63
2,5
5
J
4
H
H
4-F
2,5
0,31
0,31
K
3
H
H
4-C1
2,5
5
5
L
3
H
6-CH3
4-F
0,31
0,63
10
630915
10
Tabellen
Antiapomorphin (APO)-, Antitryptamin (TRY)- und Antinorepinephrin (NOR)-Wirkung bei Ratten
AV /N-<CHÉ'n-(3Q"{3"F
Verbindung
A N
LED (APO) in mg/kg s.c.
LED (TRY) in mg/kg s.c.
LED (NOR) in mg/kg s.c.
o
HN N-
\ Gl
A
0,63
2,5
H
S^J
VT \
iN
Î
-c-
0,16
10
0,04
11
Tabelle //(Forts.)
630915
Verbindung
LED (APO) in mg/kg s.c.
LED (TRY) in mg/kg s.c.
LED (NOR) in mg/kg s.c.
o
I!
-c-
2,5
0,63
?V0
o
II
-c-
0,31
1,25
2,5
Tabelle III
Antiapomorphin-Wirkung bei Hunden
Verbindung
Antiapomorphin-Wirkung bei Hunden:
PDso-Werte in mg/kg bei subkutaner oder oraler Verabfolgung
nach 1 Std. (subkutan)
nach 4 Std. (subkutan)
nach 4 Std. (oral)
nach 16 Std. (subkutan)
A
1,5
_
B
0,06
-
0,40
-
C
0,008
0,015
0,015
0,06
D
0,10
-
-
-
E
0,25
-
_
-
F
0,03
0,018
0,06
0,12
G
0,004
0,008
0,015
0,12
H
0,20
0,12
_
-
I
0,015
0,015
0,07
-
J
0,5
-
-
-
K
0,10
-
-
-
L
0,03
0,05
0,12
-
M
0,63
-
-
N
0,45
-
-
-
O
0,50
0,63
_
_
P
0,015
0,025
0,10
-
Q
0,10
0,03
0,03
0,06
R
0,63
-
-
-
S
-
-
0,25
-
T
0,50
-
0,16
-
U
0,80
1,0
-
-
Die Präparate 1-26 sind Ausgangsstoffe bzw. ihre Vorstufen:
Präparat 1
Ein Gemisch aus 100 Teilen l,2-Dichlor-3-nitrobenzol, 95 Teilen 3-Amino-l-propanol und 200 Teilen Butanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der
65
Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 115 Teile 3-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)-amino] 1-propanol als Rückstand (VIII).
Präparat 2
Gemäss Präparat 1 werden unter Verwendung äquiva
630915
12
lenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
3-[(4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amino]-l-propanol vom F. 97°C (IXi),
3-[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (IX2) und
3-{[2-Nitro-4-(trifluormethyI)-phenyl]-amino}-1 -propanol (IX3).
Präparat 3
Ein Gemisch aus 70 Teilen 3-[(4-Methyl-2-nitrophenyl)-amino]-l-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 10 Teilen 10 prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 54 Teile (91 Prozent d. Th.) 3-[(2-Amino-4-methylphenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (X).
Präparat 4
Ein Gemisch aus 39,7 Teilen 3-[(4,5-Dichlor-2-nitro-phenyl)-amino]-l-propanol und 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter Rühren mit 24 Teilen Salzsäurelösung angesäuert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 2-Propanol gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 31,5 Teile 3-[(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-amino]-l-pro-panol-hydrochlorid vom F. 185°C (XI).
Präparat 5
Gemäss Präparat 4 werden durch Hydrierung der entsprechenden 3-[(2-Nitrophenyl)-amino]-propanole folgende 3-[(2-Aminophenyl)-amino]-1 -propanole hergestellt:
3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-l-propanol als öliger Rückstand (XII1),
3-[(2-Amino-6-chlorphenyl)-amino]-l-propanol als Rückstand (XII2) und
3-{[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-1 -propanol (XII3).
