DE1795372B2

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Publication number: DE1795372B2
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CH,

(D

in der Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclopropylmethylgruppe und R₂ und Rj Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Forme! II

CH₁-NH,

-R₃

(H)

in der R₁, R₂ und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Chromtrioxid in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge in Gegenwart von Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.

3. 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel Il

40

CH₂-NH₂

(H)

in der Rι ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyciopropylmeihylgruppe und R₂ und R) Ilalogenatome bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen < kennzeichneten Gegenstand.

Die 2-'\minomethylindole der allgemeinen Formel Il MiHMi in an sieh bekannter Weise durch Reduktion der

entsprechenden indol-2-carboxamide oder -nitrile hergestellt werden. Die lndol-2-carboxamide werden durch Umsetzung der entsprechenden lndoi-2-carbonsäuren mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits durch Umsetzung eines Benzoldiazoniumsalzes mit einem a-Benzyl-acetessigsäureester (vgl. Chem. Abstr. Bd. 33 [1939], Spalte 587' bis 588') und anschließendes Verseifen des erhaltenen lndol-2-carbonsäureesters hergestellt werden. Zur Herstellung der

ίο in der 1-Stellung durch einen Alkylrest substituierten 2-Aminomethylindole werden die entsprechenden, in der 1-Stellung unsubstituierten lndol-2-earbonsäureester alkyliert und dann auf die vorstehend beschriebene Weise weiter umgesetzt.

Die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt. So erhält man sie 2. B.

durch Alkylierung eines in 1-Stellung nicht substituierten 1.3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ons in Gegenwart von Natriummethylat; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796. Zur Herstellung der in 1 -Stellung nicht substituierten Benzodiazepine sind ebenfalls verschiedene Verfahren bekannt. So erhält man sie unmittelbar z. B. durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenons mit Glycinäthylestcr-hydrochlorid; vgl. DT-AS 11 45 626 und J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, insbes. Tabelle III, Methode Q und R. Die Benzodiazepine lassen sich ferner durch Umsetzung von o-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak und Ringschlußreaktion herstellen; vgl. ]. Org. Chem., Bd 27 (1962), S. 3788 bis 3796 und DT-AS 11 36 709. Vorzugsweise werden die o-Halogenacetami dobenzophenone durch Ammonolyse in die entspre chenden o-Glycylaminobenzophenone überführt, die durch längeres Rückflußkochen in verdünntem Pyridin cyclisiert werden; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796.

Die bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile. Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr unterschiedlich. Unter Bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entspre chenden 3-Amino-4-phenyl-2(IH)-chinolone. Die in der 1-Stellung substituierten Benzodiazepine sind aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen nur umständlich in reiner Form herstellbar, da die Substitution in der Regel nicht quantitativ verläuft. Die

Gesamtausbeute ist sehr niedug.

Es ist überraschend, daß man 2-Aminomethylindolverhindungen durch Behandlung mit Chromsäure oder Ozon in saurem Medium in Benzodiazepine überführen kann. Eine derartige Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Oxidations mitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeter. Indolderivate

('( tragen jedoch immer Substituenten. die relativ oxidationsbestandig sind, wie Methvl- oder l'henylgriippeii: vgl, A. W e i s s b e r g e r , The C'hemistiy öl Heterocv clic Compounds. Bd. 8 (1954), S. 2 3, und Bull. Soe. (him. France 1950. Seiten ^r>55 bis öbl.

Auf Cirund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindiingen sollte man erwarten, daß 2-Aminomcihylindole der allgemeinen Formel Il durch Oxidation in die entsprechenden

2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III

R₁ O

I Il

N-C-CH₂-NH₂

umgewandelt werden. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird: vgl. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl). Bd. X1/2 (1958), S. ISl und 182. Von 2-Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodi- ₂, jizepin-2-on-Verbindungen liefern; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, USA.-Patentschrift 32 02 699 und Unterlagen des belgischen Patents 5 98 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem.. Bd. 27 (1962), S. 4676. Die oxidative Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Indolderivate verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.

Am Beispiel der Herstellung von 7-Chlor 5-(o-fluor- _;> phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on soll das bekannte Verfahren mit dem Verfahren verglichen werden, bei dem das entsprechende 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.

