DE1795531A1 - 2-Aminomethylindole - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I X

CH₂-NH₂

in der R^ ein Wasserstoffatom, ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und X ein Haiogenatom.bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

Die 2-Aminomethyiindole und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Zwischenprodukte, da sie sich durch Behandlung mit Oxydationsmitteln leicht und in hoher Ausbeute in die entsprechenden Benzodiazepine der Formel XXII

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XXII

¹I

* a

überführen lassen. Diese Benzodiazepine sind wertvolle Arzneimittel.

Es gibt bisher kein befriedigendes Verfahren, das es gestattet, N-alkylierte Benzodiazepine der Formel XXII in reiner Form auf einfache Weise herzustellen. Die Alkylierung der in 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepine verläuft in unbefriedigender Ausbeute, und die Abtrennung der Alkylierungsprodukte vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial ist äusserst umständlich.

Bei Verwendung der 2-Aminomethylindole oder ihrer Salze der Formel I werden die entsprechenden Benzodiazepine durch oxidative

Ringerweiterung unmittelbar" in guter Ausbeute erhalten,."

Zur Herstellung der Benzodiazepine der Formel XXII werden die 2-Aminomethylindole oder ihre Salze der Formel I mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Ozon, Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Mangandioxyd, in mindestens stöchiometrischer Menge zur Umsetzung gebracht. Das verwendete Oxydationsmittel ist jedoch nicht auf die vorstehend beschriebenen Verbindungen beschränkt. Chromtrioxyd und Ozon sind die bevorzugten Oxydationsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxy-

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dationsmittel ab, Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

Bei Verwendung von Chromsäure 'in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3-fache stöchiometrische Menge an Chrom'trioxyd und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminbmethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet. ■ .

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol wird in-einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozon-

t
haltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter

Rühren eingeleitet.

Das Benzodiazepin kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit.oder ohne vorherige Neutralisation isoliert werden. Der Extrakt wird eingedampft und das Produkt gegebenenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, umkristallisiert. .

Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.

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_ 4· —

Beispiele für herstellbare Benzodiazepine der allgemeinen For-• mel XXII sind. . .

5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-ZH-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-d,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Chlorphenyl)-7-ctilor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H~l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(o-Bromphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

2-on, . .

5-(p-Chlorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dinydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on, ' .

1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-oni ' .

1-Methyl-5-(o-fIuorphenyl)-7-bronwl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 'V-

JL

l-Äthyl-5-(o-fluorphenyl)-T-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-on, '
) l-Propyl--5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-pn,
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-on, . . ·

l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diaze.pin-2-on, . , .

l-Cyclop'ropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l_f3-dihydro-2H-

l,4-benzodiazepin-2-on, _k

l-Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,

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l-Cyclopropylrnethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-

l,4-benzodiazepin-2-on,
■l-Cyclopropylmethyl-5~(o-fluorphenyl)-9-chlOr-l,3-dihydro-2H-

l,4-benzodiazepiri-2-on, .
l-Gyclopropylme.th.yl-5-(o-fluorphenyl)-7-'broin-l,3-dihydro-2H-

l,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclobutylmethyl-5-(o-fluorpiienyl)--7-chlor-l,3-dihydro-2H-

l,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclopentylmethyl-S-C o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro~2H-

l,4-benzodiazepin-2-on und
l-Cyclohexylmethyl-5-(o-f luor.phenyl )-7-chlor-l, 3-diiiydro-2H-

l,4-benzodiazepin-2~on. ,

Die Salze der Benzodiazepine können durch Umsetzung der freien Basen mit der entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel hergestellt werden..Die Salze können auch aus dem. Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen werden.

Die 2~Aminomethyl -indole der allgemeinen Formel Ί sind neue Verbindungen, die. z.B. nach folgendem Verfahren leicht hergestellt werden könnenί

Durch Kondensation eines Phenylbrenztraubensäurederivates der allgemeinen Formel II

— CH₂ - CO - COOR₅

in der R, ein Wasserstoffatpm,ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe ist und X- die obige Bedeutung hat, mit einem Phenylhydrazin oder dessen Salz der all

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geraeinen Formel III "

III

in der R. und R₂' die obige Bedeutung haben, erhält man das Phenylhydrazon der allgemeinen Formel IV

- $ ^⁰ -^coQR

in der R-,, Rg, R* und X die obige Bedeutung haben.

Die- Herstellung des Phenylhydrazons der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur, jedoch kann zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit auch bei etwas erhöhter.Temperatur gearbeitet Werden.

INSPECTED

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Phenylhydrazonderivate der allgemeinen .Formel XV·

H - J8 ■ C - COOR

IV·

in der R£ und X die obige Bedeutung haben und R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Senzylrest ist, können auch hergestellt werden durch Umsetzung von fHEetocarbonsäureestern der allgemeinen Formel VI · *

R₄-CO-CH - COOR₅

VI

in der R_4- ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Rc und X die.obige Bedeutung haben, mit einem Benzold&azoniumsalz der allgemeinen Formel VlI ,

in der Z ein Halogenatom ist und R2 die obige Bedeutung hat.

Bei dieser Umsetzung werden bisweilen neue Azoverbindungen der allgemeinen Formel Viii'.

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B₂-

ϊ"² · . .' viii

in der Rp» R/, Rc'und X die obige Bedeutung haben, als Zwischen- ·> produkte erhalten, aus denen die Phenylhydrazone der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen hergestellt werden.

k Die Umsetzung des Benzoldiazoniumsalzes der allgemeinen Formel

VII mit dem ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel VI kann in Gegenwart einer Base,' wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol^durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft glatt. Wegen der Instabilität des Benzoldiazoniumsalzes wird die Umsetzung'vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb 10 C durchgeführt. . . " ,

In der zweiten Stufe des Verfahrens werden die.Phenylhydrazone der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel öder Lösungs— mittelgemisch in Gegenwart einer Säure zu den neuen Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel·,I

X .

COOR₃ 'IX

cyclisiert. Es werden Lösungsmittel verwendet, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie niedere aliphatische Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert.-Butanol, aro-

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matische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure^ oder andere organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und Cyclohexan. Als Säuren werden Mineralsäure^ wie Salzsäure Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, oder organische · Säuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, oder andere sauer reagierende Verbindungen, wie Lewissäuren, z.B. Zinkchlorid, Eisen(IIl)-chloTid, Aluminiumchlorid und Bortrifluorid, verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur . i durchgeführt.

Die neuen Indol—2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IX können auch direkt durch Umsetzung des Phenylbrenztraubensäurederivates der allgemeinen Formel II mit dem Phenylhydrazin der allgemeinen Formel III oder dessen Salz erhalten· werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol,· Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder ( einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform öder Cyclohexan, und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, ζ·Β. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, 'einer Lewissäure, wie Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, oder.einem Kationenharz- -austauscher in der H -Form durchgeführt werden. Venn ein Salz des Phenylhydrazins der Formel III eingesetzt wird, verläuft die Umsetzung sogar in Abwesenheit des sauren Katalysators. Als SaI-

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ze des Phenylhydrazins der Formel III eignen sich u.a. die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure und Oxalsäure. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch unter Erhitzen oder unter Kühlung durchgeführt werden.

Weiterhin können neue Indol-2-carbonsäure.esterderivate der allgemeinen Formel X

-Χ

in der R₉, R und X die vorstehende Bedeutung haben, direkt durch Umsetzung des ß-Ketocarbonsäureesters der allgemeinen Formel VI mit dem. Benzold\azoniumsalz der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Diese Kondensation wird ebenfalls unter \ den vorstehend geschilderten Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Kaliumäthylat· in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Wegen der .Instabilität des Diazoniumsalze s wird -die Reaktion vorzugsweise unter 10 G, insbesondere unter 5-C, durchgeführt. Die anschliessende Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure liefert das Indol-2-carbonsäureesterderivat-der allgemeinen Formel X. Vorzugsweise wird das bei dieser Umsetzung gebildete Zwischenprodukt jedoch isoliert und mit einer Säure in einem organischen !lösungsmittel behandelt, wobei das entsprechende Indo.l-2-carbonsäureesterderivat ^/W OWOiNAL INSPECTED

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X in guter Ausbeute erhalten wird. Als Säure eignet sich z.B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, wie Zinkchlorid, Eisen(IIl)-chlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid und Bortrifluorid. Für diese Umsetzung eignen sich als Lösungsmittel besonders aliphatische Alkohole,

wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe,, wie Benzol, Toluol und Xylol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, sowie andere übliche organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und Cyclohexan.

Aus den Azoverbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man die Indol-2-cärbonsäureesterderlvate der allgemeinen Formel X auf die gleiche Weise wie aus d.en Phenylhydrazonderivaten der allgemeinen Formel IV.und IV.

Weiterhin können Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel XI .

