DE1795445B2 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

R₁ .C=N

R₂

in der R₁ ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, R₂ einen unsubstituierten oder einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest oder einen Cyclohexylresi. R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Aminoarylketimin der allgemeiner. Formel

NH-Rj

= NH

(H)

R;

mil einem Alkylester einer .!-Aminosäure der allgemeinen Formel

H,N — CH—COOAlkyl

R4

(111)

umsetzt und das erhaltene Azomethin der allgemeinen Formel

NH Ri

JX-'

I Ii (ivi

V'\

R₁ C = N- CH — COOAlkyl

R₂ einen unsubstituierten oder einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest oder einen Cyclohexylrest, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen - 5 Alkylrest bedeutet.

in Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 (1961), S. 4936 bis 4941, wird die Hersir llung des 7-Ch!or-5 - phenyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro -1H -1,4 - benzodiazepins bereits beschrieben. Die Herstellung des

ίο N-Methylderivates der obengenannten Verbindung ist ebenfalls bekannt.

In Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-di-

is hydro-1 H-l,4-benzodiazepin und 7-Chlor-3-isobutyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-1,4-benzodiazepin beschrieben.

Weitere Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen vom Typus der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. von Ausgangssubstanzen zu deren Herstellung werden beschrieben in Journal of Orsanic Chemistry, Bd. 27 (1962), S. 562 bis 566. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 6 (1963), S. 261 bis 265 und DT-AS 11 36 709 und 11 45 626 bzw.

*5 Journal of the American Chemical Society, Bd. 82 (1960), S. 475 bis 480.

Die Ausbeuten differieren, sie sind aber vcrhältnismäßig gering und unbefriedigend, so daß ein starker Bedarf an einem Verfahren besteht, nach dem diese Diazepine in besseren Ausbeuten hergestellt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-2,3-dihydro-3H-l.4-benzodiazepindcrivaten der eingangs definierten allgemeinen Formel 1. welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein o-Aminoarylketimin der allgemeinen Formel

40 NH — R₃

! Ϊ (H)

C = NH

45

mit einer niederen aliphatischen wasserfreien organischen Säure erhitzt, wobei in den Formeln II bis IV die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen.

mit einem Alkylester einer
meinen Formel

i-Aminosäure der allge-

H₂N-CH- COOAlkyl

(III)

umsetzt und das erhaltene Azomethin der allgcmei-Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur ₅₅ nen Formel Herstellung von 2-Oxo-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodi- nj-j— r

azepinderivaten der allgemeinen Formel

R,

N-C

(IV)

60

= N-CH —COOAlkyl

CH-R₄

(D

R₁

C==N

in der R₁ ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, mit einer niederen aliphatischen wasserfreien organisehen Säure erhitzt, wobei in den Formeln 11 bis IV die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Her-

stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, ausgehend von monocyclischen Vorprodukten, und zwar von o-Aminobenzonitrilen, in Gesamtausbeuten (bezogen auf die eingesetzten o-Aminobenzonitrile) von etwa 40 bis 70%, welche höher sind als die bei den herkömmlichen Verfahren erzielten (auf die jeweiligen monocyclischen Vorprodukte bezogenen) Totalausbeuten. Bei der Durchführung der herkömmlichen Verfahren verwendete man als Schlüsselzwischenprodukte durchwegs Verbindungen vom Typus des o-Aminobenzophenons. welche ihrerseits zunächst aus monocyclischen Vorprodukten hergestellt werden müssen, wobei die Ausbeuten aber wenig befriedigend waren (vgl. beispielsweise die Herstellung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon aus p-Nitrochlorbenzol und Phenylacetonitril, Journal of Organic Chemistry, Bd. 25, S. 1884 bis 1888 [I960], und Bd. 27, S. 1929 und 1930 [1962], bei welcher eine Ausbeute von 46% erzielt wird). Für die überführung dieser Schlüsselzwischenprodukte in die entsprechenden Bcnzoldiazepine vom Typus der allgemeinen Formel I liegen die Ausbeuten in der Größenordnung von etwa 15 bis höchstens etwa 75%. so daß sich die Gesamtausbeuten (bezogen auf monocyclische Vorprodukte) im Bereich von nur etwa 7 bis höchstens etwa 35% bewegen.

Die Ester der Aminosäuren können in Form der freien Basen verwendet werden oder vorzugsweise in Form ihrer Salze eingesetzt werden, die leichter zu handhaben sind als die freien Basen, wobei insbesondere das Hydrochlorid in Frage kommt. Bei der Umsetzung entsteht Ammoniak bzw. ein Ammoniumsalz.