Präparat 6
Ein Gemisch aus 20 Teilen 2-[(2-Amino-5-chlorphenyl)-amino]-äthanol und 18 Teilen Harnstoff wird 4 Stunden in einem Ölbad von etwa 190°C gerührt und erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in alkalischem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13 Teile (57,1 Prozent d. Th.) 6-Chlor-1,3-dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 160°C (Uli).
Präparat 7
Gemäss Präparat 6 wird durch Umsetzung von 2-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-äthanol mit Harnstoff 5-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 176 bis 178,2°C hergestellt (Iii).
Präparat 8
Ein Gemisch aus 31,2 Teilen 3-[(2-Amino-4,5-dichlor-phenyl)-amino]-l-propanol-hydrochlorid in 200 Teilen Wasser wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von 15 bis 20°C tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 Teilen Kaliumcyanat in 50 Teilen Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird zunächst 20 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 20 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Das aus-s gefällte Produkt wird abfiltriert und in Trichlormethan zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Bestandteile werden abfiltriert und in 4-Methyl-2-pentanon zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 14,5 Teile (48 Prozent d. Th.) 5,6-Dichlor-l ,3-dihydro-10 l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 174,7°C (XIII).
Präparat 9
Gemäss Präparat 8 werden aus den entsprechenden 3-[(2-ls Aminophenyl)-amino]-l-propanolen folgende 1,3-Dihydro-1 -(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-one hergestellt:
5-Chlor-1,3-dihydro-1 -(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 148,8°C (XIVi), 20 l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimid-azol-2-on vom F. 114,1 °C (XIV2),
4-Chlor-1,3-dihydro-3-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on (XIV3) und
1,3-Dihydro-1 -(3-hydroxypropyl)-5-(trifluormethyl)-2H-25 benzimidazol-2-on (XIV4).
Präparat 10
Ein Gemisch aus 30 Teilen 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-l-propanol und 0,1 Teilen 4-Methylbenzolsulfon-30 säure in 405 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren und Rückflusskochen (Wasserabscheider) tropfenweise mit einer Lösung von 34 Teilen Cyclohexancarboxaldehyd in 45 Teilen Methylbenzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde bei der Rückflusstemperatur unter Anwen-35 dung des Wasserabscheiders gerührt. Das Methylbenzol wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 2,2'-Oxybispropan verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 16,5 Teile (38 Prozent d. Th.) 5-Chlor-2-cyclohexyl-l H-benzimidazol-1-pro-40 panol vom F. 95°C (XV).
Präparat 11
Ein Gemisch aus 40 Teilen 3-[(2-Amino-5-chlorphenyl)-amino]-l -propanol, 87 Teilen Natrium-a-hydroxycyclohe-45 xanmethansulfonatund 200 Teilen Äthanol wird 10 Minuten gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird ein paarmal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, 50 filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan verrieben, wobei ein zähes, teerartiges Produkt ausfällt. Das 2,2'-Oxybispropan wird abdekantiert. Nach Rühren bei Raumtemperatur fällt das Produkt aus. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 34 Teile 55 (58 Prozent d. Th.) 6-Chlor-2-cyclohexyl-l H-benzimidazol-1-propanol vom F. 120,1°C (XVI).
Präparat 12
Gemäss Präparat 11 wird durch Umsetzung von 3-[(2-60 Amino-4-chlorphenyl)-amino]-l-propanol mit Natrium-a-hydroxybenzoläthansulfonat 5-ChIor-2-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-l-propanol als Rückstand erhalten (XVII).
Präparat 13
65 Ein Gemisch aus 30 Teilen 1 H-Benzimidazol, 49 Teilen 2-(4-Chlorbutoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Äthanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsge
13
630915
misch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser gerührt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Sodann wird das gesamte Gemisch 30 Minuten unter Erwärmen auf einem Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methylbenzol extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Amr. oniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile 1 H-Benzimi-dazol-l-butanol als öligen Rückstand (XVIII).