COOH

R-,

■XI

in der R^, R2 und X die obige. Bedeutung haben, durch Umwandlung eines Indol-2-cärbonsäureesters der allgemeinen Formel X·'

^ ?"^ COOR.

X¹

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ORIGINAL INSPtCTEO

in der R^, R?> Rc ^und X die obige Bedeutung haben» in die ent- . sprechende Säure hergestellt werden. Die Umsetzung wird in Wasser und bzw. oder einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel und .vorzugsweise in G-egenwart eines .Verseif ungsmittels, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder Lithium, eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaiiurahydroxyd, eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Erdalkalimetallhydroxyds,, wie Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder Ammoniak durchgeführt· Bevorzugt werden Alkali- und Er'dalkalihydroxyde.. -Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. . · .

Die'Hydrolyse kann auch in einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, und in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt werden. Wenn der Re<st R,- ein tert.-Butylrest ist, kann man die entsprechende Indol-2-carbonsäure der Formel X¹ auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder p-Toluolsulfonsäure erhalten. Wenn der Rest Rc die Benzyigruppe ist, so kann man diese auch durch Hydrieren abspalten. Diese freie Säure kann in form eines Metall- oder Ammoniumsalzes erhalten werden.

Neue N-AlkylindoX-2-carbonsäurederivate der. allgemeinen Formel

XII

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in der R₂, ^R3 ^und ^ ^die obige Bedeutung haben und Rr ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, werden durch Behandlung eines Indol-2-carbohsäurederivats der allgemeinen Formel· IX¹ _·_

_vIx.

in der R₂, R^ und X die obige. Bedeutung haben, mit den entsprechenden Alkylierungsmittein erhalten. Die Umsetzung wird, falls erforderlich, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt, oder zunächst wird das Alkalimetallsalζ der Indolverbindung hergestellt, das anschliessend alkyliert wird. Beispiele für basische .Kondensationsmittel sind Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, iMkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkali- und Erdalkalimetallamide.

Beispiele'für Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, wie Methyl j odid, Äthylbromid, Äthyljodid, Butylbromid und Cyclopropylmethylbroinid,-Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat, und aromatische Sulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäuremethylöster und !»--Toluolsulfonsäure-cyclopropylmethylester.

Weiterhin werden N-Alkylindol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel XII, in der R, ein Alkyl- oder Benzylrest ist, ir Indpl-2-carboneäurederivate der allgemeinen Formel XII.¹

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> COOH-

XII'

umgewandelt, in der

und. X die obige Bedeutung haben.

In der dritten Stufe werden neue Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen¹ Formel XIII . '.

CONHY

Rn

XIII

in der R-^, Rg und X die obige Bedeutung haben und Y ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe ist, durch Behandlung eines "Indol-2-earbönsäurejderi vat s der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigem Derivat, z.B.·; dem Säurehaiogenid oder Ester, mit Ammoniak oder Hydroxylamin hergestellt. Als reaktionsfähiges Derivat eignet sich z.B. das Säurehalogenid, der Ester und das Säureanhydrid. Als Säurehalogenide werden vorzugsweise die'Säurechloride und Säurebromide verwendet. AIa Ester werden z.B. die tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylester verwendet. Als Säureanhydride werden "z.B. gemischte Anhydride verwendet, wie sie in '»Organic Reactions", Vol. 12, Seite 157 (1962) beschrieben sind,, z.B. niedere aliphatische Anhydride, insbesondere die der Essigsäure, oder Anhydride von Carbonsäurehälbestern*.»die durch Umsetzung einer Indolyl-2-carbonsäure der allgemeinen Formel XI mit Chlorameiseneäureme-

ORIGiNAL INSPECTED

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uhylester, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäureisobutylester oder anderen Chlorameisensäurealkylestern, Chloramei-

sensäurebenzylester oder Chlorameisehsäure-p-nitrophenylester erhalten werden. Zur Herstellung der Amide wird die Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel XI oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z.B. das Säurehalogenid, der Ester, oder das Anhydrid, mit Ammoniak kondensiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, oder eines anderen organischen Lö-

f sungsmittels, wie Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform, durchgeführt; Ammoniak kann in Form von Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet werden, oder man verwendet eine Alkohollösung von Ammoniak, z.B. eine Methanolo.der Äthanollösung von Ammoniak oder wässriges Ammoniak. Da die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur abläuft,, ist ein Erhitzen des Reaktionsgemisches nicht immer notwendig..Gegebe-

nenfalls kann die Umsetzung jedoch durch Erhitzen oder unter Kühlung durchgeführt werden. Die Umsetzung der Indol-2-carbonsäure der.allgemeinen Formel XI oder ihres reaktionsfähigen De- ( rivates.mit .Hydroxylamin oder dessen Salz wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Alkohol, durchgeführt. Man erhält die entsprechende Hydroxamsäure.

ORIGINAL

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Die Indol-2-carbonsaurehalogenide der allgemeinen Formel XIV

cox»

in der R₁, R« und.X die obige Bedeutung haben» und X¹ ein Halogenatom ist, werden durch Behandlung der entsprechenden Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel XI mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit eines Jjösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Ben-•zol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder. Tetrachlorkohlenstoff erhalten. Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind !ßhionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phoaphoroxychlorid und Phosgen. Die umsetzung wird durch Zusatz einer Base, wie Pyridin oder Dimethylformamid, beschleunigt. In diesem Verfahren kann die freie Carbonsäure oder das Metallsalz, z.B. das Natriumsalz, als Ausgangsverbindung Verwendet werden·

Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels und Überschüssigem Halogenierungsmittel kann das Reaktionsprodukt β.B. in einem inerten Lösungsmittel aufgenommen werden. Die Isolierung oder weitere Reinigung ist 'jedoch nicht immer laotwendig· Zur Um-. Wandlung der Indol-2-oarbonsäurehalogenide s.B· in die entsprechenden Indol-2-carbonsäureamide ist eine Isolierung oder Reinigung nioht immer notwendig. -

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Indolderivate der allgemeinen Formel XV

in der R₂, R^-und X'die obige Bedeutung haben,'können durch Alkylierung eines Araids der-allgemeinen Formel XVI

X ■

XVI

in'der R₂ und X die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Alkylierung wird auf die.gleiche Weise durchgeführt, wie sie vorstehend beschrieben, ist. Die Indolderivate der allgemeinen Formel XVI werden durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel in ihre entsprechenden Salze überführt und anschliessend alkyliert. Als Kondensationsmittel eignen sich z.B. Alkali- und Erdalkalimetalle, Alkali- und Erdalkalimetallhydride, Alkali- und Erdalkalimetal.lhydroxyde sowie Alkali- und Erdalkalimetallamide.

Die 2-Aminoinethylindole der allgemeinen Formel I können auch aus einem Indol-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XVII

ORIGINAL INSPECTEO

/ 1

in der R₁, R₂ und X die obige Bedeutung haben, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y ein Wasserstoffatom oder eine fc Hydroxylgruppe ist, durch.Reduktion erhalten werden. Die entsprechenden Indol-2-carbonsäurethi'oamide werden aus den Indol-2-carbonsäureamide z.B. durch·Behandlung mit Phoöphorpentasulfid erhalten. ' ' . ■

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann nach üblichen Verfahren-durchgeführt werden, z.B·. elektrolytisch, durch Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch in Gegenwart von katalysatoren, wie Platin-, ' ·. Palladium- und Nicke!katalysatoren, oder durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind die komplexen Metallhydride', wie Lithiumaluminiurahydrid.

ORIGINAL. INSPECTED 1 0 9 R ft Ϊ I 1 O 9 7 . j -

Die 2-/ainuD.etüjlinuole uer allgemeinen Formel 1 können in die entsprechenden Salze durch Behandlung, mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Beispiele für 2-A«ino*ethylinuolö üö* allfceßitintm Formel 1

Sinti · "

2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-3*-( o-f luorphenyl )-indol, 2-Aminomethyl-3-( o-chlorphenyl )*-5-ohlorindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-6 (oder 4)-ohlorindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-7-chlorindol, l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol, l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-indol,

l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, >

l-Äthyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol, l~Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol, l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol, l-Cyciopropylmethyl-2-aminomethyl«»3-(o-tluorphenyl)-indol,

l-Cyclopropylmethyl^-aittinoiaethyl^-C o-f luorphenyl )-5-chlorindol,

l-Cyclopropylmethyl^-aminomethyl-J-io-fluorphenyl)·^- bromindol,

l-Cyolopropylmethyl^-aminomethyl^-Co-ohlorphenylJ-ö (oder 4)-ohlorindol,

ORIGINAL INSPECTED 109883/1927 '

l-Cyclopropylmetliyl-^-aminoniethyl-J-C o-bromphenyl)-5-ohlor-

indol,
1-Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl-3-Co-fluoiphenyl)-5-

chlorirdol, . · ·"·.·.

l-Cyoloprcpylmetliyl-2-aminpmethyl-3-(o-flu"orphenyl)-5-broa-

indol,
1-Oycloprppylmethy1-2-aminomethy1-3-(o-fluorphenyl)-5-

fluorindol und -

ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Iiträte und

Phosphate.

