DE2600202A1

DE2600202A1 - Verfahren zur herstellung von benzdiazepinderivaten

Info

Publication number: DE2600202A1
Application number: DE19762600202
Authority: DE
Inventors: Francois Krausz
Original assignee: Clin Midy
Current assignee: Clin Midy
Priority date: 1975-01-06
Filing date: 1976-01-05
Publication date: 1976-07-15
Also published as: SE422207B; JPS5191280A; DE2600202C2; CA1033730A; FR2296617B1; FR2296617A1; GB1484661A; SE7600051L; US4051127A; JPS603073B2

Description

MUI₁LER-BORE · GROENING · DEÜFEL · SCHÖN · HERTEL

PATENTANWÄLTE

DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 19Ϊ7 - 1975) HANS W. GROENlNG, DIPL.-ING. DR. PAUL DEUFEL, DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL, D1PL.-PHYS.

c 294-2
-5. Jan. mi

CM Industries, Societe Anonyme

20, Rue des Posses Saint-Jacques
Paris / Frankreich

Priorität; Grossbritannien vom 6. Januar 1975,
Nr. 485/75

609829/0837

MÜNCHEN 80 · SIEBERTSTR. 4 · POB 8607S0 · KABEL·: MXTEBOPAT · TEL·. (089) 471079 · TELEX 0-22G59

2ΒΠΠ202

C 2942

"Verfahren zur Herstellung von Benzdiazepinderivaten"

Aus der FR-PS 1 497 456 und dem Zusatz 91 403 dazu sowie den GB-PSen 1 117 061, 1 117 062 und 1 117 063 ist die Herstellung von Benzdiazepinderivaten, ausgehend von o-Amino-benzonitrilen, bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzdiazepinen, die eine Carbonsäureestergruppe in der 3-Stellung aufweisen, wobei als Ausgangsmaterial 2-Amino-5-chlor-benzophenon, ein kommerziell erhältliches und relativ billiges Produkt verwendet wird.

Dieses neue Verfahren, das ausgezeichnete Ausbeuten gibt, besitzt auch den Vorteil, dass eine geringere Zahl von Stufen benötigt wird, die in der folgenden Gleichung dargestellt sind:

K₂H—R₁

(D

COOR.

=*N — R.

(ID

— 2 —

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C 2942

nr

η y°

XH 1

. .. COOR, ; I ^CH-COOJL,

L H j *" : - ^ j [j s

Ci^^i^/^VCx^N-CH—COOR, C\^//^. /^SC=.N^/

(HD " 1 CIV)

Hierin bedeutet R₁ eine Alk-NHp-Gruppe, eine AIk-N

Gruppe oder ein Alk-OR^-Gruppe, worin Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₅, und R^ bedeuten jeweils eine C*-CL-Alkylgruppe, und Rp stellt eine C^-C^-Alkylgruppe dar.

Die erste Stufe besteht in der Kondensation von 2-Amino-5-chlor-benzophenon mit einem stark basischen primären Amin Ryj-NHp, worin R^. die oben angegebene Bedeutung besitzt, um das substituierte Imin (II) zu erhalten. Diese Reaktion kann entweder unter- Verwendung eines Überschusses von Amin als Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie ioluol,. durchgeführt werden. Die Reaktions temperatur liegt zwischen 80 und 180⁰C, wobei der bevorzugte Temperaturbereich 120 bis 130°C beträgt. (Die Temperaturen sind im folgenden immer in ⁰C angegeben.) Die Menge an verwendetem Amin kann von 1 MqI bis 20 Mol pro Mol Keton variieren, je nachdem,-ob¹ die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt wird. Das Amin kann in Form der freien Base oder in Form' der Salze mit Säuren, wie dem Hydrochloric, dem Sulfat oder dem Phosphat verwendet werden. Diese Reaktion ist im allgemeinen ziemlich langsam und kann durch

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Zugabe von Katalysatoren recht beträchtlich beschleunigt werden. Zu den bevorzugten Katalysatoren gehören starke anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und konzentrierte Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Aminsalze, wie das Hydrochlorid, das Sulfat oder das Phosphat, und zwar entweder des Amins, das an der Reaktion teilnimmt, oder von anderen Aminen, wie Triäthylamin, Pyridin oder 2-Methyl-imidazol, können ebenfalls als Katalysatoren verwendet werden. Schliesslich ist es auch möglich, basische Katalysatoren zu verwenden, wie 2-Amino-pyridin oder 2-Methyl-imidazol. Das Ketirain (II) wird häufig in Form eines Gemisches der 2 syn- und anti-Isomeren erhalten. Diese Isomeren können durch herkömmliche Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen. Jedoch ist die Trennung in der Praxis nicht wesentlich, ga nicht einmal zweckmässig, und" die anschliessende Reaktion wird zweckmässig mit dem Gemisch der 2 Isomeren durchgeführt.

