DE1518764A1 - Verfahren zur Herstellung von Orthoaminoarylcetiminen - Google Patents

Description

DR. PHIL, DR. RER. POL.

KURTKÖHLER tr/v\ υ rrer WE¹Kl 2 ^-187Cy

PATENTANWALT AMALI ENSTRASSE !5 I Ö I O / D

Telephon 22454)

GasιD,40 BfABWöSEMIÄfS otl»«BYÜ_t Paria.

sur Herstellung von örfcho&ralnoaryleetirainrn.

"ie cvtlMüng bezieht sich f*u£ '/«rf-hren amr Herstellung von Orthoöffilnoßr^lGetiffilncn tw· diesen otoffett entsprechenden heteroc^ali^Ghen Verblödung©» und insjbeüonSere mx£ *31e üor,. stellung von neuen »toffen der formel X

• ·

* 0 * K « OH «· Ö ·· Uli

fin . Hm

und iilner ^ewlasen Eabl entspreühenaer

der iormcl Il «-,

⁵

9 H — C • 1 2

^Cl 6

.5 4 ^3CH- ^:i4. ^!II)

W · W

in denen H^ f*-nc-rstoff» ein ii.ilogön_flnabe3oniere ühlor_fölnen Trtflttor!r*üthyl«hent_t einen nie lern Alkjrl-tnle.lerQn η

" 10 98 45/1880 BAD ORIGINAL

Nitro· oUer tnino-uöütj

Bp einen r:/l«=i ent_f in bo sondere Phimyl»uni-ubHtiti<lert oier substituiert (insbesondere durch Ilalogen»Tri£luormethyl_tHitro»

ilkyl ©der niideren ilkoxy) _fFuryl_t?hienyl,einen Cycloalkylfcßijorider© mit bis zu 8 KohlenototTjtoraim» vorzugov;ei«e Cyclohexyl» oder einen niederen älkyl-Beßt| ll-z '-aeeoretoff ode* einen stiereren i>lkyl-H st;

Ei Va&nseratoff» edfium nieaeren iilkoxyoarl-onyl-Re->t»einen C-irbumoyl-Ke .t (nnaubntituierttOiler einen Alky !»Heat oder z?/el_voder einen : iülkyliiminoalicyl-Keöt ale Substituenten enthaltend) »einen liest COO Cat (Cötidas Kition einaa alk^limetiille oder rrdalki-ilimetalls) oder einen niederen. Alkyl-Rest oäe? einen tier in -iminoearbonaäuren natürlicher Herkunft un dem mit der HH₂-iJrappe verbundenen Kohlenstoffatom ait «end en .,en te ι

Rs einen niederen ilk^l-Heat oder dm Kation eines ilkalime-«· tall» oder £rd ilkallBietallö» inweichem lulle B^ notwendigerweise das fiadiküi ÜOO Oat oder COHH₂ ist_tbedeuten»

;ie Alkyl-Heate bei clen ütoffen dor ;rfindung_tauch die in nlkoxy-Griippen und ,i*olkyl~Orunpen_tv/eiaen 1-7 Kohlen« toff a tome in gerader oder verewei;ter Kette ?.iUf;es handelt ^iüh belüpielsweiae um Möthy!-»,Xthi'l-tPropyl.flaopropyl-tautyI_-tIaobutyl-ttertiär-Butyl.»4a^/l*» wnä

Die der Formel Ϊ entsprechenden neuen stoffe ;:amäao der Krfintiung werdea erflnlsini^;3i:eraiiij3 durch «ine weiter unten uuaführlich berchrlebene Umaetsuag hsrg utellt» «üK-rehend von ort o-Aininoarylcetiminen» wi« sie durch die . ormel XXX wieder^© mhmn

.10 9 8^5/1860
BAD ORIGINAL

151876Λ

HH *

il··.

R₁ . c - im

wpbei äle jmbole J-U, R-, and B, die oben angegebenen Bedeutungen blitzen.