Die 2-Aminomethylindol· der allgemeinen Porael I können in guter Ausbeute auch aus den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel XVIII erhalten werden, die durch Erhitzen in die entsprechenden nitrile der allgemeinen Formel XIX überführt und ansohliessend reduziert werden* Sie Umverläuft scheWtisoh nach folgenden Gleichungen:

XVIIX

XlX

In den Formeln haben R^, R2 und X die obige Bedeutung. Das Carbonsäursaraid der allgemeinen Formel XVIII wird vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittele erhitzt. Beispiele für Dehydratieierungsmittel sind Phoephorhalogenide, wie Pho8phoroxyChlorid, PhosphortriChlorid und Phosphorpenta-

109883/1927 ORlGfNAL INSPECTED

Chlorid, oder Säurechloride, wie p-Toluolsulfonylchlbrid, Methylsulfonylchlorid, Acetylchlorid, . '.thionylchlorid, Benzoylchlorid und CarbobenzoxyChlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. ■

ORIGINAL INSPECTED fl 3 / 1 097

Die Reduktion der Indol-2-carbonitrile äeji allgemeinen Formel XIX zu den 2-Aminometnylindolen &^er allgemeinem Formel I kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, z.B. durch elektrolytische Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkohol, katalytische Reduktion mit Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, Reduktion mit Chromacetat und Alkali oder mit komplexen Metallhydriden. Die Deduktion mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, oder gemischten Hydriden, ist wegen ihrer Einfachheit und Selektivität bevorzugt.

Die 2-Aminomethylindole der Formel I können durch Behandlung z.B. mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden·. ·

Beispiele für auf diese Weise erhältliche 2-Aminomethylindolderivate sind

2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)ⁱ-5-chlorindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl}-5-chlorindol_f 2-Aminomethyi-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-fluorindol, .

2-Aminomethyl*-3~(o-fluorphenyl)-6 (oder 4)-chlorindol, 2-Aminomethy1-3-(o-fluorphenyl)-7-chlorindol, 1-Methy1-2-aminomethy1-3-(o-ehlorphenyl)-5-ohlorinäol, l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-$-chlorindol, l-Äthyl-2-aminomethy1-3^Co-fluorphenyl)-5-chlorindol,

ORIGINAL INSPECTED 10'9 883/1*99

l-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-incLol,
l-Cyclopropylmethyl-2-'afflinoinethyl~3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-

indol, .

l-Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl-3-( o-fluorphenyl)-5-ohlor-.

indol, ·

l-Cyclopenΐylmθtllyl-2-aπlinomethyl-5~(o-fluorphβllyl)--5-ohlor-

indol,
l-Cyclohexyimethyl-2~aminomethyl«3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-

ijidol ;

und ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate
und Acetate· .

Die neuen N-Alkyliadol-2--oarl)onitrile der allgemeinen formel XXI ■ ·

in der R₂» ^R6 ^¹¹¹^ ^{X die ot>i}ß^e Bedeutung, haben» können auch
durch Alkylierung eines Indol-2-carbonitrils der allgemeinen Formel XX erhalten werden.

H ^XX

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in der R2 und X die obige Bedeutung haben. Die Alkylierung ■wird auf die vorstehend geschilderte Weise durchgeführt. Beispiele für auf diese Weise herstellbare.N-Alkylindol-2-carbonitrile sind

l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitrll, l-Methyl^-Co-fluorphenylJ-S-chlorindol-a-carbonitril, 1 Methyl-3'~(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2--carbonitril, l-Methyl~3-( o'-f luorphenyl )-6 (oder 4)-indol-2-carbonitril, " l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-7-chlorindol-2-carbonitril, l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)~5~bromindol-2-carbonitril, l-Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorondol-2-carbonitril und l-Propyl-3-(o-

Die Beispiele erläutern die Erfindung»

Beispiel 1 " .

Ein Gemisch aus 20 g'o-Chlorphenylbrenztraubensäure, 300 ml Äthanol und 14 .g p-Chlorphenylhydrazin wird 30 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das p-Chlorphenylhydrazon der o-Chlorphenylbrenztraubensäure wird in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. P. 124 bis 125⁰O. ⁿ: 3.260, 1 700, 1 600 cm""¹.

Beispiel 2 ■ ·

Gemäss Beispiel 1 werden die nachstehend genannten Phenylhydrazone hergestellt:

o-Pluorphehylbrenztraubensäuremethylester-p-chlorphenylhydrazon,

1 Q988 3/192 7

o-chlorphenylbrenztraubensäureäthylester-p-chlorphenyl-

hydrazon,
o-Pluorphenylbrenztraubensäure-tert.-butylester-p-chlorpnenyl-

hydrazon, · ■ · .

o-Pluörphenylbrenztraubensäureäthylester-p-chlorphenylhydrazon o-Pluorphenylbrenztraubensäuremethylester-N -methyl-p-chlor-

phenylhydrazon,
o-Fluorphenylbrenztraubensaureäthylester-N -methyl-p-ohlor-'

pheny !hydrazoic» : ' I

p-Fluorphenylbrenztraubensäure-N -methyl-p-chlorphenyl-

hydrazon, ■ ■
o-Pluorphenylbrenztraubensäure-N -äthyl-p-chlorpher.yl-.-

hydrazon, ' '
o-Fluorphenylbrenztrauboneaure-N -n-propyl-p-chlorphenyl-

hydrazon,
o-Pluorphenylbrenztraubensäure-N -isopropyl-p-chlorphenyl- ■ hydrazon und

o-Pluorphenylbrenz üraubensäureäthylester-N -cyclopropylmethylphenylhydrazon.

Beispiel 5

Eine, eiskalte Lösung von 99_f4 g o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester in 420 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Kühlung-mit 150 ml 50 #-iger wässriger Kalilauge und anschliessend mit 80 ml Eiswasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt, die aus 53»3 g p-Chloranilin, 180 ml konzentrierter Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit und 275 ml Wasser hergestellt wird. Nach beende-

109883/1927 BAD original

ter Zugabe wird das Reaktionsgemisch "bei einer Temperatur unterhalb 5 C gerührt. Das sich abscheidende ölige Produkt verfestigt sich allmählich, es wird abfiltriert,.mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 128,4 g (92,2 ^ der Theorie) 0(-( o~FIuorbenzyl)~ α -(p~chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester vom Smp. 55 bis 6O⁰C erhalten. Each Uokristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 79 bis 80⁰C. ν ^^aJ^affin: 1750, 1715, 1600,. 1580, 1495 cm"¹.

UxSLJL

. '. ' C . H- N Cl

O₁₉H₁₈ClFN₂O₃; ber,; 61,54*; 4,86 0; 7,56 *; 9,58 36 .

gef.: 61,20 $; 4,53 $; 7,31 ^; 9,56 $.

Der in diesem Beispiel verwendete o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester wird folgendermassen hergestellt! Bine I»Ö-.sung von 150 ml Acetessigsäureäthylester in 400 .ml wasser- · freiem Benzol wird in kleinen Anteilen mit 33 g Calciumcxyd versetzt* Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluss gekocht; Nach dem Abkühlen wird der sich abscheidende Feststoff abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Es wird das Calciumsalz des Acetessigsäureäthylesters vom F. 220 bis 221⁰C erhalten.

Ein Gemisch aus 87 g o-Fluorbenzylbromid, 137 g Galciumsala des Acetessigsäureäthylesters und 300 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75⁰C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 15Ö ml einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und nicht umgesetztes Salz zersetzt. Danach wird das

ORIGINAL INSPECTED

■♦ 109883/1927 '

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Das sich abscheidende gelbe öl wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewascheη_s über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 99,4 g (90,8 # der Theorie) o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester vom Kp. 164 bis l67°C/23 Torr erhalten.