Präparat 14
Ein Gemisch aus 37,6 Teilen l,3-Dihydro-6-methyl-l-(i-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2 Teilen einer 30-prozentigen Natriummethylatlösung und 320 Teilen wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 22 Teilen Oxiran in 40 Teilen wasserfreiem Äthanol versetzt. Zunächst wird über Nacht bei Raumtemperatur und sodann weitere 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthanols erhält man 46 Teile (100 Prozent d. Th.) 1,3-Dihydro-1 -(2-hydroxyäthyl)-5-methyl-3-( 1-methyl-äthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (IVi).
Eine Lösung von 46 Teilen 1,3-Dihydro-1 -(2-hydroxy-äthyI)-5-methyl-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 168 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit 48 Teilen Salzsäure versetzt. Das gesamte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Teilen Wasser gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,3 Teile (58 Prozent d. Th.) l,3-Dihydro-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 158,7°C (IV2).
Präparat 15
Ein Gemisch aus 22,6 Teilen 6-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on und 300 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 32 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Rühren mit Aktivkohle wird das Reaktionsgemisch heiss über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Methylbenzol gelöst. Die Lösung wird ein paarmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 19 Teile (77,5 Prozent d. Th.) 6-Chlor-l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 122°C (XIX).
Präparat 16
Gemäss Präparat 15 werden aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen folgende Chloralkylbenzimidazole hergestellt:
5-Chlor-1 -(2-chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 173,4°C (II2),
6-Chlor-1 -(2-chloräthyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 164°C (III2),
1-(2-Chloräthyl)-l,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-
2-on vom F. 120°C (IV3),
1 -(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzi-midazol-2-on (XXi),
l-(4-Chlorbutyl)-l H-benzimidazol als öliger Rückstand (XX2),
5-Chlor-1 -(3-chlorpropyl)-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 211,7°C (XX3),
6-Chlor-l -(3-chlorpropyl)-2-cyclohexyl-l H-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 227,5°C (XX«,
1 -(3-Chlorpropyl)-2-(phenylmethyl)-1 H-benzimidazol vom F. 112°C(XX5)und
5-Chlor-1 -(3-chlorpropyl)-2-(phenylmethyl)-1 H-benzimidazol als fester Rückstand (XXö).
Präparat 17
Ein Gemisch aus 12,6 Teilen l,3-Dihydro-l-(2-hydroxy-äthyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10,1 Teilen N,N-Diäthyläthan-amin und 195 Teilen Dichlormethan wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 9,2 Teilen Methansulfonyl-chlorid in 13 Teilen Dichlormethan versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde bei der Rückflusstemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und aus 4-Methyl-2-pentanon (Aktivkohle) kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 7,5 Teile 2-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-yl)-äthyl-methansulfonat vom F. 156,7°C(I).
Präparat 18
Gemäss Präparat 17 werden unter Verwendung entsprechender Alkohole folgende Methansulfonate hergestellt:
3-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-pro-pylmethansulfonat vom F. 125°C (XXI), 3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-pro-pylmethansulfonat vom F. ± 140°C (XXIIi), 3-(7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-pro-pylmethansulfonat (XXII2) und
3-(5,6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-propylmethansulfonat als öliger Rückstand (XXII3).
Präparat 19
Ein auf etwa 50°C erwärmtes Gemisch aus 34 Teilen 1,3-Dihydro-5-methyl-1 -(1 -methyläthenyl)-2H-benzimi-dazol-2-on, 5 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanamini-umchlorid und 300 Teilen einer 50prozentigen Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren mit 57 Teilen l-Brom-3-chlorpropan versetzt, wobei eine exotherme Reaktion auftritt und die Temperatur auf 70°C steigt. Das gesamte Gemisch wird 1 Stunde bei 65 bis 70°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Man erhält 40 Teile (84 Prozent d. Th.) 3-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-5-methyl-1 -( 1 -methyläthenyl)-2H-benzimidazol-
2-on vom Kp. 140°C bei 0,2 Torr.