Biese ortho-Aminosrylcetimine können gcm&ss der Erfindung erhalten «erden durch Üeseteunf eines geeigneten ortho-Atainoben- «onitrils (Je nach der Bedeutung von R₁) und eines Alkyltnagne-

enide oder eine is Arylmu^nesluta-halogenidff im Überschuß ε wobei R_? die oben anregebene Bedeutung besitzt,und £ ein Halogen,insbesondere Brom ist_tl>ae Grignard-lieagene,R₃MgX,'srird in reichlichem überacosiis*: verwendet,voreugsweise ungefähr 5 bis 4 Mol pro Moleingeaotstee crtho*ABinobcnsonltrll$es kann in wseser< freiem Äther gearbeitet werden?die Keaktlonstellnehiaer können in des siedenden Lösungsmittel eur Uaaetsun(> gebracht werden,währendi bis au 15 t und en. Nu cb de· Abkühlen wird der itagnesltnMComplex durch eine ä; sserige Löaun^ von Atnaonchlorid eereetsttjdae Löiungsini ttel ?ird abgedampft »Das o; tho^AfiinoarylcetlBln kristallin aiert in den meisten Pillen ^ponton α üb und keim durch Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel fereinigt werden,eun Beispiel in einem Kohlen-/aüaeratoff wie Hexan oder Cyelohexan*

ortho-AoinoaxyIc«timine liefen in Form .^ut krietalliierter hellgelber Jtcffe vor,di· Ausbeute der Umeetxung let im ^ allgemeinen sehr hoch und oft in der Orössenordnung von 80 bis ^ 90 5·1>1β Infrerotspaktren dieser Verbindungen stimmen «it der

ο aneegebenen Struktur Uberein.die im übrigen durch Elementaranaly· 86 beBtätiet wird· Uie weiten unter π

BAD ORfGINAL

*wei charakteriß tische , ch^in^ungabariden der Valens N-H auf ι eine scharfe Bande bei 34ßQ oo (dies fehlt«wenn des aromatische AaIn sekundär 1st) und eine breite Bande bei 3270-3300 cm infolge des If-H des Imine und des Ghelet-NH des HHp-(oder HII-R)· Keotesj im übrigen »eigen die Infrarot-Spektren Bwei chwingunga· banden bei 1600 cn (1610-1580 cm ) infolge der arometischen }C»Ä konjugierten -CaC' ' -Konfiguration·

Di« Beispiele teigende !tabelle I weint eine Anzahl von Iminen der Formel III auf «die durchweg neu Bind und die tfemäne de» Verfahren der Erfindung hergestellt werden können,wobei auf die eiter unten folgenden Beispiele hingewiesen let·

SABiiLLE. I HH-R,

	Hl	R1	« C«RH
		Cl
	Cl
4356 CB	H	C6H5
4357	Cl	C6H5
4358
4359	°6%1
	(Cyclohexyl)

Η« Beispiel

H 1

CH^ 2

H 3

H 4

4360 Cl «^489«

1 0.9 8A5/ 1-8 6 0

BAD ORIGINAt

ie der Formel I entsprechenden smbotituierten leine (mit Aufnahme der alae der Carboxyl-»! erlva te) können,au. gehend von ortho-iiminotir^Ioetiminen (XII) bftv/. einem uter der s-Amino·»

BBBlr säure H,-üH-COQH» tieren teilt wer! antobet J*- nicht COO Cat KH₂

bedeutet.Bieter Setsr eier -AtninoeBeigaäure kann im einfachsten Fall ein ster des aiykokols ηein,kann jedoch auch ein ster einer natürlichen optisch aktiven oder raoeraatischen ,-Aainosöare Bein,-,«ie «um Beispiel Al?min_tL iK;in,M.thionin uew»{dieser K kann auch von der AminomalonaSure herrühren»insbeaon-Jere dr*a 1· o<ar

■Die,:e Setep können in ier Form der Β;»3«η Vürwendet oder vor2ugaweiB8 in der Form 3er w»lse»die leichter zu handhaben sind «la die D-asentlnnbeaonider· in Fora dea Chlor hy Jr υ te. Bei der üaaetaung virä über die Abopaltung von freiem Ansonink als solche* oder als als gebunden geroftqe der folgenden Gleichingvin der Alk ein niederes Alkylradikal dnrstellt^freii