„ Paraffin. v max	1740,	*	172	C	496	cm .
	ber.:		,55 i	H
C13H15PO5;	gef,:	65	,40 $	,30
		65		,04
Beispiel 4		;9o, ι
;?■ 6

Ein Gemisch aus ^26,3 g p-Chloranilin, 69 g konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser wird erhitzt und die erhaltene lö sung auf 2⁰C abgekühlt. Dann wird das Gemisch unter Rühren

tropfenweise mit einer Lösung von 14,6 g Natriumnitrat in Wasser versetzt und nach beendeter Zugabe noch weitere 15 Mi nuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wird anschli.essend in kleinen Teilen bei 0 bis 5°C mit 27,2 g Natriumacetat versetzt. Das Gemisch wird tropfenweise zu einer gekühlten Mischung aus 47,6 g of-io-FluorbenzylJ-acetessigsäureathylester, 200 ml Methanol und 33,7 g wasserfreiem Kaliumacetat bei einer Temperatur unter 5⁰C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter 5⁰C gerührt, die gebildete fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 68,3 g (90,7 % der Theorie) oi-(o-Pluorbenzyl)-«-(p-chlorphenylazo)-acetessig8äureäthylester vom F. 74 bis 77⁰C er-

10 9883/1927

halten«

Der als Ausgangsverbindung verwendete Qf-(o~Fluorbenzyl)-acetessigaäureäthylester wird iolgendermaseen hergestellt: line Suspension von 13,6 g Natriumäthylat in 100 ml wasserfreiem Toluol wird tropfenweise mit 31,2 g AceteasigsaureäthyIester versetzt* Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 54,6 g o-Fluorbenzylbroiaid versetzt und 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, das Flltrat eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, Bs werden 36,7 g 0C-(o-Fluorbenzyl)-aeetessigsäüreäthylester vom Kp. 159 bis 161⁰O/ 19 Torr erhalten»

Die nachstehend genannten Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:

• a~(o»Chlorbenzyl)- tt->(phenylazo)-aceteesigsäureäthylester_v (X~{ o-I^tlu9rbenzyl)-CX-(p-ohlorphenyla2o)-acetee8ig8äure«

. methyleeter, α-(o-Fluorbenzyl)- oC-Cp-ohlorphenylazo)-aoetessigsäure-

• tert.-butylester, 0C-(ή-Pluorbenzyl)- 0(-(p-bromphenylazo)-aoetesöigsäure-

äthylester, c<-(o-Pluorbenzyl)-c<-(m-chlorphenylaBo)-acöteßsigeäure äthylester und

(X-(o-Chlorbenzyl)-cK-(p-chlorphenylaao)-aceteseigeäureäthylester. -

ORIQfNAL INSPECTEO

109883/1927

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 47,1 g p-Chloranilin, 118 ml konzentrierter Salzsäure und 90 ml Wasser wird erhitzt und anschliessend auf eine Temperatur unter O⁰C abgekühlt. Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 25,6 g Natriumnitrit in 58 ml Wasser bei einer Temperatur unter 5⁰C versetzt ο Danach werden 43 g Natriumacetat zugegeben. Das er-

haltene Gemisch wird bei einer Temperatur unter 5⁰C tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus 93,6 g <#-(o-Chlorbenzyl)-acetessigsäureäthylester, 360 ml Äthanol und 72 g wasserfreiem Kaliumacetat gegeben. Sanaoh wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei einer Temperatur unter 5⁰O gerührt· Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 100 ml Wasser versetzt und das ausgefällte Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewasohen und getrocknet. Es werden 78,8 g o-Chlorphenylbrenztraubensäureäthylester-p-chlorphenylhydrazon vom P. 123 bis 125⁰C erhalten.

Der in diesem Beispiel verwendete ör-(o-Chlorbenzyl)-acetessigsäure äthy Ie st er wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch.aus 97,5 g Acetesaigsäureäthylester, 17,3 g Natriummetall und 370 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise und unter Rückflusskochen mit 133 g o-Chlorbenzylchlorid versetzt. Das unter Rückfluss kochende Reaktionegeraisch wird weitere 10 Stunden gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 138 g or-(o-Chlorbenzyl)-acetessig-

109883/1927

säureäthylester vom Kp. 130 bis 14O⁰C/O,35 iorr erhalten.

Beispiel 6

In eine Lösung von 126,4 g Of-(o-Pluorbenaqrl)-of-(p-C5hlorphenylazo)-acetessigsäureäthy!ester in 250 ml Äthanol wird wasserfreier Chlorwasserstoff bei einer Temperatur unterhalb 70⁰C unter gelegentlichem Kühlen eingeleitet. Dae Gemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt und anschliessend mit Eis abgekühlt. Nach dem Abkühlen auf O⁰C werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, sit eiskaltem Äthanol und anschlieeeend alt Wasser gewaschen und getrocknet. üs werden 86,9 S 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 188 bis 189⁰C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation schmilzt die reine Verbindung bei der gleichen Temperatur, τ ^wy * 3300, 3,690, 1550,1492 cm"¹. ...''.

¹Q H * 01 C₁₇H₁₅ClPIiO₂; ber.: 64,25 ti 4,09 0; 4,41 $% 11.X8 f.

: 64,28 5tj 3,92 $\ 4,04 fl U.32 SC.

Beispiel 7

Eine Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in 900 al Isopropanol wird mit 526,5 g OC-(o-Pluorphenyl)-Of-(p-clilorphenylazo)-acetessigsäureäthyleeter versetat, und anschlieesend wird das Gemisch 4 Stunden unter Rühren und unter ■Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reektionsgeaiecn abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. .Bs werden 33& c 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboneäureäthyleeter το» 9* ISO

1O9883/T027

bis 186⁰C erhalten· Naoh Umkristallieation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 188 bis 189⁰C. Sie nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt ί

3-(o-Fluoiphenyl)-5-chlorindol-2-earbon3äuremethylester, 3-(o-0hloiphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester_f 3-(o-Pluoiphenyl)-5-ohlorindol-2-carbonsäure-tert.-butyl ester, .

3-( o-Pluoiphenyl)-5-ehlorindol-2-carbonsäurebenzylester, l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphehyl)-indol-2-carbonsäure-

äthyleater, ■ l-Cyclopropylmethyl-S-io-fluorphenylJ-S-chlorindol^-car-

bonsäuremethy!ester, l-Cyclopropylmethyl-3-( o-f luorphenyl )-5-chlorindol-2-car boneäureäthylester,

l-Cyolopropylmethyl—3-(o-ohlorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

bonsäure-tert.-butyleeter, l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2-car-

bonsäurebenzylester, l-Cyolopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)*5-broinindol-2-carbon-

eaureäthylester,· l-Cyclopropylmethyl-3-(Orfluorphenyl)-5-fluorindol-2-car-

bonsäureäthylester, l-Cyclopropylmethyl-3-( o-f luorphenyl )-6( oder 4 )-chlorindol- 2-oarbonsäuremethylester,

l-Cyclopropylmethyl-S-C o-fluorphenyl)-7-ohldrindol-2-car-

bonsäureäthylesterν l-Cyclobutylmethyl-J-C o-f luorphenyl )-5-chlorindol-2-carbon aäureäthylester,.

109883/1927

1-Cyelopentylmethyl-3-(o-fludrphenyl)~5~chlorindol-2-earbon-

säureäthyleeter und
l-Cyclohexylmethyl-3-( o-fluorphenyl )-5-ohlorindol-2-earboneäureäthylester» · -

Beispiel 8 ·

Ein Gemisch aus 78,8 g o-ChlorphenylbrenztraubenBäureathylester-p-chlorphenylhydrazftn und 600 ml Äthanol wird auf 70*β

erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wird in die lösung bei einer Temperatur unter 70⁰C und unter gelegentlichem Rühren eine Stunde wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 50⁰C gerührt/ danach abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol und danach mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 70,1 g (93,4 i> der Theorie) 5-(o~Chlorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom 2?. 19!5 bis 196⁰G erhalten. Nach Ümkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 196 bis 196,5⁰C·

\ Beispiel 9

Ein Gemisch aus 25,6 g p-Chloranilin, 64 ml konzentrierter Salzsäure und 90 ml Wasser wird solange erwär^_e. bis alles in Lösung gegangen ist, und anschliessend auf O⁰C abgekühlt« Danach wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 13,9 g ?Iatriuranifcrit in 29,6 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zu- ££fbe wird das Gemisch noch mit 23,4 g Natriumacetat ver- .i?%zt. Da3 erhaltene Gemisch wird tropfenweise bei einer *empftratu.i* unter O⁰C zu einem gekühlten* Gemisch aus 50,9 g -{o«CUl3rbenzyl)-acetessigsäureithylester, 200 ml Methanol

109883/1927

und 39,2 g wasserfreiem Kaliumacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur unter 5⁰O gerührt und ansohliessend mit Äther extrahiert. Die Ätherlö-

sung wird über Natriumsulfat getrocknet und*unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Ul wird in 240 ml Äthanol aufgenommen, und in die Lösung wird 20 Minuten wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet· !Das Gemisoh wird 2 Stunden bei 50 bis 60⁰C gerührt und ansohliessend auf O⁰C abgekühlt. Nach dem Stehen über Nacht bei O⁰C werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol und dann mit V/asser gewaschen und getrocknet. Es werden 40 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom P, 195 bis 196⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 196 bis 196,5⁰C.

▼ i«i^affins 3290, 1680 cm"¹

_L C H N

C₁₇H₁₃O₂NCl₂; ber.: 61,14 S^i 3»92 ^j 4,19 ^.

gef.: 61,14 #i 3,98 $; 4,00 #.