A) Erfindungsgemäßes Verfahren

o-Fluortoluol wird durch Bromierung mit Brom in 88prozenliger Ausbeute in das o-Fluorbenzylbromid umgewandelt. o-Fluorbenzylbromid wird mit dem Calciumsalz des Acetessigsäureäthylesters in 90,8prozentiger Ausbeute in den «-(o-Fluorbenzyl)-acetessigsäureäthylester überführt, diese Verbindung wird in 92,2prozentiger Ausbeute mit p-Chlorphenyldiazoniumchlorid in den <x-(o-Fluorbenzyl)-*-(p-chlorphenylazo;-acetessigsäureäthylester umgewandelt, der in _:,o 81,5prozentiger Ausbeute in den entsprechenden

5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester überführt wird. Dieser Ester wird in 99,4prozentiger Ausbeute zur freien lndol-2-carbonsäure verseift, die in das Säurechlorid und mit Ammoniak in das ss 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in

97,2pro7.entiger Ausbeute überführt wird. Die Dehydratisierung dieser Verbindung liefert in 98,7pro/entiger Ausbeute das einsprechende Nitril, das mit l.ithiumaluminiumhydrid in 92.5prozentiger Ausbeule /um 2-Aini- ι... nometln I- 3-(o-iiuorphenyl)-5-ehlonndol reduziert wird. Durch Oxidation dieser Verbindung mit Chromtrioxid in Essigsäure nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ψ iiJ clas 7-Chlor- 5 (o-fhiorphein I)-1.3-dihy-

dro-2H-1.4-ben/odia/epin-2-on in 38,2prozentiger <\us- <>> beuie erhallen.

Die (lcsamtausbeute beträgt sonn;, bezogen au! a I ΙμοιίοΙμοΙ 20.2 Prozent der I heone.

B) Bekanntes Verfahren

Das bekannte Verfahren geht ebenfalls von o-Fluortoluol aus, das gemäß Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 33, [1914] S. 324, mit Kaliumpermanganat in 36prozentigor Ausbeute zur o-Fluorbenzoesäure oxidiert und in das entsprechende Säurechlorid überführt wird. Das o-FIuorbenzoylchlorid wird nach Friedel-Crafts mit p-Chloranilin gemäß J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 378 L in 38,5prozentiger Ausbeute (bezogen auf p-Chloranilin) in das 2-Fluor-2'-amino-5'-chlorbenzophenon überführt. Bei der Umsetzung von p-Chloranilin mit o-Fluorbenzoylchlorid im Molverhältnis 1 :2,25 beträgt nach eigenen Untersuchungen die Ausbeute 32,2%, bezogen auf umgesetztes o-Fluorbenzoylchlorid.

Durch Umsetzung mit Bromacetylbromid nach ]. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3789, wird in 97prozentiger Ausbeute die entsprechende Bromacetamidoverbindung erhalten, die gemäß Beispiel 22 b der DT-AS 11 36 709 in flüssigem Ammoniak in 79,6prozentiger Ausbeute zum 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on cyclisiert wird. Die Methylierung cieser Verbindung gemäß J. Org. Chem.. Bd. 27 (1962). S. 3792. liefert in Slprozentiger Ausbeute das entsprechende lMeth>i-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1.3-dihydro-2H-i.4-benzodiazepin-2-on. Die Gesamtaus beute aiii r sechs Stufen beträgt 11.4% der Theorie.

Die gleiche Verbindung kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ausgehend von o-Fluortoluol. durch Methylierung von 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indoi-2-carboxamid, bei dem in 94,2prozentiger Ausbeute das l-Methyl-5-chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid anfällt, Reduktion dieser Verbindung in 68,9prozentiger Ausbeute zum entsprechenden l-Methyl-2-amino-methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol und Oxidation dieser Verbindung mit Chromtrioxid hergestellt werden, wobei in 74,3prozentiger Ausbeute das 1-Methyl-5-(ofluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on erhalten wird Die Gesanitausbeute dieses neunstufigen Verfahrens beträgt somit 28 Prozent der Theorie. In noch besserer Gesamtausbeute verläuft das Verfahren, wenn das 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid zunächst zum Nitril dehydratisiert, dieses methyliert und das erhaltene l-Methyl-2-cyano-3-(ofluorphenyl)-5-chlorindol zum entsprechenden Aminomethylindol reduziert wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3 g Chromtrioxid in 3 ml Wassei wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,9 g 2-Amino methyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol in 20 ml Essig säure gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatui 26 Stunden gerührt, anschließend mit 10 ml Wasser unc hierauf mit 25 ml 28prozcntiger wäßriger Ammoniaklö sung unter Rühren und Kühlung versetzt. Das erhalten· Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloro formlösung getrocknet und unter vermindertem Drucl eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselge! chroma togiaphisch gereinigt. Ausbeute 1.67 g (55% d. Th. 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydm-2H-1,4-benzodia/epin-2-on vom I 199 bis 201 C.