*	•	•	HH	*	C · h	IH
•	•	*	»Η ·

♦ H₂M - Cif - C

OAIk

¹I · e - υ - CH - C ♦ HH₅ (oder RhJ

B₂ "4 O Alk

Ί098Λ5/186 0 BAD ORIGINAL

Die lionktion kunn in einem L?i3ungemittel,d 3 mit dem Inin III nicht reagiert »und Inibeaofuiere unter V«?rveniiun£ eines? niederen aliphatischen Alkohols oder Kohlen «s.n-ivtol'fH,-,ie Bensol oder Toluol »durchgeführt wurden;man kann bei einer i'emper-Mtur urbeiten_tclie im Bereich j er -aumtemper-itur und der ückfluristemperatur des Verdünnttniri?aiittels liegt.Di aeaktionedi.uer kann von bis etwa 12 . tuaden betrage»;nie ist usiao kürzer,je höher die Temperatur ist»bei der gearbeitet wird,In bestimmten Fällen tronnt sich ans bei dor Hßaktion entstehende Produkt spontan bei uuatemperatur ms er alkoholischen Lösung ab.J denfalls ist e^ vorteilhaft_ynn.cn Beendiguüi? der teoktion drjg Löiun tel abi'ad«impfea_ednB Produkt durch ein inöften Lusungsmittel eiEtrahierea «ad die Isolierung durch Kristallisieren in einem ge«» eigneten Lüatsiigomittel zuendeasuflihraa.

Die »abatituiertan Imine (I) alt ^«ter^Fttiaiktion liegen in Form von hellgelben »ubotnnsen vor,die in .lea meisten Fällen kri-tiilliüiert 3in<l »manchmal auch in Form von Ölen.Ihre struktur ergibt sich aus der wiemeaitarao/ilyae aod aus ihren opektren im Infrarot und aus dem rgebnis ihrer aauren Hydrolyse*

«is sich theoreti'.eh srv. .,rton länet» kennen die nubsti. tuierten Isine (I) in swei : terfofnomereii Formen oxiatiei-era von denen die ein«» die i* ungemeinen ia überwiegender unfällttäurch öine introttolektailare asBtratoffbindung Ι!·Η sehen dem aa'erntoff ler min-Oruppe ^AQ ^ea tick; taff der

109845/1860

ORIGINAL INSPEGTED

Imin-Sruppe (einen Chei«t-*1n£ bildend) pekennBeichn t i t. PIcse beiden Formen konnten durch fraktionierte Kristallisation bei awei Beispielen («um Vergleich Beispiel 6 und 7) voneinander isoliert werden; in 3en anleron Fällen konnte Im allgemeinen ein kristallines Produkt isoliert ^erdeutd^s der Chela t-i'ora entspricht·

tie Infrarot-Spektren der Chelöt-»iormen_tbestIaBnt in Methylenchlorid_tn-el :en eine chvinetimgabande der Valens H-H bei 3480 ßrn auf («ine ^: nltae,die im »alle eines sekundären Amine verachwin» det) und eins fcreite Ilande bei 3150*3500" c» infolge des N-H-C he Ih 13 de- HHg-(oder HlIK-)-ΐϊ es tos; eine chvin^un^s-Iiande bei 1730-1740 c»"¹ 0=0 dee Heetester«ι bei 161Ο..163Ο o·*¹ eine Bünde entsprechend der aromatischen C»C . -»Konfiguration (und G«R->; bei 1200-1180 ce"*¹ eine Bande C-O-C (i:ster)_t «ftf 1220 cm bei den Melonsäureestern ν:Γ£choben_e])ie Nicht-Chelot-I-'orraen unter cheiden eich von den oben beschriebenen otoffen durc dös Vorhmdenaein eines Goppels«gebildet von den beiden Bpitsen_v entsprechend den chvyingtingen ,1er Valens K-H deii RH₂ (eine einslf pitse bei 340° er" bei sekundären Aminen) und durch die Abweser heit der ibaorption swlechen 3150 und 3300 caΓ .