Sie nachstehend genannten Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:

3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure, 3-(o-Bromphenyl)~5-ehlorindoi-2-carbonsäure, 3-(m-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure, 3-(p-Chlorphenyl)-5-ehlorindol-2-carbonsäure, l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure, l-Cyclopropylraethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarboneäure-

äthylester,
l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

109883/1927

- 54 -

bonsäure,
l-Cyclopropylmethyl^-C o-f luorphenyl )-iH»hlorindol-2-Qar-

bonsäureniethylester,
l-Cyclopropylmethyl-S-'C o-fluorphenyl )-5-chlorindol-2-car- '

bonsäureäthylester, .. '

l-Cyclopropylmethyl-S-X o-f luorphenyl )-5-chlorindol-2~oar~ · bonsäuye-tert,-butyleeter,

l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorpheioyl)-5-chlorinäol-2-car-™ bonsäurebenzylester, ·

l-Cyclopropylmethyl-J- (o-f luorphenyl 5-.5~i>*oaiȊoX*2~oarbon-

säureäthylester, · ·· _ ■

l^yclopropy lmetiriyl-5-( o-f luorphenyl )-6-" (oder 4)-chloria-

dol-2-carbonsäureniethylester,
l-Cyclopropylmethyl-S-C o-ohlorphenyl)-7<-e6lorindpl-2-cax-

bonsäureäthylester, ' · ■··..·

l-Cyclopropylmethyl-3-(p-chlorphenyl)-5'*clilori»dol-2-car-

i.

bonsäureäthylester, . "

säureäthylester,
l-Cyelopentylmethyl-3-( o-f luorphenyl )-^-chlorindol-2-carboii-

säureäthylester,
l-Cyclohexylmethyl-S-C o-f luorpiienylJ-S-e&loriadol^-carboa-

• *

säureäthylester, ■

1-Methy 1-3- (o-f luorphenyl )-5-chlorindoi-2-öarboaöäuremethylester,

l-Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonoäure, i-Me thy l-3-( o-chl or^ihenyl )-5-chlorinäoll-n-Propyl-3-( o-f luorphenyl) -

äthylester, _.

1.09883/1827

■ ' 17ÖS531 - 35 -

l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-carbonsäure, l-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure, 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäuremethylester und l-Isobutyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 14 g p-Chlorphenylhydrazin, 18,2 g o-Fluorphenylbrenztraubensäure, 300 ml Essigsäure und 300 ml konzentrierter Salzsäure wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Keaktionsgemiscn unter vermindertem Druck eingedampft und mit Wasser verdünnt. Hierbei fällt die 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure von F· 252 bie 254⁰O (Zersetzung) aus. Folgende Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
3-(c-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2~carbonsäure, 3r( o-Bromphenyl)-5-chlorindol-2-carbo.nsäure, 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure, 3-(m-Chlorphenyl)»5-chlorindol-2-carbonsäure,

3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure, (

l-Cyclopropylmethyl-3-C o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure, l-Cyclopropylmethyl-S-Co-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure·-

äthylester,
l-Cyclopropylmetnyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2rcar-

'bonsäure,
l-0yc!lopropylmethyl-3-( o-f luorphenyl)-S-chlorindol^-car-

bonsäuremethylester,
1-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-S-chlorindol^-carbon-

säureäthylester,
l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

^U/i 109883/1927 ^BAD

bonsäure-tertο-butylester,
l-Cyclopropylmethyl-3-(o-f luorphenyl )-5-chlorindol--2-car-

bonsäurebenzylester,
1-Cyclopropylme thyl-3~( o-f luorpheny 1 )-5-bro]?indol-'2-car-

bonsäureäthylester,
l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-6 (oder 45-chlorindol

2-Carbonsäuremethylester, .
l~Cyclopropylmethyl~3-(o-chlorphenyl)-7-ohlorindol-2-car-

bonsäureäthyleater,
l-Cyclopropylraethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-oar-

bonsäureäthyleater, " ·
l-Cyclopropylmethyl-J-Co-bromphenylJ-S-clilorindol^-carbon-

säureätiiylester»
l-Cyclopropylmethyl-3-{d«chlo2rplienyl)-5-ciilorindol-2-carbonsäureäthylester _f

.!.-Cyclcpropylme thyl-3-( p-chlorphenyl )-5-chlorindol-2-car-

bcnsäureäthylester,
l-Cyclobutylmethyl-3-(o-fluorphehyl)~5-Qhlorindol-2-carbon-

aäureäthylester,
l-Cyelopentylmethyl=3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

bonsäui'eäthylester,
l-Cyclohexylmethyl~3-(o-fluorphenyl)»5-chlorindol-2-carbon-

säureäthylester,
l-Methyl-3-(o-fluorphenylJ-S-chlorindol^

ester,
Λ-Äthy l-3-*( o-f luorphenyl )-5-chlor i nd ol-2-carbonsäure,

l~n-Prop3'l-3-( ο- f luorphenyl )~5·-chiori ηdol-2-carbonsaur»?- iuctliyloster, .;At;jiy;;;«..> ,^.

SAD ORIGINAL

¹U 9883/1927

l-Methyl-3-( o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-carbonsäure, l~Me thyl-3-( o-chi.orphenyl )-indol-2-oarl)On8äure, 3~(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäuremethyle8ter und l-Isobutyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 43 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarbonsäureäthylester, 20 g Kaliuohydroxyd, 20 ml Wasser und 100 ml Aceton wird tropfenweise unterhalb 6O⁰C mit 26 g Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wird das Lösungsmittel unter veruindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit V/asser gewaschen und mit Äthanol digeriert. Ee werden 44 g l-Mei;hyl~5-chlor~3-(o~fluorphenyl_i)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 75⁰C erhalten. Nach Umkristalliaation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 76⁰C.

!fach diesem Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-Methyl-ii-Co-chlorphenylJ-S-chlorindol^-carbonsäuremethyl-

ester_f
1-Methyl-2-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäuremethyl-

ester,
l-Methyl-3-(o-bromphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäureäthyl-

ester,
1-Methyl-2-(o-ch.lorphenyl)-5-chlorindol-2~carbonsäureäthyl~

ester,
1-Methyl-3-(m-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäureäthyl~ ester,

BAD

¹ Π Ί Ο :) 1 / 1 Q 1 7

l-Methyl-J-Cp-chlorphenylJ-S-chlorindol-fi-oarboneäureäthylester,

1-Me thyl-3-( o-fluorphenyl )-5-obJ.orindol-2-carboneä»reäthyl-

ester, ' .

1-Methyl-3-( 6-f luorphenyl )-p-ohlorindol-2-oarTjoneäurel)enzyl-

eeter, , . . .l-Äthyl-3-( o-f luorphenyl )-5-chlorindol-2-oarboneäureäthyl-

ester, . l-Propyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chloriiidol-2-oarbonßäureäthyl-

ester« 1-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-6 (oder 4)-chlorindol-2-cartOn-

säureäthylester, l-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-7-chlorindol-2-oarbonsäuremethyl-

ester, l-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-brbmindol-2-oarbonsäureäthyl-

- ester, 1-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-fluorindol-2-carbonsäureäthyl-

ester, l-Cyciopropylmethyl-S-C o-chlorphenyl)-indol-2-carbon8äure-

äthylester, 1-Cyclopr opylme thyl-3-( o-f luorphenyl)-S-chlorlndol^-oar bonsäuremethylester,

l-Cyclopropylmethyl^-C o-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2*carbonsäureäthylester, .

bonsäurebenzylester,

1-Cyclopropyimethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-brofflindol-2-oarbonsäureäthylester,

Ό9883/1 927

l~Cyclopropylmethyl-3-(m-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

bonsäureäthylester,
l~Cyclopropylmethyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

bonsäureäthylester,
l"Cyclobutylmethyl~3-(o-fluorphenyl)~5-chlorindol-2-«carbon-

säureäthylester und
l-CycXopentylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-clilorindol-2-carbonsäureäthylester.

; ι

Beispiel 12 ^

Ein Gemisch aua 4-8 g 5-Chlor-2-( o-fluorphenyl)-indol~2-carbonsäureäthy!ester, 1,8 g Kaliumhydroxyd und 60 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,35 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom Ί?. 250 bis 252⁰C ^ (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 254 bis 255⁰C (Zersetzung). : 344O₉ 2700-2300 (breit), 1680, 1555, 1490 cm"¹.

Beispiel 13

Eine Lösung von 19 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Methanol wird mit' 45,9 g 5-Chlor-3-(o~fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureä äthylester versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 400 ml Wasser aufgenommen. Danach wird

BAD ORIGINAL

10 9883/1927

die Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es werden 40,1 g S-Chlor-i-Co-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure erhalten.