Präparat 20
Gemäss Präparat 19 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
1 -(4-Chlorbutyl)-1,3-dihydro-3-( 1 -methyl-2-phenyl-äthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als Rückstand (Vili), 1 -(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3-) 1 -methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 98°C (XXIV) und l-(3-Chlorpropyl)-2-cyclohexyl-l H-benzimidazol als öliger Rückstand (XXV).
Präparat 21
Ein Gemisch aus 52,5 Teilen l-(4-Chlorbutyl)-l,3-dihydro-
3-(l-methyl-2-phenyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 220 Teilen 6 n Salzsäure und 240 Teilen Äthanol wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das s
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15
20
25
30
35
40
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50
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65
630915
Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Tri-chlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 25 Teile (72,5 Prozent d. Th.) l-(4-Chlorbutyl)-l,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on vom F. 90°C (VII2).
Präparat 22
Gemäss Präparat 21 wird aus der entsprechenden (l-Methyl-2-phenyläthenyl)-substituierten Verbindung l-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 140°C hergestellt (XXVI).
Präparat 23
Eine Lösung von 8,5 Teilen l,3-Dihydro-l-(l-methylä-thenyl)-2H-benzimidazol-2-on in 45 Teilen N,N-Dimethyl-formamid wird unter Rühren portionsweise mit 1,7 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das gesamte Gemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt und langsam tropfenweise mit 8,65 Teilen l-Brom-3-chlorpropan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile (44 Prozent d. Th.) l-(3-Chlor-propyl)-l,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 115°C(V).
Präparat 24
Ein Gemisch aus 8,2 Teilen 2-(Methylthio)-lH-benzimi-dazol, 16 Teilen l-Brom-3-chlorpropan, 5,3 Teilen Natrium-carbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 44 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt. Sodann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 6 Teile (50 Prozent d. Th.) l-(3-Chlorpropyl)-2-(methylthio)-lH-benzimidazol als öligen Rückstand (XXIII).
Präparat 25
Ein Gemisch aus 39,2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-l-propanol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 35,7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf 45°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Man erhält 43 Teile (100 Prozent d. Th.) N-(3-Chlorpropyl)-2-nitrobenzamin als Rückstand (XXVIIi).
Ein Gemisch aus 26,6 Teilen N-(3-Chlorpropyl)-2-nitro-benzamin, 24,35 Teilen (4-Fluorphenyl-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 21,2 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird 24 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 27 Teile (70 Prozent d. Th.) (4-Fluorphenyl)-[l-{3-[(2-nitro-phenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]-methanon als Rückstand (XXVIfc).
Ein Gemisch aus 27 Teilen (4-Fluorphenyl)-[l-{3-[(2-nitro-phenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]-methanon in 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über Hyflo abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 25 Teile (100 Prozent d. Th.) [l-{3-[(2-Aminophenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]4-fluorphenyl)-methanon als Rückstand (XXVII3).
Präparat 26
Ein Gemisch aus 74,7 Teilen l-Acetyl-4-[(4-fluorphenyl)-carbonyl]-piperidin, 46,5 Teilen 1,2-Äthandiol, 3 Teilen
4-Methylbenzolsulfonsäure und 810 Teilen Benzol wird 108 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus 250 Teilen Wasser und 22,5 Teilen Ammoniak und sodann mit 250 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2-Propanon im Volumen Verhältnis von 50:50 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Man erhält 50 Teile (56,8 Prozent d.Th.) l-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-pipe-ridin als Rückstand (XXIXi).
Ein Gemisch aus 5 Teilen l-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-piperidinund 100 Teilen einer lOprozen-tigen Natriumhydroxidlösung wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Man erhält 3,5 Teile (82 Prozent d. Th.) 4-[2-(4-Fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-piperidin(XXIX2).
Die nachfolgenden Beispiele können die Erfindung erläutern:
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 5,3 Teilen 3-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-5-methyl-l-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-
2-on, 4,9 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Man erhält 4,5 Teile (52 Prozent d. Th.)
3-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl}-l,3-dihydro-
5-methyl-1 -( 1 -methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on als öligen Rückstand (XXVIII).