Die Hjrdrol^oe der Imine (I) mittels einer starken Mineralefture»insbesondere ühlorwanaerBtoffsäure,führt je n'jch Zu>:egenaeia ,der Fehlen aer inneren aeοerstoffbindung su verschiedenen heeultatenjwenn KIcht-Chclfit-Porm vorliegt*so fuhrt die linwirku

109845/1860

BAD ÖFHÖINAl/

von Chlorwasserstoffsäure BU den entsprechenden ortho~Aminoketon infolge Jpaltung der lmin-Binlung; wenn ein innere« Cheliit vorliegtfWird ohne Spaltung der iminbildimg dnB entsprechende oensio· diazepin erzeugt,dessen Konfiguration im übrigen der üycliale· ^ bzw. Hingbilviung günstig ist·

In der Tabelle II werden beiapiel£?wei«o eine Anzahl von substituierten, der Formel I entsprechen !en !minen «utßefUhrt, bei denen K₁- einen Alkyl^ioat d'rr^ feilt; diese Imine■ «ind durchweg neu·

! A BE L L I. II HH - R,

(D

Jh

H

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In

K2

R,

V

R-CH- C B4

OR5

C2H5

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N°

(D

Cl

C6H5

■üe^M H

C2H5

6

4292 CB

Cl

■MM Ml

C6H5

CH

M^

H

C2H5

Z

4361

Cl

C6H5

H

3

H

C2H5

8

4346

Cl

C6H5

CH

COOC2H5

C2H5

9

4362

H

H

3

COOC2H5

C2H5

11

4363

CH,

4*5

H

H

C2H5

12

4364

.Cl"

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°4^9

H

H

llioierten

13

4365

U)

zv/ei H^

teF

H

8ÜFIft lcrinta

Formen isoliert·

■ ie gefunden *urde_fführt die ,in irkun.^ einer niederen w,?iQr.erfreien οliphiitischen Gäure,lnebßoondore riaeeeig_tauf irgend eine .er beiden aterlpitiomeren rormon tier subntituiart.en

10 9 8 4 5/1860

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BAD ORIGINAL

(I) ebenso wie smf ihr öemirch praktisch vollständig eu dem entsprechenden üensodiasepin· Lin Erhitzen während einiger Minuten bin su einer itunde isst vorteilhaft j η ch Entfernen der iieaktions-:iäure im Vaku«m und Verdünnen mittels eines geeigneten Lösungsmittels, insbesondere Äthyläther oder l£opropyläther₉wlrd dna benzodiü»epin»Dsi'lvat direkt in kristallisiertem Zustand er» holten.

ο kann dt,, f-Ghlor-S-pfeenyl-Se^^lihydro-J^-benÄO- f ~ 1,4-diazepin (Verbindung a) beucmrieben von Ii,H_e.;ternbach und Β.ίνββ-der (Journal of Organic Chemistry 1961 _f2£, 4936) in awei otuien mit eint'r (r©tH>iBitfmabeute von 80 #_t »umgehend ton dem nichtsubatitulerten Irain 4356 GB_f hergestellt werden, ohne döse die Trennung der beiden stereoioomeren Formen des als Zwischenprodukt enttitehsndon substituierten Imino 4292 CB notwendig wäre; das H«Methyl*?erivat (B) der Verbindung A_td'i_e obenfills an nich bekannt ist_f bildet niob mit einer pr<;iktifich quantitativen Aua» beute₉wenn mon das subatituierte ImIn 4361 CB während einiger Minuten der Wirkung von ^öüigeäure unterwirfte

Auf die gleiche eise werden die 3-Kohlenstoff-I>eriY!jte der Verbindung α erhalten;es genügt aunächst.d'/s freie Iain 4356CB und daß- Chlerhydr«t eiaeti -AroinoeoBigsaure—^Htere uraausetzen und ohne ans substituiert® Imin-Zwiochenprodultt &u isolieren₉die Be* hsndluög mit iBslgsäiir® durohsuführen_evon der oben die HeJe war. Al« üeiopiöl eei die Verwendung der Chlorhylrate von Alsmin_f Leucin uad S©thi«3>iiß als ^eaktionskorapoeionte und die Herstellung von 7«Chlor«»3«®ethyl_# 3«I»obut_tvl- und 3«^>Methylthioäthyl«»5«*phen_lyl<-

benso f «»l,4**di-".iK«pin (Verbindungen G,D und ]·■) 10 9 8 A 5/ 1 BB 0
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BAD ORldlNAL

angegeben« Lie Ausbeuten variieren« sind aber durch '<ja denen Überlegen« die in <2er Literatur für αϊβ äerstellung der rieichen 7erbindungen ungegeben ^rdeü*{L«H»Jterabach«u«£₉ Metlesies« ..,Heeacr, G.dach, ö.oaac/ und A. teaspel«Journal Organic Chemistry 1962*22, »ieite 3788).