Beispiel 14

Sine Lösung von 13,2 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol wird mit 33,4 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab-" destilliert und der Rückstand in 350 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und mit 19 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Das Gemisch wird eine Stunde bei O⁰C gerührt, und die gebildeten Kristalle v/erden abfiltrier.t, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27,6 g (90,3 # der Theorie) 5-Chlor-3-(o~chlorphenyl)-indol«-2-carbonsäure vom P. 212 bis 213,5 0 (Zersetzung) erhalten.¹ Hach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 215ρ5 bis 216⁰C (Zersetzung), ν ^^<ÄiiJ"^iAi 3415, 2550, 1676 onT¹.

Cl

C₁₅H₉O₂NCl₂? ber.: 23,16 36

gef.: 23,02 jS.

Folgende Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt: 3-(o-Chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure, 3-(o-KLuorphenyl)-indol-2-carbonsäure, 3-(m-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2~carbonsäure,

BAD

109883/1927

3-(p-Chlorphenyl)-5-ohlorindol-2-oarbonsäure und 3~(o-J?luorphenyl)-6-(oder 4)-indol-2-carbonsäure.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 23»5 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure, 50 ml Aceton, 18,2 g Kaliumhydroxyd und 18 ml Wasser wird solange erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wird das Gemisch abgekühlt und unterhalb 50⁰C unter Rühren tropfenweise mit 20,5 g Dimethylsulfat vex- λ setzt.' Das Gemisch wird anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Sie Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildeten gelben Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 24 g (97_r6 $ der Theorie) 1-Methy1-5-chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom F. 215,5 bis 216⁰C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 228⁰C (Zersetzung).

C HN C₁₆H₁₁O₂NClP; ber.: 63,27 $l 3,65 $; 4,61 $

gef.: 63,25 & 3,88 56; 4,51 ^.

Folgende Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt« 1-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure, l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure und l~Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-oarbonsaure.

BAD ORIGINAL

10 9 8 8 3/1927

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 42,5 g 1-Methy 1-5-ChIOr^-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester, 16,6 g. Kaliumhydroxyd und 400 ml Äthanol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen· Die lösung wird abgekühlt und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildeten Kristalle W werden.abfiltriert,; mit V/asser gewaschen und getrocknet. Es werden 37,7 g l-Methyl-5-chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom F. 218 C erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem der gemäss Beispiel 14 erhaltenen Verbindung identisch.

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt: ■

l-Methyl~3-(o-chlorphenyl)-5-ohlorindbl-2-carbonsäure, l-Methyl-3-(o-bromphenyl)-5-chlorindol-2-earbonsäure, ' l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oärbonsäure, l-«-Äthyl-3-( o-fluorphenyl) -indol-2-carbonsäure, l-Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2-carbonsäure, l-Cyölopropylmethyl-3-(o-fluor..henyl)-5-bromindol-2-caxbon-

säure, . ...

l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-6 (oder 4)-calorindol-

2-carbonsäure,
l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-oÄiorindol-2-Oftirbon-

säure,
1-Cyolopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarbonsäure,

10 9 8 8 3/1927 ^{BAD 0RlQmAU}

l-Cyclobutylmethyl^-io-fluorphenylJ-S-chlorindol^-carbon··

säure,
l-Cyclobutylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-carbon-"

säure,
l-Cyclopentylmethyl-3-(o-fXuorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

bonsäure und
l-Cyclohexylmethyl^-Xo-fluorphenylJ-S-ehlorindol-^-carbonsäure.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 30 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)~indol-2-carbonsäure und 50 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der gelbliche Rückstand in 600 ml wasserfreiem Äther aufgenommen. In die Ätherlösung wird 2 Stunden unter Rühren und Kühlung Ammoniakgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 19*7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid vom P. 213 bis 214-⁰C erhalten. Aue dem { Piltrat wird eine zweite Kristallmenge erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 27 g (90 /έ der Theorie). Nach Umkristallisation aus Xetrahydrofuran-benzol schmilzt die Verbindung bei 227 bis 228⁰C. ν *iZ^&ftini 3460, 3300, 3200, 1659. 1592, 1490 cm"¹.

ber.: 9,71 £; 12,31 #.

gef.: 9,84 Jt; 12,23 $.

BAD ORIGINAL 109883/1927

Beispiel 18

Ein Gemiaoh aus 3.4,5 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonaäure und 24 g !Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocnt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rücketand . mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. In die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung Ammoniakgas eingeleitet. Die ge-Mldeten Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewasohen und getrocknet. Es werden 14 g (97,2 i> der Theorie) 5-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarboxamid vom F, 213 bis 216⁰C erhalten. ..

Seispiel 19

Ein Gemisch aus 18,2 g l-Methyl-5-chlor-3-(o«fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure und 29 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt und/die Lösung wird unter Eiskühlung und Hühreh Ammoniakgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden· abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Es werden 11 g (6ü,7 f> der Theorie) 1-Methyl-5-chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2~carbO3camid vom F. 159 bis 161⁰C erhalten. Aus dem Filtrat wird eine weitere Menge von 1,4 g (7,7 $ deai 5Dheorie) und vom P. 155 bis 156⁰C erhalten. Nach Umkristallieation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 160⁰C. '■.

C H N Cl

C₁₆H₁₂ClFN₂O; ber.: 63,48 ?S; 4,00 *; 9,25 *? U.71 t

gef.: 63,14 #i 4,02 jij 9,00 Jii ll_t60>.

109883/1927 BAD ORlGtNAL

Beispiel 20

Ein Gemisch, aus 27,6 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure und 32,2 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Unsetzun<* wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt und in das Gemisch wird unter Kühlung und Rühren Aminoniakgas eingeleitet. Das Reaktions^emisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die gebildeten Kristalle ab- | filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27,7 g 5-Ghlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carboxamid erhalten. Wach Urnkristallisation aus Äthanol werden 21 g dee Produktes vom F. 210 bis 212⁰O erhalten. ν ^i^affint 3460, 3290 (Schulter), 3200, 1650, 1590 cm"¹«

	C	ti	3	H	i
59	,04		3	.30	t.
60	.15	.26

^C15^H10^C12^N,2⁰ⁱ

gef.s

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise herge stellt:

3-(o-Fluorphenyl)~indol-2-carboxamid, 3-(o-Fluorphenyl)-5-broinindcl-2-carboxaraid, 3-(o-Brotnpiienyl)-5-chlorindol-2-carboxaraid, 3-(p-Chlorpaenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 3-(m-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbcxamid, 5(o-Pluorphenyl)-6 (oder 4)-ohlorindol-2-oarboxamid, 1— Cyclopropylmethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-

carboxamid,
l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-brociindol-2-

10 9 8 8 3/1927

carboxamid,

l-Cyclopropylmethyl~3-(o-fluorphenyl)-5-ohiorindol-2-carboxamid,

l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-6 (oder;4)-ohlor-

indol-2-carboxamid,
l-Cyclopropylmethyl-S-io-fluorpnenylJ-T-ohlorindol^-. '

carboxamid, ·

l-Cyclcbutylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5'-cülorindol-2-

carboxamid, ;
l-Cyclopentylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol~2-

carboxamid,
l-0yclohexylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

carboxaaiid,
l-Cyclohexylaiethyl-S-Co-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamidj,

l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-carboxamid _t 1-Me thy l-3r-( o-f luorphenyl )-5-fluorindol-2-carboxamid und 1-Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid.

Durch Umsetzung mit Hydroxylamin werden folgende Verbindungen erhalten; - - ·

l-Cyclopropylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2-

hydroxarnsäure und · ,·

1-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-ohlorinddL-2-hydroxamsäure.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 4»35 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol*2-carbonsäure und 7,2 g Thionylchlorid wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird Überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Ee hinter-

109883/1 9 2 7 **^{ü 0RieiNAL}

bleibt 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol~2-carboiisäurechlorid · in Form gelber Kristalle.

Das rohe Säurechlorid wird in 100 ml wasserfreiem Äther auf~ genommen, und in die Lösung wird 15 Minuten unter Rühren bei 10 bis 15⁰C Ammoniakgas eingeleitet. Das Gemisch wird eine weitere' Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Es werden 3,92 g 5~Chlor-3~(o-fluorphenyl)-indol-2-caiboxamid erhalten. Nach Umkristallisation aus Tetrahy- ™ drofuran-Benzol schmilzt die Verbindung bei 227 bis 228⁰C

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 27,6 g 5-Chlor-3-(o-chlorph'enyl)-indol-2-carbonsäure und 32,2 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird ruit wasserfreiem Äther digeriert. Das 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäurechlorid wird in quantitativer Ausbeute in gelben Kristallen erhalten.

Das rohe Säurechlorid wird in 150 ml wasserfreiem Ätner suspendiert, und in das Gemisch wird unter Kühlung; Ammoniakgas eingeleitet. Die Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird 5-Chlor-3-(o~chlorphenyl)-indol~2-carboxarnid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 210 bis 212⁰C schmilzt.