Das eingesetzte 2-Aminomeihyl- 3-(o-chlorphe pyl)-5-chlorindol kann folgendermaßen hergestellt wer den:

(in Gemisch aus 2i.h g p-Chloranilin. b4 ml koiizen inerter Salzsäure und 90 ml Wasser wird so i.ing erwärmt, bis alles in Losung gegangen ist. im

'i

anschließend auf O⁰C abgekühlt. Danach wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 5"C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 13,9 g Natriumnitrit in 29,6 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch mit 2j,4 g Natriumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise bei einer Temperatur unter 0⁰C zu einem gekühlten Gemisch aus 50.9 g (X-io-Chlc-rbenzyl)-acetessiesäureäthylester, 200 ml Methanol und 39,2 g wasserfreiem Kaliumacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur unter 5°C gerührt und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 240 ml Äthanol aufgenommen, und in die Lösung wird 20 Minuten wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 50 bis 60 C gerührt und anschließend auf 0⁰C abgekühlt. Nach dem Stehen über Nacht bei 0^c C werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 40 g 5-Ch lor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthy !ester vom F. 195 bis 196°C erhalten. Nach Umkristaliisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 196 bis 196.5-C.
ι J,';;,';"¹" ;3290. 1680 cm '.

Eine Lösung von 13,2 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthanol wird mit 33,4g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 350 ml Wasser aufgenommen. Die Losung wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 19 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0^uC gerührt, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27,6 g (90,3% d. Th.) 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom F. 212 bis 213.5^CC (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und \thanol schmilzt die reine Verbindung bei 215.5 bis 216°C (Zersetzung). »',','Ζ,';""" :3415,2550.1676 cm '.

Ein Gemisch aus 27,6 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure und 32,2 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, und in das Gemisch wird Unter Kühlung und Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach verden die gebildeten Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewalchcn und getrocknet. Es werden 27,7 g 5-Chlor-3-(othlorphenyl)-indol-2-carboxamid erhalten. Nach Umkrillallisation aus Äthanol werden 2! g des Produktes vom f. 210 bis 212'C erhalten.

I',';,:;, : 3460, 3290 (Schuller), 3200, 1650, 1590 cm - '.

Eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in ml wasserfreiem Äther wird mit 5.25 g 5-Chlor-3-(ochlorphcnyl)-indol-2-carboxamid unter Kühlung versetzt. Danach wird das Gemisch 10 Stunden unier Kücklluß gekocht und anschließend auf 0°C abgekühlt und tropfenweise unter Kühlung und Rühren mit 20 ml Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die walingc Losung mit 150 ml Äther extrahiert. Die \ ei einigten Äiheivurakte werden getrocknet und zur Hx keile einged.impli. Ls hiiiicrblcibcn 3.75 g eines !¹I¹Ih¹M I csistoliev der nach I'!!!kristallisation aus

Benzol 3 g 2-AminomethyL3-(o-chlorphen\l)-5-chlorindol vom F. 145 bis 149,5' C ergibt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 40 g Chromtrioxid in 30 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 40 g

2-Aminomethy!-3-(o-fliⁱorphenyl)-5-chlorindol-hy-

drochlorid in 400 ml Essigsäure bei 15 bis 20 C gegeben.

Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur

ο gerührt, anschließend tropfenweise unter Ruhren und

Kühlung zu einem Gemisch aus 850 ml 28prozentiger

wäßriger Ammoniaklösung, 850 ml Wasser und "00 ml Methylenchlorid gegeben. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die s Methylenchloridlösungcn werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol digeriert, anschließend werden die Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrockne!. Es werden 18 g Rohprodukt erhalten, das in einer Lösung

;. von Chlorwasserstoff in Äthanol aufgenommen wird.