Diene Methode Ii* t nun aai die Her *s teilung ier neuen aodiaeepine ausgedehnt werden, die aa i-K.oblenctoi'i'-r.tom einen ulkoxycarbooyl«»i»e0t trsifeß· 2s genügt», toffe iremäse der ΐ ormel X,herrührend von Uuloosäurs 'ie rlle in der tabelle II« der Behancilung mit einer ölipbi tischen cäure tu unter- erf en {die durch ie Umnetsung eines freien Is&pe der Formel (III) «It einem Chlorhydrat eines Älkyla»iiioitalonais erhaltenen erivate kanne» Isoliert weräen« öfter sau kann die Isolierimi mr. erlujs^n.Indessen Ibt die Au beute besoßflera hoch,'enn man lltr die Um^ aetKung »it äer K= ßigsSare kristallisierte satr.-tituierte- Imine (1) einsetat.

Pie Asjiaelderin hst überdies- eine vorteilh-ii'te larisnte der iier;iteilung der ^ensoälsisefdne (II) ohne isolieren-·" er sufcati*» tuierten Imine (I) gefundeityttn^ zwar eine Varia?:te«- die in-be· ,jondere üann vorteilhaft ist» wenn es elt-h uja .,toffe der Formel II hanueit, in denen E^ «to fhönjl* H* · öseerstoi'f und E* ein Alkoxjcärbonyl-fi^ot ist· Me oben angegebenen Hupt tellungsweiiiei filliren »war leicht uml csit mittleren .- üb beuten .;«.. gehend von 4 G@timi.aeii-IxI«wie süe iiaiipiel öess Λο££ 4356 Ci^'su. diesen oBöw sind öfcv-ϊ³ schwer zu feproäisssi£2-fca_fwen!ii ;ie a ■ 109845/1880-

BAD ORIGINAL

eingesetzten Iveaktionüteünehiaer erhöht virä und die völlige Keintgmic; der Produkte durch KrIf talliestion ist im übrigen mitunter mühevoll· £eiaMas dieser Variante n-iri aus substituierte Iinin (I) wie zum · eiiipiel ier toff 4292 CB₉ durch Mnwlikung des Ghlorfaj? ratu von Athyl^minomilcmut auf α ,3 freie Imin (HI)₁ s«is* 4«« toff 4356 QB₉ tsater Arbeiten In einem Kohlen«» erstGff, vorzugsweise ijensol oder toluol« and nachfolgendes Einleiten von Chlorwaeeerstoffgas in δ s rie.*iktionsaiilleu sur VervollatändirVöQC ä^r Kristallisation ohne vorherige Isolierung des 2*^!iC5chenproduktes hereeetellt. Man isoliert ö'ittn das gebii· uete iiensBoeia8epin-»T;eriv^t_#wie «.B.den ; tof f 4279 CB_f öle Chlorh>drnt»ds3 stan denn in praktisch reines i^enEodieeepin «er· setzen kann.

t;ieee Vervollkoaauiun^ b*w. äieee bevorsagte AußfUhrungs·· form eignet sich für die Herstellung: von anderen beneodiaeepi· nen äer Formel II_finebeooiMere der in der Tabelle III eutfgeführ· tea»seien ele t*m. 3-Kofelea;itoff ceß heterocyclischen Hinge β substituiert öder oicht· -a ßenügt,aae Chlorhydrat dea Athylaminomaloniitij durch a-;& Ghlörh^örat 4MiS am Methylen-Kohlenstoff substituierten oder nichteubstituieje-ten ithylgl^kokolGte zu

Lo ι*t die ynthe3e_tln erheblichen Mengen,des 'toffee 4190 i. ( ormel II elt B₂ * Cyclohfexyl,B₃=fi_t B^ *= H)

T09-8A5-/1860
BAD ORiGJNAL

diesem Verfahren empfehlenswert.!de Verwendung von substituierten oder nichtsubBtitiiiertea stern 4er .äinoraaloaaäure oJer Ataino·» e*^:si ;sätire ist nicht .uf den Xihyleatej» beschränkt.