Die Alkylreste gemäß den obigen Formeln weisen 1 bis 7 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette auf. Es handelt sich dabei beispielsweise um Methyl-. Äthyl-, Propyl-. Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Ainyl- und Hexylreste.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem Lösungsmittel, das mit dem Ketimin nicht reagiert, insbesondere unter Verwendung eines niederen aliphatischen Alkohols oder Kohlenwasserstoffes, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Man kann bei einer Temperatur arbeiten, die zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur des Verdünnungsmittels liegt. Die Dauer der Reaktion beträgt 1 bis 12 Stunden. Sie ist um so kurzer, je höher die Temperatur ist, bei der gearbeitet wird. In bestimmten Fällen scheidet sich das bei der Reaktion entstehende Produkt bei Zimmertemperatur spontan aus der alkoholischen Lösung ab. Es ist vorteilhaft, nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel abzudampfen, das Produkt mit einem inerten Lösungsmittel zu extrahieren und die Isolierung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen. Durch Erhitzen (einige Minuten bis zu I Stunde) mit einer niederen wasserfreien aliphatischen Säure, wie Essigsäure, entsteht in guter Ausbeute das entsprechende Benzodiazepin. Nach dem Entfernen der Säure im Vakuum und einem Verdünnen des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie üiäthyläther oder Diisopropyläther, wird das Diazepin direkt kristallin erhalten.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen werden als Pharmazeutika, insbesondere Psycholeptika, Myorelaxantien und Beruhigungsmittel (Tranquillizer) verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei der Schmelzpunkt F. nach K ο f 1 e r bestimmt wurde.

Beispiel 1

a) l-PhenyI-l-(2-amino-5-chlorphenyl)-4-oxo-5-oxa-2-aza-1 -hepten

Ein Gemisch von 27,6 g (0,12 Mol) (2-Amin.o-5 - chlor - phenyl) - phenyl - meman - imin und 20,7 g (0,15 Mol) des Hydrochlorids von Äthylglykokollat in 150 ml Methanol wird 2¹I₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man erhält eine Suspension eines blaßgelben Stoffes, der aus einem Gemisch des Azomethins und des bei der Reaktion gebildeten Ammoniumchlorids besteht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen; mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen; über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmitte! abgedampft. Es verbleibt eine gelbe Substanz, die aus Aceton auskristallisierte. Es werden 32,4 g des kristallinen Produktes erhalten. F. 130 bis 135 C, Ausbeute 85%.

b) Zur Hersteüung des 7-Chlor-5-phenyl-2-oxo-2.3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepins wird wie unter a) beschrieben gearbeitet. Dann wird ohne Isolierung des Zwischenproduktes das Reaktionsgemisch in 150 ml Essigsäure aufgenommen und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man dampft die Essigsäure bis zur Trockene ab, gibt 250 ml Isopropyläther und 250 ml Wasser zu und rührt. Es scheidet sich eine gelbe Substanz üb, die man mit Äther wäscht. Nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhält man schwachgelbe Kristalle. Ausbeute 25,7 g (80%), bezogen auf das eingesetzte Ketimin, F. 214 bis 216 C.

Beispiel 2

a) 1 -Phenyl- l-(2-methy lamino-5-chIor-phenyl )-4-oxo-5-oxa-2-aza-l -hepten

Ein Gemisch von 0,12 Mol(2-MethyIamino-5-chIorphenyl)-phenyl-methan-imin und 0,15 Mol des Hydrochlorids von Äthylglykokollat in 140 ml Methanol wird 2¹Z₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man erhält eine Suspension eines blaßgelben Stoffes, der aus einem Gemisch des Azomethins und des bei der Reaktion gebildeten Ammoniumchlorids besteht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen; mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen; über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

Durch Umkristallisieren aus Hexan wird eine Substanz erhalten, die bei einem F. 70 bis 75"C schmilzt, Ausbeute 82%.

b) Zur Herstellung des 7-ChloI"-l-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepins werden unter Rückfluß 15 Minuten 6 g der erhaltenen Verbindung in 25 ml Essigsäure erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abgetrieben; der Rückstand wird mit Wasser und wenig Äther aufgenommen. Es scheidet sich ein gelblicher Feststoff ab. F. 130'C; die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Umkristallisation aus Isopropyläther. Gelbe Kristalle, F. 132 C, Ausbeute 85% (4,4 g).

Beispiel 3

7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin

Unter Rückfluß wird I Stunde das Gemisch von 6,9 g(0,03 Mol) von(2-Amino-5-chlor-pheny!)-phenyl-

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-2,3-di hydro-lH-l,4-benzodiazepinderivaten der allge meinen Forme! _D _

   N-C

   CH-R₊

   (1)