Hierbei werden 4.5 g 7-Chlor-5-(o-fluorphc:n I)-1.3-dih\dro-2H-1.4-bcnzodiazepin-2-on-hvdrochlorn! vorn F. 255 C (Zersetzung) erhalten.

Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt ς und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unier vermindertem Druck abdcstillicit und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Das Rohprodukt ι wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Ls werden insgesamt 16,0 g (38.2% d. 1 h.) 7-Chlor-5-(o-fluorphcnyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid F. 236°C (Zersetzung) erhalten.

Dieses Hydrochlorid wird mit wäßriger Ammoniaklösung behandelt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilltert. Es wird das freie 7-Chlor-5-(o-fluorphenvl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 202 bis 203⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 204 bis 205 C. ν ;,;',';"'" :1690.1618 cm-'.

Das eingesetzte 2-Aminomethyl-3-(o-fliiorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid kann folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 87 g o-Fluorbenz.ylbromid (hergestellt durch Bromierung von o-Fluortoluol bei 100^cC in 88prozentiger Ausbeute), 137 g Calciumsalz des Acetessigsäureäthylesters und 300 ml Dimethylformamid wird

6 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und nicht umgesetztes Salz zersetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Das sich abscheidende gelbe Öl wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 44.4 g (90,8'!<(] d. Th.) \-(o-[luorben/yl)-acclcssigsäure_l!th\iester vom Kp. 164 bis 167 C723 Torr erhalten.

ι :,'/;."" : 1740. 1720. 1590. 1446 cm '.

Das eingesetzte Calciumsalz des Acetessigsaureäthvlcsters wird folgendermaßen hergestellt: Eine Losung M)H 150 ml AcetessigsaureatlnieMcr m 400 ml wasser Ireieiii Hrn/ol uii-rl in L I,.in,.,, λ,,ι,.,ι ;. ,> .

Calciumoxid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der sich abscheidende Feststoll abfiliricrt. mit Benzol gewaschen und getrocknet, Fs wird das Calciumsal/. des Acetessigsaureäthylesiers vom I . 220 bis 221 C erhalten.

Fine eiskalte Lösung von 99,4 g \-(o-lluorbenzyl)-acetcssigsäureäthylester in 420 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Kühlung mit 150 ml 50prozcniigcr wäßriger Kalilauge und anschließend mit 80 ml F.iswasscr versetzt. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 5 C mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt, die aus 53.3 g p-Chloranilin, 180 ml konzentrierter Salzsäure. 28.8 g Natriumnitrit und 275 ml Wasser hergestellt wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaklionsgcmiscli bei einer Temperatur unterhalb 5" C gerührt. Das sich abscheidende ölige Produkt verfestigt sich allmählich, es wird abliltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fs werden 128.4 g (92,2% d.Th.) v(o-Fluorbcnzyl)-v(pchlorphenvlazoj-acetessigsäurcäthylester vom Snip. 55 bis 60"C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 79 bis 80⁼ C.
ι ;;,:,V"^H1 _: l 750.1715. 1600, 1580. 1495 cm '.

In eine Lösung von 126,4 g ,\-(o-Fluorbcnzyl)-\-(pchlorphenylazo)-acctessigsäurcäthylester in 250 ml Äthanol wird wasserfreier Chlorwasserstoff bei einer Temperatur unterhalb 70^cC unter gelegentlichem Kühlen eingeleitet. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt und anschließend mit Eis abgekühlt. Nach dem Abkühlen auf 0^DC werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 86.9g (81,5% d.Th.) S-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 188 bis 189°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei der gleichen Temperatur.
ν ,';■:,';'"'" : 3300, 1690. 1550,1492 cm - '.

Ein Gemisch aus 4,8 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester, 1,8 g Kaliumhydroxid und 60 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,35 g (99,4% d. Th.) S-Chlor-S-to-fluorphenylJ-indol^-carbonsäure vom F. 250 bis 252°C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 254 bis 255^C C (Zersetzung). ν !;■;"" :3440,2700-2300(breit), 1680,1555,1490 cm >.