"Die Struktur der neuen 5mhlkot^carbonyl-bensodiazepine (IX) nicht nur auo ihrer Blenentafahalyee hervor»sondern Überdies ihrem lB.irarGt-i>pektri»& und den Ergebnissen ihrer Hydrolyse.

ijic Infrarot-Spektren der 3-/&k0xyearbor^l-benzoaiHzepine (II)» ge· lö?t in «iethylchloridt ergebens

» ch ingunsstünöe der Valens K-il der !»actaTO-Gruppe ohne Cubstitienten (wenn das er rail ißt) s niailicii ein«- ^

(N-fi frei) bei "54OÖ cm uind eine treit« 3aade (N-H gebunden) bei 3200 cm · In Kaliumbromid irt die der Binitang Ji-H zuzuehreibende Absorption- oft kosplexor und kann sich in dem ¥ormehrerer Banden »wiechen >100 und 3400 ca wigea,

• charakteriBtische Banden öer iste3>^rttppe bei 1730-1755 ( € « 0) unö fei 1200 cm*¹ (C-O-S).

• eine chirakteriptiffche Band «".des sekundären Amids bei 1660*1700 cei "(Abrösaenheit'«1c-r" Briten; .4ffiic?-«ande zvi 1510 und 1550 cuT¹).

- eine Bande boi 1590-1610 Cfis (aromatische C»C und

C=N-) flankiert von einer weniger intensiven Bande bei 1560-1580 era der Verbindung .mit 2 der e«N-kon;Jugierten Phenfl-Gruppen.

1 π 9 0 /. 5 / 1 8 B 0 BAD ORIGINAL

Si« Behandlung der ^Älkoxycarbonyl-teßaoÄiviiepine (II) mit einem Verseifungaiaittel (»,B.einem .ilkalihy roxyd₉vorsu_t;-e· ^-eiee- alkoholischer ©eier wässriger ü&lllaa&e) und darnach mit einer verdünnten Säure (a.B.rssifiöäure) führt zur Hydrolyse and !Decarboxylierung und führt aöhlieaalich au am ^Kohlenstoff nlehtsubstituierten BenBodiäaepinen» sum Beispiel «u der Verw bindung ii_t'VöRa «San «ϊβ» .-toff 4279 CB in die Heaktion einaetsst, wr,e die gedacht· struktur völlig best tätigt «Hie öefaanälang der 3-Älkosyearbonyl-.ben*odiözepine (Ii) mit einem alkalischen Mittel '"'Xe ;lkoholi3cher oder vTänsriger Kalilauge und darnach mit einem Alkylieraß|rsraittel,wie wiraeth^leulfatt*iihrt n^ch einer Behandlung mit verdünntejr bäure»wie ^ssisaüare ₉ zn !.Älkyl-feenzodia»epinen_f2.B.2ur ?erbin·lung 5 (lioze^pem) _twenn die Verbindung 42?9 GB eingesQtst wii-d.L'ie in«irkimg von Ammoniak oder eines primären Mev sekundären ntnin?. bei üaumtemper^tor in einem paεβendes Lösungsmittel,wie Methanol,führt zur üaaetsuag der 3-Alfcosycarbor^vl-beneoü !azepine (IX) in benzodiazepine »die Ia 3*6teilung eine sttbatitöiepte oder nioataubatituiert* Aaiä* iunttion r-afweisen.Uia Kitrieraßg ü$a Bentodi/jjtepiti-I)«riV:its 435^ CB in chwffeleöure führt *« de» in ?·*: teilung nitrierten oromatiöchen /lerivfot (. toff 4353 CBjiaeine traktar wird er·

(twtQh seine Bleiseataranalyse »durch sein Infrörot-opek« trum (HOg-wandea feel 1530 ana 1350 cta in Kaliarabromid) und 4tti'ch seinö; von iJekarboxylieruns begleiteten Hydrolyse_föle «it ?-yitero«»5«*ph9n.yl*2»3*»gilli¥iro»^ H-bengo t l_t4-4ia»epin er· «f «eeai f#/ürfc_f<ii»s* bekannt und von L,H.ü te rnbüch_til·· I. Fry er,

109845/186 0
BAD ORiGJNAt.