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicner Weise hergestellt:

BAD ORIGINAL

109883/1927

^-(o-ChlorphenylJ-indol-^-carbonsäurechlorid, 3-(o-JPluorphenyl )-*in<iol-2-carboneäurechlorid, 3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid, 3-(o-Pluorphenyl)-5-chlorindcl-2-carbonsäurebroaid, 3-( o-Pluorphenyl )-5-broiaindol-2-carbonaäurechlorid, 3-(o-Fluorphenyl)-5-fluorindol-^-carbonsäurechlorid,. 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2~carbonsäurebromid, 3-(o-Pluorphenyl)-indol-2-carbon8äurebromid, 3-(o-Pluorphenyl)-6 (oder 4)-chlorindol-2-carbonsäure-

Chlorid, . . ,

3-(o-Pluorphenyl)-7-chlorindol-2-carbonaäureohlorid, l-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure—

Chlorid, ■ ■ · .

l-Methyl^-Co-fluorphenylJ-S-chlorindol^-carboneäurechlorid,

l-lthyl-J-Co-fluorphei^rlJ-S-chlorindol^-carbonsäureohlorid, l-Cyclopropylmethyl-S-Co-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2- ·

carbonsäurechlorid,
l-Cyclobutylmetnyl-J-C o-fluorphenyl)-5~ohlorinaol-2-oarboa«

• säurechlorid,
l-Cyclopentylmethyl-J-C o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

carbonsäureohlorid und ·

l-Cyclohexylmethyl-J-Co-fluorphenylJ-S-ohXorinäol^- carbonsäureChlorid.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 100 g 5-Chlor~3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid, 50 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 250 ml Aceton wird tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 4Q*b

. ,_Μμ BAD ORIGINAL

-y^tjL/ " 109883/1927

mit 65 g Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minu-

ten bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Drucke abdestilliert und der Rückstand ' mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 99,1 g l-Methyl-5~chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid vom P. 146 bis 156⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 16O⁰C. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem der gemäss Beispiel 18 erhaltenen Verbindung identisch. i

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt:

i~Methyl-3-(o-chlorphenyl)-5~chlorindol-2~carboxamid_f l-Methyl-3~(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-carboxamid, l-Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxaoid und 1-Cyclopropylinethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid.

t
Beispiel 24

Eine Lösung von 15 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in 150 ml Dimethylformamid wird mit 2,49 g 61,4 #-igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird zunächst bei Raumtemperatur und anschliessend eine Stunde bei 50⁰C gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit 8,8 g Cyclopropylmethylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisoh wird 4 Stunden auf 100 bis 120⁰C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit 400 ml Wasser versetzt, das sich abscheidende ölige Produkt mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird l-Cyclopropylmethyl-S-chlor-S-Co-fluor-

109883/1927

phenyl)-indol-2~carboxamid als gelbes öl erhalten. Dieses Produkt wird in die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. . ' ■

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt:

l-0yclopropylmethyl~3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carboxamid, l~Cyelopropylinethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2~carboxamid und l-Cyclopropylmethyl-3-(o-"öhlorphenyl)-5-chlorindol-2-oarboxam±d. ' .

Beispiel 25

Eine Suspension von 20,5 g Lithiuraaluminiumhydrid in 2 Liter wasserfreiem Äther wird mit 52,3 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt und tropfenweise mit 150 ml Wasser unter Rühren versetzt. Die organische Lösung wird abgetrermt und mit 40 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Es werden 42,4 g 2-Aminomethyl-3-(ofluorphenylJ-S-chlorindol-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 251 bis 253⁰C (Zersetzung) schmilzt.

C₁₆H₁₂N₂ClPHCl; ber. s 9,00 1>

gef.: 8,86 i».

Beispiel 26

Eine Suspension von 30,6 g Lithiumalurainiurahydrid in 3 Liter wasserfreiem Äther wird mit 81,7 g l-Me.thyl-5-chlor-3-(o-

ίί^'^-V* £A« _BM} ORIGINAL

109883/1927

fluorphenyl)-indol-2-carboxamid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiseh tropfenweise unter Kühlung und Rühren mit 200 ml Wasser versetzt. 'Sie Ätherlösung wird abgetrennt und unter Kühlung mit 150 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Es werden 60,5 g l-Kethyl-2-aminoraethyl*»3-(o-fluorphenyl)-5-chlor~ indol-hydrochlorid vom P. 246⁰C (Zersetzung) erhalten. '

- ^; K Cl

C₁₆H₁₅N₂Cl₂P; ber.: 8,61 $; 21,81 56

gef.: 8,53 $; 21,91 #.

Beispiel 27

Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml wasserfreiem Äther wird mit 5»25 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl) -indol-2-carboxamid unter Kühlung versetzt. Danach wird das

Gemisch 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf O⁰C algekühlt und tropfenweise unter Kühlung und Rühren mit 20 ml Wasser versetzt. Sie Ätherlösung wird abgetrennt, und die wässrige Lösung mit 150 ml Äther extrahiert. Sie' vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 3,75 g eines gelben Peststoffes, der nach Umkristallisation aus Benzol 3 g 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol vom P. 145 bis 149,5⁰C ergibt«

Bie folgenden Verbindungen werden auf ähnliohe Weise hergestellt:
2-Aminomethyl-3-(o-ohlorphenyl)-indol,

109883/1927

2-Aminomethyl-3~(o-fluorphenyl)-indol, 2-Aminomethyl-3-{o-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol, 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-6 (oder 4)-ehlorindol_t 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-7-chlorindol, l-Methyl--2-arainomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol, l-Methyl-2-aminomethyl-3-( o-olilorphenyl )-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-ohlorindol, l-Äthyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol, 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol_t 1-Cyclopropylmethyl-2-arainomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-

chlorindol,
1-Cyclopropyline thyl-2-aminome thyl-3-( o-f luorphenyl )-5-"brora-

indol, '
l-Cyclopropylmethyl~2-aminomethyi-3-(o-ohlorphenyl)-6

(oder 4)-ohlorindol,
l-Cyclopropylmethyl-2-auinomethyl-3-(o-bromphenyl)-5-

chlorindol,
l-Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlor-

indol,
l-Cyclo'propylflie thyl-2-aminome thy l-3-( o-f luorphenyl )-5-brom-

indol,
l-Cyclopropylmethyl-2-aminoaethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-

fluorindol und ihre
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate und Phosphate.

BAD ORIGINAL ■ 109883/1927

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 20,7 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxaraid und 107 g Phosphoroxychlorid wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen vird das Reaktionsgemisch in 800 ml Eiswasser eingegossen, und das Gemisch wird »-ait wässrigen Ammoniak neutralisiert. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 18,7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril vom P. 185 bis 186⁰C erhalten. Ausbeute 98,7 1» der Theorie. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 287 bia 188⁰C. τ *^^affin : 3300, 2220, 1546, 1492 cm"¹.

CHN

C₁₅H₈ClPN₂J ber.i 66,54 f»\ 2,96 ^j 10,35 ^;

gef.: 66,80 fa 2,80 #; 10,51 #.

Beispiel 29 ^l

Ein Gemisch aus 15,3 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carboxamid und 76,8 g Phosphoroxychlorid wird 20 Minuten auf 90⁰C erwärmt und gerührt. Nach deji Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser eingegossen und mit wässrigen Ammoniak neutralisiert. Die Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 13,7 g (95,8 $> der Theorie) 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonitril vom P. 166,5 bis 187,5⁰C erhalten. ν l^^&ftint 3315, 2230 cm"¹.

C HN Cl

C₁₅H₆N₂Cl₂; ber.i 62,74 5^; 2,81 j6; 9,76 56; 24,69 U

gef.s 62,92 H; 2,63 J^; 9.55 *; 24,52 ^. ,

BAD ORIQiNAL 10988 3/1927

Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise herge-

stellt:

3~(o~Chlorphenyl)-indol-2-carbonitril, 3-(o-I!uorphenyl)-indol-2-carbonitril, . · 3~(o-Broraphenyl)-5-chlorindo.l-carbonitril₍₍ 3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-carbonitril, 3-{o-Fluorphenyl)-5-bromindol-2~carbonitril, 3-(o-Fluorphenyl)-5~fluorindol-2-carbonitrii, 3-(o-Fluorphenyl)-6 (oder 4)-chlorindol-2-oarbonitril, 3-(o-Fluorphenyl)-7-chlorindol-2-carbonitril, 1-Methy1-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2-carbonitril, l-Methyl-3-(o-chiorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril, l-Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril, l-Cyclopropylmethyl-3-( o-f luorphenyl )-indol««2«cartoonitril» 1-Cyclopropylmethy1-3-Co-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

carbonitril, „ _t l-Cyclobutylnethyl-S-C o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

carbonitril, 1-Cyclopentylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

earbonitril und l-Cyclohexylmethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-; carbonitril.