Ein Gemisch aus 14,5g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)indol-2-carbonsäure und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestüliert und der Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. In die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung Ammoniakgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g (97,2% d. Th.) 5-Chlor-3-(o-f!uorphenyl)-indo!-2-carboxamid vom F. 213 bis 216 C erhalten. Nach Umkristallisation aus Tetrahydroturan-benzol schmilzt die Verbindung bei 227 bis 228 C". > .',",'" : 34b0. 3300. 3200.1659.1 592.1490 cm '

Fm Gemisch aus 20.7 g 3-(o-Fluorphcn\l)-5-chlorindol-2-cai'bo\amid und 107 g l'hosphorowchlorid wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaklionsgemisch in 800 ml Fiswasser eingegossen, und das Gemisch wird mit wäßrigem ^ Ammoniak neutralisiert. Die erhaltene Fällung wird abfilmen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fs werden 18,7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbinitril vom F. 185 bis 186^rC erhalten. Ausbeute 98.7% d.Th. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die ίο Verbindung bei 187 bis 188^!C.

r ,',',I';¹""¹ :3300,2220,1546,1492 em-¹.

Eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird mit 3.52 g 5-Chlor-3-(ofluorphenyl)-indol-2-carbinitril versetzt, und das Geis misch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgcmisch mit Eis abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die Ätherlösung wird abgetrennt. :.o über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3.3 g (92.5°/o d. Th.) 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol vom F. 159 bis 16TC erhalten. Nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 162 bis ;s 163= C.

ι·!;;:,';'""' :3360,3290,3130,1555.1496 cm-'.

Beispiel 3

Eine Lösung von 3 g Chromtrioxid in 3 ml Wasser

·,■, wird tropfenweise zu einer Suspension von 3.6 g 1 -Cyclopropy !methyl- 2-aminome thy l-3-(o- fluor phenyl )-S-chlorindol-hydrochlorid, F. 235^CC (Zersetzung), in 36 ml Essigsäure bei einer Temperatur unterhalb 25 C gegeben. Danach wird das Gemisch über Nacht bei

u Raumtemperatur gerührt, anschließend in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemach; und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestüliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Es wird das i-Cyclopropylmethyl-S-lo-fluorphenyl)-7-chlor-1.3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 86,0 bis 87,5°C erhalten. Ausbeute 2.43 g (72% d. Th.)

₄s ν ^₁';'¹"" 3080,1670 cm-¹.

Beispiel 4

Eine Lösung von 60 g Chromtrioxid in 40 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 60 g so 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid in 600 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt danach mit 1,1 Liter Äther und 1 Liter Wasser und anschließend 800 ml 28prozentiger wäßriger Ammoss niaklösung in kleinen Anteilen versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (51.8 g) wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und mit 100 ml einer 20prozentige Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 46,5 g l-Methyl-5-(o-fluon ienyl)-

7-chlor-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid vom F. 218"C (Zersetzung) erhalten. Nach f>s Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 218.5 bis 219 C (Zersetzung). Ausbeule 74.3%> d, Th.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt

5-(o- Brom phenyl)- 7-ch lor- 1.3-di hydro-2M-!,4-bcn/odiazcpin-2-on,

'. 186 bis 187 ¹C; Ausbeute 53% d. Th.

-Methyl-'5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-

,3-dihydra-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
^;. 133 bis 135" C; Ausbeute 74% d. Th.

-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-broml,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 132 bis 133" C; Ausbeute 75% d.Th.
I-Cyclopropy !methyl-5-(o-ehlorpheny ΟΙ ,3-dihydro-2H-1 /l-benzodiazepin^-on,
F. 153,5 bis 154,5'C; Ausbeute 70% d. Th.

Das eingesetzte l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid kann folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 26,3 g p-Chloranilin, 69 g konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser wird erhitzt und die erhaltene Lösung auf 2°C abgekühlt. Dann wird das Gemisch unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 14,6 g Natriumnitrit in Wasser versetzt und nach beendeter Zugabe noch weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wird anschließend in kleinen Teilen bei 0 bis 5⁰C mit 27.2 g INatriumacetat versetzt.

Das Gemisch wird tropfenweise zu einer gekühlten Mischung aus 47,6 g «-(o-Fluorbenzyl)-acetessigsäureäthylester, 200 ml Methanol und 33,7 g wasserfreiem Kaliumacetat bei einer Temperatur unter 5°C eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter 5°C gerührt, die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 68,3 g (90.7% d. Th.) a-(o-FluorbenzyO-a-fp-chlorphenylazoJ-acetessigsäureäthylester vom F. 74 bis 77°C erhalten.