»UetleateB_tf\ mSnr.h urn! W. t«.'I.;**r Jouru.l of Ue liclnal Chenii£3try l^:)€3§i-unu 6,- eite "'61 b»;..c riehen i?«t·

!de Reduktion den nitriertan eriviite 4333 CIi, zum üeiupiel kutnI;/tisch«fUhrt au Jer entnprechenJea aaihierten Vertin!ung_t die eine 7->AiBiao»-7ruppe 'jafwei^t (4354 w·:«)·

Me ^/ilkoxyc.irtonj'l-bensofJiusBepin« (II) hüben im allgemeinen L-inen höheren shtnelzpunkt nie dl« entsprechenden B ;iiasepine ohne mbstltuenten am ?»Koblea?tol ί j ihre Löslichkeit in org-uni.' chen Lor.un/remitteln ist verhältnls-Büiesis gering«

Γ.i: eile III sseigt beifpiela^rise ©ine Anzahl der neuen aepinG (diejenii-cn.tlie durch eine Honsraer «kennzeichnet mit einem .-ub^lituenten in 5— *:-llun_f;,die η >ch dem V-.-r·» f ihren jer .ri. in Jung erh.lten '-erien können«

10984 5/18-6 0.

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BAD ORIGINAL

N - C

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Beit; pi el

A	Cl	CgHc	H
B	Cl	C6U5	CH
C	Cl	C6H5	H
D	Cl		H
E-	Cl	C6»5	H
4279"uJi	Cl	C6U5	H
4347	Cl	C6fl5	H
4366	Cl	C6H5	CH
4348	Cl	C6H5	H
4367	Cl	C6H5	H".
4368	Cl		H
4369	Cl	C6H5	H
4352	H	C6H5	H
?	CH,		H
4327	GH,	C6H5	H
4353	H0?	C6H5	H
4354	NH2	C6H5	H
4190	Cl	C6H11	H
		(Cyclo
		hexyl)
4 570	Cl	C6H11	H

	H	3	2-H(C2!!^	14	und	15,54
	H		C3H5	16	und	55-
	VAU			17
Cn2-CH (	CH5)		C2H5,	18
CIi2-CJL,-	.. CH	HH2	C2H5	19
COO C2H5		HH«CH,	C2H5	20,	21	und 49
COO CH5		CO-K (CH^)ρ		22
COO CpH5		2-CH	C2H5	23
	CO	COO	24
	co ;	H	^5
		COO	26
CO-HH-CH		COO	27
		COO	28	und	50
		H	29
	coo	30
	31
	3 2
	33	und	51
	34

(Cyclohexyl)

Zur . chäiffunß von in asu;er löslichen,i:Ut fHr phartnakodynemische und klinische Unterauchunrfcn braochb^re.. Produkte schläft die Erfindunf* ein Verse if ungevorf uhren der 3-AlkoxyC'^:irbonylbenzodiazepine (II) mittel?· Alkalihydroxid_tvorEu.;^rsweii;e Knliunhy-tri

1 0 9 8 4 5 / 1 8 G 0

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bad original

im alkoholi chen Milieu vor» In allen Fälle« *erden die M-Uelst der zweibaiiischen Säuren gemäsß dem folgendeß Formel enema erholten*

^K3 0

CH ·- C

^ß2 ■

NH -

• COOK -..

^Rl . ■ · C■■'« H-GH (IV A)

R,_s COOK

a tritt aloo sowohl eine Verseifung der freien Ester-

-"-,■■ funktion ein ale auch ein öffnen des Kingee ue& Benssodiateplna an der Laetao-fonktion·

Biene Reaktion entspricht im Übrigen der Umwandlung dee

in da« entsprechende Mononatriumeale» unter Einwirkung einer Natronleuge-I.Öaant^vie 4^f? durch ...C.bell.T.:.«: ulkowaki,C. Gochman und .J.Childrens im "Journal of Organic Chemistry, "Jahrgang 1962_tBand 27»aeite 562 bepchriebett wird.

109845/1860

BAD ORIGINAL

#

H

•

O

NaOH

•

•

1ΪΗ?

