DE1811831B2

DE1811831B2 - Verfahren zur herstellung von 5-phenyl- 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

Info

Publication number: DE1811831B2
Application number: DE19681811831
Authority: DE
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1977-06-16
Also published as: DE1811831A1; NL7216186A; NL142679B; NL6817101A; CH530404A; SE353539B; US3631029A

Description

IO

(I)

in der Ri eine Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₃ ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II

V-CH₂-NH,

f-R.,

(H)

in der Ri, R₂ und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in einem Lösungsmittel mit Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge an Chromsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.

40

45

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

R₁ O

Γ Il

N-C

55

CH₂

(D

C=-N

in der Ri eine Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet das dadurch gekennzeichnet ist.

CH₂-NH₂

(H)

in der Ri, R2 und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in einem Lösungsmittel mit Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt

Die Benzoldiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, SpasmolytikaundHypnotika.

Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt, die jedoch in schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. So erhält man in 1-Stellung nichtsubstituierte Benzodiazepine durch längeres Kochen eines 2-Aminobenzophenons mit Glycin-hydrochlorid oder Glycinäthylesterhydrochlorid in Pyridin. Anschließend wird das in 1 -Stellung unsubstituierte Benzodiazepin mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid und in Dimethylformamid alkyliert (vergl. LH. Sterηbach et al., J. Med. Chem, Bd. 8 [1965], S. 815-821, deutsche Patentschrift 11 45 626 und LH. Sternbach et al, J. Org. Chem, Bd. 26 [1961], S. 4936-4941 und Bd. 27 [1962], S. 3788-3796). Nach diesem Verfahren ist es nicht möglich, eine größere Vielzahl von Benzodiazepinen herzustellen. Die verschiedensten Benzodiazepine lassen sich durch Umsetzung von o-Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak herstellen (vergl. LH. S t e r η b a c h et al, J. Org. Chem, Bd. 27 [1962], S. 3788-37%, deutsche Patentschrift 11 36 709 sowie J. Med. Chem, Bd. 6 [1963], S. 261-265).

Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 2-Amino-benzophenone sind nur in unbefriedigender Gesamtausbeute in mehrstufigen aufwendigen Verfahren zugänglich (vergl. J. Org. Chem, Bd. 27 [1962], S. 3781-3788). Die Ringschlußreaktion zum Benzodiazepin verläuft in einer einstufigen Arbeitsweise in Ausbeuten von etwa 25 Prozent oder zweistufig gemäß HeIv. Chim. Acta, Bd. XLV (1962), S. 2226-2240, in einer Ausbeute von 70 Prozent Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2(lH)-chinolone. Die Reinigung der in der 1-Stellung alkylierten Endprodukte durch Umkristallisation ist mit Schwierigkeiten verbunden, da das Alkylierungsprodukt immer durch das Ausgangsmateria! verunreinigt ist und die Verbindungen ein sehr ähnliches Lösungsverhalten zeigen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus und die Benzodiazepine fallen in höhet Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.

Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.

Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der

Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbes.tändig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen (vergl. A. Weissberge r, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 [1954], S. 23, BuIL Sot Chim. France 195OM, S. 555—561 und J. Org. Chem, Bd. 27 [1962], S. 3784).

Aufgrund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenyIndole der allgemeinen Formel II durch Oxydation in die entsprechenden Dicarbonylverbindungen, d.h. 2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III

umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist. F.s ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vergl.MethodenderOrganischenChemief Houben-W e y 11 Bd. XI/2 [1958], S. 181 -182). Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d.h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one liefern (vergl. J. Org. Chem., Bd. 27 [1962], S. 3788-37% und S. 4675-4677, USA-Patentschrift 32 02 699 und belgische Patentschrift 5 98 014). Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt (vergL J. Org. Chem„ Bd. 27 [1962], S. 4676). Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht durchlaufen.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Indol-2-carbonitrile oder Indol-2-carboxamide herstellen lassen. Die Indol-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung der freien lndol-2-carbonsäureri und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die lndol-2-carbonsäuren können z. B. ans einem Benzoldiazoniumsalz und einem <x-Benzyl-|?-ketocarbonsäureester hergestellt werden (verel. Chemical Abstracts, Bd. 33[1939l Spalte 587' bis 588').

Die Herstellungskosten für die verfahrensgemäß eingesetzten 2-Aminomethylindole sind niedriger als für die 2-Halogen-acetamidobenzophenone, die im allgemeinen durch Friedel-Crafts-Synthede von Anilinen mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem Halogenacelylhalogenid hergestellt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedoch bisweilen bessere Ergebnisse.

Das Verfahren zur Herstellung in 1-Stellung unsubstituierter 2-Aminomethylindoie wird durch folgend«« Reaktionsschema erläutert:

P₄-CO-CH-COOR₅ CH₂

Benzoldiazoniumsalz
[IV]

a-Benzyl-ZJ-ketocarbonsäureester

ro

R³

Phenylhydras on-Deri vat [Vl]

H COOR₅

ndol-2-Cai bonsäure [VII]

H CO-Hai lndol-2-Carbonsäurehalogenid [VIII]

H CONH₂ Indol-2-carboxamid [IX]

R₃

H CN
IndoI-2-carbonitriI [X]

H CH₂-NH₂
2-Aminomethylindol

R₄ und R₅ bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung sind z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Bei der Durchführung der Oxydation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis Sfachen stöchiometrischen Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.

Das 2-Aminomethylindo! wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Chromsäure unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls neutralisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepin entweder extrahiert werden, oder das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, und aus dem Rückstand wird dzs Produkt isoliert. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

ίο Ein Gemisch aus 3 g l-Methyl^-aminomethyl-S-phenyl-5-methoxy-indol-hydrochlorid (F. > 300° C) und 30 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser bei 10° C versetzt Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in viel Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 7-Methoxy-1 -methyl-5-phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 112 bis 120°C erhalten; Ausbeute 66 Prozent der Theorie.

In gleicher Weise werden bei der Oxydation von 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-methoxyindol-hydrochlorid

2s (F.>300°) bzw. 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-trifluorniethylindol-hydrochlorid (F. 225°C, Zers.) mit Chromsäure in Essigsäure folgende Verbindungen erhalten:

7-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 218-219°C (Ausbeute 69 Prozent der

3t, Theorie);

T-Trifluormethyl-S-phenyl-l^-dihydro^H-M-benzodiazepin-2-on vom F. 205-206°C (Ausbeute 67 Prozent der Theorie).
Das zur Herstellung von 2-Aminomethyl-3-phenyI-5-

.<? trifluormethylindol benötigte p-Aminobenzotrifluorid kann in 81prozentiger Ausbeute aus p-Nitrobenzotribromid mid nachdem in J. Am.Chem.Soc, Bd.69(1947), S. 2346—2350 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

R, O

daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II