Die zweite Stufe ist eine Transaminierungsreaktion des Ketimins (II) mittels eines Aminoesters EUN—CH—COORp,

COOR₂

welche zu den Ketiminen (III) führt. Der Aminoester wird in Form der Base oder, vorzugsweise, in Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids, des Sulfats oder des Phosphats, verwendet. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man einen geringen Überschuss des Aminoestersalzes verwendet. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol öder Dichloräthan, oder in aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, oder in Essigsäure durchgeführt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen beim Siedepunkt des Lösungsmittels, ausgenommen im Falle von Essigsäure, wo die Reaktion bei einer tieferen Temperatur,

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2 B O Q 2 O 2

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vorzugsweise um 60°G, durchgeführt wird. Wenn das Ausgangsketimin (II) selbst ein Gemisch war, wird das Ketimin (III) in Form eines Gemisches der syn- und anti-Isomeren erhalten. Diese Isomeren können nach bekannten Methoden getrennt werden. Diese Trennung ist jedoch für die Durchführung der folgenden Stufe ebenfalls nicht zweckmässig.

Diese folgende Stufe besteht in der Cyclisierung der Ketimine (III) unter Bildung der Benzdiazepine (IV) gemäss den Methoden, die in den eingangs erwähnten früheren Patenten beschrieben sind. Diese Benzdiazepine, welche eine Carbonsäureestergruppe in der 3-Stellung aufweisen, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und wirken auf das Zentralnervensystem. Überdies sind sie brauchbar als Ausgangsmateria.lien für die Herstellung von anderen Benzdiazepinderivaten, wie in den eingangs angegebenen Patenten erläutert ist.

Es wird angenommen, dass die ersten zwei Stufen der oben erläuterten Reaktionsfolge neu sind und für sie.-'wird daher jeweils einzeln und in Kombination Elementenschutz beansprucht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

1 -Phenyl-1 -(2-amino-5~chlor-phenyl) -2,5-cLia zapent-1 -en.

a) Ohne Katalysator

5 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und 15 ml Äthylen-diamin werden unter Rückfluss 120 Stunden erhitzt.

Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird vom Reaktionsmedium im Masse seiner Bildung entfernt. Um dies zu erreichen, gehen die Äthylen-diamindämpfe, welche das Wasser

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mitschleppen, nach der Kondensation in einem Kühler über eine Säule von 4- 2 Molekularsiebkörnern, bevor das Amin in das Reaktionsgemisch zurückgeführt wird.

Nach beendeter Reaktion wird das Produkt zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Man erhält so 5,9 g des Imins, das direkt weiterverwendet oder aus Cyclohexan umkristallisiert werden kann, was 5,1 S kristallines Imin ergibt.
F = 120⁰C.

Das NMR-Spektrum, in Lösung in deuteriertem Chloroform, aufgezeichnet bei 60 M Hz (innerer Bezugsstandard Tetramethylsilan) ist wie nachstehend angegeben. Die chemischen Shifts <$ sind in ppm,relativ zu Tetramethylsilan, ausgedrückt. Die Protonen, welchen die Signale zugeordnet werden, sind unterstrichen:
10 H zwischen 5,7 und 7,8 ppm (8 aromatische H und ArNHp) 2 H bei 5,25 ppm (Triplett CH₂ -N=) 2 H bei 2,86 ppm (Triplett CH^ - NH₂) 2 H bei 1,85 ppm (Multiplett~SH₂ - NH₂)

b) In Gegenwart von Chlorwasserstoff 50 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon werden in I50 ml Äthylendiamin gelöst und 11 g trockener Chlorwasserstoff werden durch Einperlen zugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 1/2 Stunden gerührt und dann zur Trockne verdampft und der Rückstand in 7OO ml Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit 3OO ml Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was 59 g Imin ergibt, das identisch zu dem in Beispiel 1 a erhaltenen ist.