Eine Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in 900 ml Isopropanol wird mit 526,5 g a-(o-Fluorbentyl)-«-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthyIester verletzt, und anschließend wird das Gemisch 4 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiitriert, mit Wasser gewaschen ■nd getrocknet. Es werden 336 g 5-Chlor-3-(o-fluorphe-■yl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 180bis 186°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 188 bis 189°C.

Der Ester wird mit Kaliumhydroxid in Äthanol unter Rückflußkochen verseift. Man erhält in 99prozentiger Ausbeute die entsprechende 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom F. 250 bis 252° C (Zersetzung).

Ein Gemisch aus 14,5 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäure und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. In die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung Ammoniakgas eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g (97.2% d. Th.) 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid vom F. 213 bis 216^CC erhalten. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Benzol schmilzt die Verbindung bei 227 bis 228' C.

Ein Gemisch aus 100 g 5-Ch!or-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid. 50 g Kaliumhydroxid. 50 ml Wasser und 250 ml Aceton wird tropfenwe.se bei einer Temperatur unterhalb 40 C mit 65 g Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wird Jas Lösungsmittel unte vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstam mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ls uerdei 99,1 g (94.2% d.Th.) 1 -Metin 1-5-chlor- J-(" Hiu.rphcn\!) s indol-2-carboxamid vom F. 14b bis 1 5h C' i.■■ halten. Niacl Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reim Verbindung bei 160"C.

Line Suspension von 30.8 g l.iihiunialummiumhulric in 3 Liter wasserfreiem Äther wird mit 81.7 j

ίο l-Methyl-S-chlor-S-io-fluorphenylJ-iiuiol^-carboxamid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht um gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Kühlung und Rühren mi ι 200 ml Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird abge-

is trennt und unter Kühlung mit 150 ml konzentriertet Salzsäure versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltrieri. Es werden 60,5g (68,9% d.Th.) l-MethyI-2-aminomethylO-io-fluorphenylJ-S-chlorindul-hydrochlorid vom F. 246^C C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5

Line Suspension von 24,90 g l-Methyi-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlc>rid in 148,5 g Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 23,0 g Chromtrioxid in 23.0 g Wasser versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 475 g Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Ferner werden 202 g 30prozentige Natronlauge und 200 g Wasser zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, die

;,o wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 297 g Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Tetrachlorkohlenstofflösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird

i> in 35,6 g 99prozentigem Äthanol gelöst. In die Lösung werden unterhalb 1O⁰C 7,4 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das ausgefällte l-Methyi-5-(o-fluorphenyi)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid wird abfiltriert und zwischen 400 g Tetrachlorkohlen-

stoff und 300 g 2,8prozentiger wäßriger Ammoniaklösung verteilt. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 13,3 g Isopropano¹

■45 und 11,1 g η-Hexan umkristallisiert. Es werden !6,79 g l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 88 bis 91,5° C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72,2% der Theorie. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und

η-Hexan schmilzt das Produkt bei 90 bis 92° C.

Beispiel 6

Eine Suspension von 20 g 2-Aminomethyl-3-(o-fluor-5^ phenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid in 300 g Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 19,3 g Chromtrioxid in 19 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 38°C gerührt und sodann mit 200 g Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hierauf wird das Gemisch tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 104 g Natriumhydroxid in 266 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch mit weiteren 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Schicht von der Tetrachlorkohlenstofflösung abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird mit 600 g Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, die vereinigten Tetrdchlorkohlenstofflosungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der

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Rückstand wird aus einer Mischung von 5 g Methanol In diesem Beispiel wird die gleiche Ausgangsvei

und 40 ml Diisopropylather umkristallisicrt. Hs werden dung wie in Beispiel 2 verwendet. Die Ausbeute

1(W> g 7-Chli>r-5-(o-fliiorphenyl)-1.3 dihvdro-211-1,4- jedoch höher als in Beispiel 2. Dieser Untcrse

ben/odia/epin-2-on vom I". 204 bis 20b C erhalten. Die beruht aiii der Tatsache, daß die Umsetzung in Bei'

Ausbeute betragt 59,i''n d. Th. ^ b bei 38 C durchgeführt wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Hd stellung von 5-(0-HalogenphenyI)-7-haiogen-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-)in-2-onen der allgemeinen Formel I

R₁ O

N-C