Beispiel 30

Eine Suspension von 2 g lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird mit 3,52 g S-Chlor-3-(o-fluorphenyl )-indol-2-carbonitril versetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. lach beende- ?r Umsetzung wird das Reaktionagemieoh alt Bis abgekühlt

109883/1927 BAd ORlQiNAL

und tropfenweise mit Wasser versetzt, unrüberaehüssiges Iiithiuiiialuminiunihydrid zu zersetzen. Die Ätherlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampftο Es werden 3»3 g (92,5 # der Theorie) 2-Aniinomethyl-3-(o-£luorphenyl)-5-e3ilorindol vom F, 159 "bis 161⁰C erhalten. Kach Urakristaliisation aus Benzol-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 162 bis 163⁰C. τ ;^^affin:-336O_s 3290, 3130, 1555, 1496-cm"¹.

C-H N

; ber.: 65,57 i>\ 4,37 & 10»20 i\ gef.: 65,89 $>\ 4,20 JS; · "9,98

Die folgenden Verbin«-/ werden in ähnlicher Weise hergestellt: 2~A2iinoraethyl-3-(o~fluorphenyl}-indol, 2~Aiüinomethyl-5~(ö-chlorphenyl)-=°5"ⁱChlorindol, 2-Aminoiaethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol, 2-Aminotaethyl-3-( o-f luorphenyl )-5-broraindp I, 2-Am:lnome-ihyl-3-( o-f iuorphenyl )«5~f luorindol, 2-Aminomethyl"3-(c-fluorphenyl)-6 (oder 4)-chlorindol, 2-Äminome thyl-3~,( o-f luorphenyl )-7~chlorindol, l-Methyl-2-aminoiaethyl-3-( c-chlorphenyl)-5-chlorindol, l-Me thyl-2-aGiinoaiethy 1-3-(o-f luorphenyl )-«5'^jchlorindol, l-Äthyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol, l-Cyclopropyl/nethyl-2-aminoinethyl-3-( o-f luorphenyl )-indol, i-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,

l-Cyclobutylniethyl-2-aminome thyl-3-( o-f luorphenyl)-5-chlorindol,

109883/1927

• - 56 - ^r

l-Cyclopentylniethyl-2~aminomethyl«3-(o-fluorphenyl)--5-ohiorlndoly

l-Cyclohexyl2ietiiyI«-2~aminomethyl«3-*(o-fluorphenyl)-5^!-

chlorindol und ihre
Hydrochloride, Hydr-obromide, Sulfate, Phosphate und ·

• ·

Acetate.

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 5,2 g 5~Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboriitril, 18 ml Aceton, 3,8 g Kaiiumhydroxyd und 38 ml Wasser wird tropfenweise unterhalb 50 C mit 4»9 g Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, anschliessend wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Es werden 5 g l-Methyl-5-chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril erhalten.

Dieses Carbonitril wird zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die Ätherlösung wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. In die Ätherlösung wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas unter Kühlung eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Es wird das l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid vom P. 246⁰C (Zersetzung) erhalten.

109883/1927 ¹^^{0 0RIGINAL}

Beispiel

Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einer lösung von 2,9 g 2~Aminomethyl-5-chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol in 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt, anschliessend mit 10 ml Wasser und hierauf ait 25 ml 28-#iger wässriger Ammoniaklösung unter Rühren und Kühlung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird n.-it Chlor^f v-rn extrahiert, die Ciiloroformlösung getrocknet und unter vermindertem Druck " eingedampft* Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatograph!sch gereinigt. Es wird das 7-»Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-b©nzodiaeepin-2-on vom P, 199 bis 201⁰C erhalten«,

Beispiel 33

Sine Lösung von 40 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 40 g 2-Aminomethyl-5-chlor-3~(o-fluorphenyl)-indol-liydrochlorid in 400 ml Essigsäure bei 15 bis 20⁰C gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend tropfenweise unter Rühren und Kühlung zu eine.u Gemisch aus 850 ml 28-^iger wässriger Ammoniaklösung, 850 ml Wasser und 700 ml Hethylenchlcrid gegeben. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und mit Kethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werdsn vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft_β Der Hück3tand wird mit Benzol digeriert, anschlieesend werden die Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Es werden 18 g Rohprodukt erhalten, das in einer . Äthanollösung von Chlorwasserstoff aufgenommen wird.

BAD ORIGINAL 109883/1997

Hierbei werden 4,5 g 7-Chlor~5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2K-l,4-oenzodiazepin-2-on-hydrochlorid vom P. 235⁰C (Zersetzung) erhalten.

Das Hydrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Dtuck abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es werden 12 g Rohprodukt erhalten, das mit einer Äthancllöeung von Chlorwasserstoff behandelt wird. Hierbei werden 11,5 g 7-Chlor~5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrοChlorid vom P, 236°C (Zersetzung) erhalten.

Dieses Hydrochlorid wird mit wässriger Ammoniaklösung behandelt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird un-Jjer vermindertem Druok abdestilliert. Es werden 3,3 g des freien 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ons vom P. 202 bis 203⁰C erhalten. Nach Uinlcristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 204 bis 205⁰C. ▼ ζ^^&££1η* 1690, 1618 on"¹

C H H '

ber.: 62,40 1>\ 3,49 ti 9,70

gef.: 62,54 $i 3,38 & 9,43

Beispiel 34

Eine Lö3ung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 3,6 g 1-CyclopropylmethyJ-2-amino-3-(o-fluorphenylJ-S-ohlorinaol-hydrochlorid bei einar Temperatur unterhalb 25°C gegeben. Danach wird das

109883/1927 BAD original

Gemisch über Nacht "bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend Ir* Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht -und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Me-" thylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdeatilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigte Es v/ird das 1-Cyclopr opylme'*hyl«»5-( o-f luorphenyl )-7-ehlor-l, 3-dihydro~2H-l, 4-benzodiassepin-2-on «erhalten, λ _max 229* 314 mu.· ν a£ 3080. 1670 cm"¹, * (

CHN

C₁₉H₁₆N₂OCl]?? bar,: 61,57 &i 4,70 & 8,17 &

gef_ai 61,42 f>\ 4_f53 & 8,04 ίέ.

Beispiel 35

Eine Lösung von 60 g Chromsäureanhydrid und 40 ml Wasser wird tropfenweise au einer Suspension von 60 g 2-Aminomethyl-lniethyl-5-chlor-37(o-fluorphenyl)-indol-hydrochlorid in 600 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 1,1 Liter A'ther und 1 Liter ( Wasser und anschliessend 800 ml 28 Jo-iger wässriger Ammoniaklösung in kleinen Anteilen versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft«» Der Rückstand (51*8 g) wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und mit 100 ml einer 20 #-igen Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 46,5 g 1-Methyl-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-aH-l^-benzodiazepin^-on-hydrochlorid vom P. 218⁰C (Zersetzung) erhalten.-Nach ümkristallisation aus Äthanol

109883/1927

schmilzt die Verbindung bei 218,5 bis 219⁰O (Zersetzung).

.C N

O₁₆H N₂OCl]MiCl; ber.: 56,65 i»\ 8,26 #;

gef.: 56)72 £; 8,13 #.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:

5-(o-Chiorphenyl)-l,3-dihydro~2H-l_f 4-benzodiazepin-2-on, 5«( o-Pluorphenyl )-l, 3-dihydro-2H-l, ^benzödlazepin^-im, 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on,
5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on,
5-(o-Bromphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l9i4-benzodiazepin-

2-on,
5-(m-Chlorphenyl)-7-ohlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on,
5-(p-Chlorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on,
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on, l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro~2H-l,4-

benzodiazepin-2-on_f l-Äthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin—2-on,

l-Propyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-. .be.n^!2Ödiazepin-2-on _t

BAD ORiQtNAL 109883/1927

l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l»4-

benzodiazepin-2-on,
1-Cyelopropylaie thyl-5- (o-chlorphenyl )-l, 3-dihydro-2H-l, 4-

benzodiazepin-2-on,
l-Gyclopropylmethyl-5-C o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-

2H-1,4-benzodia2epin-2-on,
l-Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-

2H-1,4-benisodla2epin-2-on,
1-Cyclopropylniethyl-5-{O-chlorphenyl)-7-chlor-l _f 3-dihydro-

2H-1,4~benzodiazepin-2-on_P
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-9-chlor-l,3-dihydro-

2H-1,4-benzodiazepin-2-cn,
1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-

2Η-Ί s» 4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclobutylmethyl-S-C o-fluorphenyl)-7-ehlor-l,3-dihydro-

2H-1,4-benzodiazepin-2-on_f
1-Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-

2H-l,4-benzodiazepin-2-on und
l-Cyclohexylmethyl-S-C o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2B-l,4-benzodiazepin-2-on.

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Claims (1)

1. Patentanspr uc h

   2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel (I)

   17B5531

   in der· R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 C-Atomen, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X ein Halogenatom bedeutet und ihre Salze mit Säuren.

   BAD ORIGINAL

   / 1QO·*