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen 3-{3-[4-Fluorbenzoyl)-l-piperi-dinyl]-propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-1 -( 1 -methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 24 Teilen konzentrierter Salzsäure, 80 Teilen Ethanol und 50 Teilen Wasser wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gerührt. Sodann wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Die
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5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
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630915
reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Elutionsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pen-tanon kristallisiert. Man erhält 1 Teil (25 Prozent d. Th.) l-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 -piperidinylj-propyl}-1,3-dihydro-6-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 149,7°C (XLII). s
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 5,6 Teilen 6-Chlor-l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon-hydrochlorid, 8,5 Teilen Natrium- io carbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanonphase wird is getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. 20 Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 1,9 Teile (23 Prozent d. Th.) 6-Chlor-l-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 157°C (XXXIII).
25
Beispiel 3
Gemäss Beispiel 2 erhält man unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte:
1 -{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)- l-piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro- 30 5-(trifiuormethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 160,2°C
(XXXVII),
1 -{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 195,3°C
(XXXVIII), 35 1 -{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-butyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 176,5°C (XXXIX), 3-{3-[4-Fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl}-2(3H)-benzox-azolon vom F. 145,2°C (XLIVi),
{1 -[2-( 1 H-Benzimidazol-1 -yl)-äthyl]-4-piperidinyl}-(4-flu- 40 orphenyl)-methanon vom F. 119,2°C (XLIV2),
{1 -[3-( 1 H-Benzimidazol-1 -yl)-propyl]-4-piperidinyl}-(4-flu-orphenyl)-methanon vom F. 129,4°C (XLIV3), {1 -[1 H-Benzimidazol-1 -yl)-butyl]-4-piperidinyl}-(4-flu-orphenyl)-methanon vom F. 112,9°C (XLIV4), «
{1 -[3-(2-Cyclohexyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-propyl]-4-piper-idinyl}-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 105,5°C (XLIVs), {1 -[3-(5-Chlor-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-propyl]-4-piperidinyl}-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 103,6°C (XLIVô), so
{1 -[3-(6-Chlor-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-propyl]-4-piperidinyl}-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 116,8°C(XLIV7),
(4-Fluorphenyl)-[l -{3-[2-(methylthio)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-propyl}-4-piperidinyl]-methanon vom F. 112,2°C (XLVi), 55 (4-Fluorphenyl)-[l-{3-[2-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-propyl}-4-piperidinyl]-methanon vom F. 133,3°C (XLV2) und
[ 1 -(3-[5-Chlor-2-(phenylmethyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-propyl}-4-piperidinyl]-(4-fluorphenyl)-methanon vom F. 60 95,8°C (XLV3).
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 5,5 Teilen 3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-yl)-propylmethansulfonat, 3,6 Teilen 65 (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon, 6 Teilen Natriumcarbonat und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Man erhält 0,6 Teile (10 Prozent d. Th.) 5-Chlor- l-{3-[4-(4-fluor-benzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on vom F. 163,7°C (XXXII).
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 4 werden unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt:
1 -{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-äthyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,6°C (XXX),
4-Chlor-3-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinylj-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 138°C (XXXIV), 5,6-Dichlor-1 -{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinylj-propyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 198 bis 202°C (XXXV),
1 -{3-[4-(4-Fluorbenzoyl> 1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-
5-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 149°C (XXXVI),
1 -{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 170,8°C (XLVI) und 3-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-2(3H)-benzothiazolon vom F. 83°C (XLVII).
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 7,24 Teilen l-(3-Brompropyl)-5-chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6,27 Teilen 4-[2-(4-Fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]-piperidin, 3 Teilen Natriumcarbonat und 180 Teilen Methylbenzol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das noch siedende Reaktionsgemisch über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 280 Teilen 2,2 ' -Oxybispropan zum Sieden gebracht. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Man erhält 8 Teile (69,6 Prozent d. Th.) 5-Chlor-1 -[3-{4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-
1-piperidinyl}-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 154,6CC (XLVIII).