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c) In Gegenwart von Triäthylamin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-5-ch.lor-benzophenon, 2,5 g Triäthylamin-hydrochlorid und 15 ml Äthylen-diamin wird unter Rückfluss und Rühren 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,9 g Imin, das identisch zu dem von Beispiel 1 a ist.

d) In Gegenwart von 2-Methyl-imidazol-hydrochlorid Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon, 2,5 g 2~Methyl-imidazol-hydrochlorid und 13 ml Äthylen-diamin wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Wasser wird im Masse seiner Bildung entfernt, indem die. Dämpfe über ein Molekularsieb-wie in Beispiel 1 a angegeben geleitet werden. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Man erhält 5,8 g Imin, das identisch mit dem von Beispiel 1.a ist.

^e) In Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure

Ein Gemisch von 5 g 2-Amino~5-chlor-benzophenon, 4 g Äthylen-diaraiii und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml trockenem Toluol wird 120 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft und in Äther aufgenommen und die p-Toluolsulfonsäure abfiltriert. Nach Eindampfen zur Trockne erhält man 5,9 g Imin, das identisch zu dem von Beispiel 1 a ist..

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f) In Gegenwart von 2-Methyl-imidazol 20 g 2-Amino-5-chloΓ-benzophenon, 10 g 2-Methyl-imidazol und 50 ml Äthylen-diamin werden unter Bückfluss 24 Stunden erhitzt,-.-.wobei das Wasser durch Überleiten der Dämpfe über ein Molekularsieb wie in Beispiel 1 a angegeben im Masse seiner Bildung entfernt wird. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Ither aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 23,4 g Imin, das identisch zu dem von Beispiel 1 a ist.

Beispiel 2

1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-pbenyl)-2,6-dia za hex-1-en.

Nach den in Beispiel 1 a bis 1 f beschriebenen Methoden, jedoch unter Ersatz des Äthylen-diamins durch eine äquivalente Menge an Propylen-1,3-cLiamin wird das gewünschte Imin in Form eines festen Produktes erhalten, das aus einem Gemisch der syn- und anti-Form besteht.

Dieses Produkt wird durch sein NMR-Spektrum identifiziert, das unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen aufgezeichnet wird.

10 H zwischen 6,60 und 7,5 ppm (8 aromatische H und ArNHo) '-■2 H bei 3,30 ppm (Triplett - CH₂ -N=) 2 H bei 2,75 ppm (Triplett - CHj - NH₂) 4 H bei 1,75 ppm (Multiplett -"CH₂ - CH₂ - CH₂ - NH₂)

Beispiel 5

1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-3-methyl-2,5-dia zapent-1-en„und 1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor~phenyl)-4-methyl-2,5-diazapent-1-en.

Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2, ersetzt

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jedoch das Propan-1,3-diamin durch Propan-1,2-diamin. Man erhält schliesslich ein Gemisch der zwei möglichen Produkte, das durch sein NMR-Spektrum charakterisiert wird.

10 H zwischen 6,5 und 7,8 ppm (8 aromatische H und ArNH 3 H zwischen 2,4· und 3,1 ppm (Multiplett =N-CH- und

oder =N-CHp und GH-NH₀)

CH₃

CH-, \ 3

2 H bei 1,3 Ppm (Multiplett CH₂-NH₂ und CH-NH₂)

3 H bei 1,05 ppm (Doublett CH₅)

Es wurde kein Versuch gemacht, die Bestandteile des Gemisches zu trennen, da diese Trennung keinen praktischen Wert hat, weil· man das Gemisch der zwei Imine direkt für die folgende Reaktion verwenden kann.

Beispiel 4-1~Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-2,7- <liazahept-1~en.

Dieses Produkt wird gemäss den in Beispiel 1 angegebenen · Methoden hergestellt, wobei Butan-1,4—diamin anstatt Äthylen-diamin verwendet wird.

Festprodukt, P = 14-3 bis 14B⁰C

NMR-Spektrum:

10 H zwischen 6,5 und 7,6 ppm (8 aromatische H und ArNH₂) 2 H bei 3,2 ppm (Multiplett = N - CH₂ - ) 2 H bei 2,65 ppm (Mulitplett - CH₂ ~ΝΗ₂ ) 6 H bei 1,5 ppm (Multiplett = N ^"CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ -

Beispiel 5

1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-2,9-dia zanon-1-en.·

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2601202

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Das Produkt wird nach den Methoden von Beispiel 1 hergestellt, wobei das Äthylen-diamin durch Hexan-1,6-diamin ersetzt wird.
Gummiartiges Produkt.
NMR-Spektrum:
10 H zwischen 6,55 und 7,80 ppm (8 aromatische H und ArNH₂) 2 H bei 3,25 ppm (Triplett = N - CH₂) 2 H bei 2,65 ppm (Triplett - CH₂ -TH₂)

)^ - CH₂ -

_{2 2} 10 H bei 1,35 PPm (Multiplett =~Έ - CH₂ -

Beispiel 6
1~Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-2-aza-5-oxa-hex-1-en.

Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, ersetzt jedoch das Ithylen-diamin durch 2-Methoxy-äthylamin.

Es ist möglich, die geometrischen Isomeren A und B leicht vom Rohprodukt durch Umkristallisieren aus Hexan und dann aus Isopropyläther zu isolieren.

Isomer A: F = 89 bis 90⁰C, farblose Kristalle, UV-Spektrum (95 % Äthanol) A'_maXa t·: 24-7-nm £ : 24 000

NMR-Spektrum:

8 H zwischen 6,60 und 7,80 ppm (8 aromatische H) 6 H bei 3,80 ppm (Multiplett -CH₂ - CH₂ und ArNH₂) 3 H bei 3,35 ppm (Singlett -OCH^T

Isomer B: F = 98 bis 100⁰C, farblose. Kristalle, UV-Spektrum (95# Äthanol) Amaxl ²?⁶'^nm

£ : 20 000 Λ 362 nm £ : 5 900

NMR-Spektrum:

10 H zwischen 6,5 und 7,5 PPm (8 aromatische H und

ArNH₂)

4 H bei 3,5 ppm (Multiplett CH₂ -~CH₂) 3 H bei 3,3 ppm (Singlett

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260Π202

G 2942

Beispiel 7

1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-5-methyl-2,5-diazahex-1-en.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und unter Verwendung von 2-Dimethylamino-äthylämin wird das entsprechende Imin erhalten:

Gelbe Kristalle, F = 89 bis 91⁰C
NMR-Spektrum:

10 H zwischen 6,5 und 7»6 ppm (8 aromatische H und 2 H bei 3,40 ppm (Triplett - CH₂ = N )

2 H bei 2,60 ppm (Triplett - CH₂ - N

6 H bei 2,2 ppm (Singlett - N

Beispiel 8

Diäthyl-/2-phenyl-2-(2-amino-5-chlor-phenyl)-1-aza-vinyl7-malonat.

a) In Methanol und Essigsäure

184 g trockenes Äthylamino-malonat-hydrochlorid und 118 g 1 -Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-2,5-dia zapent-1-en werden in 2 400 ml Methanol und 120 ml Essigsäure gelöst.

Das Gemisch wird unter. Rückfluss 2 Stunden erhitzt und das Methanol dann verdampft.

Die so erhaltene Essigsäurelösung kann zur Cyclisierungsreaktion unter Bildung des Benzdiazepins verwendet werden» Wenn man das als Zwischenprodukt gebildete Imin isolieren will, wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft, was einen

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trockenen Rückstand hinterlässt, der in Chloroform aufgenommen wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand, der aus einem Gemisch der syn- und anti-IOrm besteht, besitzt das folgende NMR-Spektrum: 10 H zwischen 6,72 und 8,22 ppm (8 aromatische H und ArNH₂) 1 H bei 5,02 ppm (tertiäres H)

0 4- H bei 4-,52 ppm (2 Quadrupletts - C - 0 - CH₂ - )

O
6.H bei 1,57 PPm (2 Tripletts - C - 0 - CH₂ - CH, )

Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther werden gelbe Kristalle vom Ϊ = 106⁰C erhalten.

b) In Dichloräthan

16 g trockenes Äthylamino-malonat-hydrochlorid werden in 200 ml Dichloräthan suspendiert. Dann wird eine Lösung von 10 g 1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-2,5-diazapent-1-en in 100 ml Dichloräthan zugefügt und das Ganze 3 1/2 Stunden lang auf 80⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch hat zu Beginn eine rote Färbung, die sich am Ende der Reaktion nach gelb ändert.

Es ist nicht notwendig, das Produkt in festem Zustand zu isolieren, da es möglich ist, die Lösung direkt zur Cyclisierungsreaktion zu verwenden.

Es ist jedoch in der gleichen Weise wie oben angegeben möglich, ein Produkt zu isolieren, das sowohl bezüglich seines NMR-Spektrums als auch seines Schmelzpunkts nach Umkristal- · lisieren aus Isopropyläther damit identisch ist.

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2 β ο η 2 O 2 jß ^{c 2}

Beispiel 9

7-Chlor~3-äthoxycarbonyl--5-phenyl-2-oxo-2,3~dihydro-1H-benzo-1,4-diazepin (4279 CB).

a) Das Rohprodukt von Beispiel 8 a wird in 2 200 ml Essigsäure gelöst und die Lösung unter Rühren 2 Stunden lang auf 80⁰C erhitzt.

Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 1 1 Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit 2 1 Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

in
Der Rückstand wird/200 ml Äther aufgenommen, und nach 15 minütigem Rühren werden die Kristalle des Produktes (4279 CB) (Ausbeute 98 g) abfiltriert. F = 244°C.

Die Gesamtausbeite, berechnet auf das 2-Amino-5-chlor—benzophenon-Ausgangsmaterial ohne Reinigung der Zwischenprodukte beträgt 66,5 ^.

b) Die in Beispiel 8 b erhaltene Lösung in Dichloräthan wird durch Abdestillieren von 50 ml des Lösungsmittels konzentriert.

Wach Abkühlen auf 15°C werden 9 g trockener Chlorwasserstoff in der Lösung durch Einleiten gelöst. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden auf 80⁰C erhitzt und der Chlorwasserstoff wird mittels Durchleiten von Stickstoff entfernt. Die Lösung wird auf 5⁰C abgekühlt und mit trockenem Ammoniak auf pH 8 bis 9 neutralisiert. Nach Entfernen des überschüssigen Ammoniaks in Gasform werden 50 ml Dichlormethan zugefügt und die organische Phase wird mit 5° ml Wasser gewaschen. Die Lösung

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2GPH202 /4 σ

wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äther aufgenommen und die Kristalle der Substanz (4-279 CB) werden abfiltriert, was 9,5 g Produkt ergibt. F = 244⁰C.

Die Gesamtausbeute, berechnet aus 2-Amino-5-chlor-benzophenon beträgt 79 %-

c) Das rohe 1-Phenyl-1-(2-amino-5-chlor-phenyl)-2,5-diazapent-1-en, das aus 50 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon gemäss Beispiel 1 b erhalten wurde, wird in 300 ml Essigsäure aufgenommen.

92 g trockenes Äthylamino-malonat-hydrochlorid werden zugefügt und das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden 4-5 Minuten auf 60⁰C und dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgenommen und das Gemisch 15 Minuten gerührt. Die Kristalle (48,5 s) v/erden abfiltriert. F = 244-⁰C. Die Gesamtausbeute, bezogen auf 2-Amino-5-chlor-benzophenon beträgt 65,5 ^*

Patentansprüche: - 14 -

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Claims

C 2942

PATENTANSPRÜCHE:

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel

COOR'

(IV)

dadurch, gekennzeichnet, dass man a) 2-Amino-5-cnlor_benzophenan (i)

(D

mit einem primären Amin R^-NEU kondensiert, unter Bildung ein es Imins (II)

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2b

C 2942

202

ίΐ—Rl

(ID

b) das Imin (II) rait einem Aminoester HpN - CH - COOEp unter Bildung eines Ketimins (III) umsetzt

COOH₂

Cl

H,

COOR₂ '

=N—CH-COOR₂

(III)

c) das Eetimin (III) in an sich bekannter Weise in das

Benzodiazepin (IV) überführt, _D

wobei R^] eine AIk-NH₂-Gruppe, eine AIk-N -^-Gruppe oder

3 eine Alk-OR^-Gruppe darstellt, worin Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und IU und R₁, jeweils eine C,*-C^,-AIky!gruppe und E₂ eine C^-C^-Alkylgruppe bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (a) durchgeführt wird, indem ein Molanteil

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ORIGINAL INSPECTED

2C 202

C 2942

des 2-Amino-5-chlor-benzophenons mit 1 bis 20 Molanteilen des primären Amins IL]NH₂, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, vermischt wird, und das Gemisch bei einer Temperatur von 80 bis 180 C gehalten wird.

5- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Katalysator, und zwar eine oder mehrere starke anorganische Säure(n), organische Säure(n), organische Base(n) oder ein Aminsalz oder Aminsalze in Stufe (a) eingesetzt wird bzw. werden.

A-. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereich von 120 bis 13O°C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (b) durch Vermischen des Imins (II) mit dem Aminoester HpN CH(COOR₂)P in einem Lösungsmittel für den Eeaktionsteilnehmer und Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur bis zu seiner Rückflusstemperatur durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5_? dadurch gekennzeichnet, dass der Aminoester in Stufe (b) als Säure additionssalz und in geringem Überschuss vorliegt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Essigsäure als'Lösungsmittel'in Stufe (b) eine Reaktionstemperatur in der Grossenordnung von 60 G angewandt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7> im "wesentlichen, wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben.

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