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 5 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 Teilen (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-
2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon aufgenommen und mit 2-Propanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, versetzt. Nach 30minütigem Sieden wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und unter Erwärmen 1 Stunde bei 40 bis 45°C gerührt. Nach Zusatz von 4-Methyl-2-pentanon wird das Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5 Teile (20 Prozent d. Th.) l-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 163,9°C (XXXI).
630915 16
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 2 werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 1-(2-Chloräthyl)-l,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on anstelle von 6-ChIor-l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on die folgenden Verbindungen 5 hergestellt:
5-Chlor-1 -{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-äthyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (XLi) und
6-Chlor-1 -{2-[4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]- 10 äthyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol (XL2).
Beispiel 9
Gemäss Beispiel 7 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 3-(3-Chlorpropyl)-l ,3-dihydro-5-methyl-l- 15
(l-methyläthenyl)-2H-benzimidazoI-2-on anstelle von l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(l-methyläthenyl)-2H-benzimi-dazol-2-on folgende Verbindung hergestellt:
l-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl}-l,3-dihydro-6-methyl-2H-benzimidazol-2-on(XLI).
Beispiel 10
Die in Form ihrer freien Basen erhaltenen Produkte der vorstehenden Beispiele werden auf übliche Weise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, wodurch die entsprechenden Hydrochloride erhalten werden. Bei Behandlung dieser Hydrochloride mit Alkalien, wie wäss-rigem Natriumhydroxid, erhält man die Produkte in Form ihrer Base.
B

Claims (3)

  1. 630915
    2
    PATENTANSPRÜCHE umsetzt, die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe P
    1. Verfahren zur Herstellung von 1 -Benzazolylalkylpiperi- abspaltet und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die dinen der allgemeinen Formel I
    ¥-(cHA
    -oO
    entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umsetzt.
    s 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-b
    O
    (I) HN^N-(CH2)n-
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethyl-gruppen bedeuten,
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist,
    Q einen Rest der Formeln
    /N
    = O, ]^C(OR3)2 undJX (CH2)m xr bedeutet, wobei R3 ein niederer Alkylrest und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 ist, und A einen zweiwertigen Rest der Formeln
    Ì ?■ ?
    -NH-C-, -O-C-, -S-C- und -N = C (L)-
    bedeutet, worin L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylthio-, Cycloalkyl- oder Phenylmethylrest darstellt, wobei dieser zweiwertige Rest über sein Heteroatom an den Benzolkern gebunden ist, sowie deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    15
    (I-b)
    worin R, R1, R2 und n in Anspruch 1 definiert sind und den 20 pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    25
    30
    (CH2)n-N
    (IV)
    -(CH
    ,) -w
    2 TL
    (II)
    ÜR~ R-
    in der A1 die gleiche Bedeutung wie A hat und zusätzlich noch
    O
    II
    -NP-C-
    bedeuten kann, wobei P eine Schutzgruppe darstellt, und in der W eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    worin
    35 R, R1 und R2 obige Bedeutungen besitzen und
    P eine Schutzgruppe ist, die Schutzgruppe P entfernt, und so erhaltene Verbindungen der Formel I-b gegebenenfalls in die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
    40 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-Chlor-1 -{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on sowie dessen Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-propylmethansul-
    45 fonat mit (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1 -piperidinyl]-propyl}-1,3-dihydro-5-
    50 methyl-2H-benzimidazol-2-on sowie dessen Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-propylmethansul-fonat mit (4-Fluorphenyl)-(4-piperidinyl)-methanon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit
    55 einer Säure überführt.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-l-piperidinyl]-propyl}-l,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on und dessen Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass l-(3-Chlorpropyl)-l,3-
    60 dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on mit (4-Fluor-phenyl)-(4-piperidinyl)-methanon umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt.
    (III)
    65
    zur N-Alkylierung unter Zusatz einer entsprechenden Base
CH1265376A 1975-10-08 1976-10-06 Verfahren zur herstellung von 1-benzazolylalkylpiperidinen und ihren salzen mit saeuren. CH630915A5 (de)

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