«

C=H-JH^

0

-C

OHa

•

9

N-C

•

Cl ·

CH2

• ·

•

• ·

Me Infrarot-Spektren άer.Verbindungen IV A,bestimmt in Kaliumbromid, ο tlmsaec mit der : traktor Ufcere in ,insbesondere infolge des ,-ehlenn der Banden C-O (Ami3,oäure oäer Ester) 1650 und 1750 om j Überdies -eisen iiie unter anderem

eine sehr breite and intensive Absorption etwa um 3400 era

auf ( ch'/ingungen der Valene N-H des KH₂ in erheblicher Chelatform) und eine breite und komplexe Absorption etwa.bei 1600 ^-1550 ca"*¹ ( C*C (aroiifötisch) C-K^-, C«0(der Carboxy la t-Ioneii)

Praktiaoh arbeitet man mit utea .rfolg in 95^ige» Äthylalkohol) die Tempera tür liegt swic-chen der Raumtemperatur und de© ilodepunkt» Man erhält die reinstön Produkte beia Arbeiten bei Raumtemperatur· j-ie Reaktion geht mit einer vorübergehenden öelbverfärbang einher. Zur schnellen tntfärcung ist es vorteilhat ,mindβθtens drei Äquivalente Kalilauge «u verwenden,Die Ausbeute an pt-uül% ißt im*t quantitativ.T)ieae M—^al^i= (IV A),

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BAD ORIGINAL -_:

▼on denen eine Anzahl weiter unten In Tabelle IV .aufgerührt ist, sind farblose Pulver (mit Aufnahme der nitrierten und aminierten .erivüte,die gelb Bind),sehr leicht löslieh in asser,mit einer stork alkalischen ;;et>ktion.rureh Ansäuern -Jer tfSesrigen Lösungen werden die entiiprwchenden oni >-Kohlenatoif sto» nicht substituierten Benzodiazepine freigesetzt·;.^ führt die Verbindung 4306 C3 zu dem iicnzodiazepin A*

Pie gleichen alze (IV Λ) können durch Verseifung der Imine mit koppelester~Funfetion des Typs I geaäös der folgenden deäktion er· h Iten werden»

• · COOäIIc

Bn GOOftlk

HH - R₅

• ·

• ■ · cook

^ul. * C * N - CH liv Ai

"Ae Infrarot—opelctren der auf diese ^#eise hergewteilten l)i-» des Kaliums etimraön praktiöch Uberein ait denen der entsprechtnden ..>rjslze,h*rgestellt durch Öffnen des öensiOäiaeepitt-Hin^efi.Im übrigea führen die wässrigen Ltk-im.· en dlesar M-Sals« (die auf dem

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BAD ORIGINAL

oder anderen »ler- ege hergestellt aind) bei Klnsirkung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure durch decarboxylierung und ringbildung su de« gleichen I;ensGdiaeepin-lserivät; sum Beispiel fuhrt die Verbindung 43Dk CB bei einer solchen Behan4iunr_fn'ich der einen oder der anderen der beides Methoden erhijlten_vsu der Beneodlasepln-Ver— bindung (A) äer Tabelle III*

lie pharoakoöynaüiiache Untersuchung be tätigt Ib Falle der Verbindung 4306 CB im übrigen auch die Identität der n^eh den beiden Verfshrenaartea erhaltenen Produkte·

Zu der ϊοηδβί IV A sei bemerkt_td;ies die analytischen Reeultate₍ " die iia folgenden au8£efi!hrt »erden,sich leichter »erstehen laeBen, wenn man iiir diese Verfciniungen anstelle der Struktur IV A eine cyclische truktur IY B oder 11 C anninnt s

^K3 ^m OK ^E3 OK

»CO M-C 0

CH-C

% ·- ■ c « « ■ ^: ■. - K₁ ■ . ■ C-« _m

IY B 17 G

tie analytisch« Üaterauchune '^mräe insbasonlere mit der Ver-43D6 CB (Verbindung IV mit R₁ * H» ^₂.* Cgfie, H, « H)-

BAD ORIGINAL

n.;eh lantern Trocknen Jieeer ./ubytan» bei 50° unter •veit «ge trie bone» Vakuum enthalten die erb.dienen Produkte etwa 10 de« Lösungsmittels (Äthylalkohol mit 10 , a: POr)₉In denen die Herstellung erfolgte·

Für die b" tifmun^ dee Äthylalkohole -irti die Substanz in asser relö>t und die erhaltene Lösung de:-tilliert;das Destillat ird äurtih ein Chromstickstoff-ileoKtionjatnittel osyiiert und der ■■ber3chU3£ ^es i-eaktlonsmittelij vlrü mittels=¹ einer Ferrocyan-» lösung in ZegenAurt von idphenylbenKidin titriert·

Für -lie Bestiftmun^r des sseers 1st die Methode von Karl Flecber nicht .n endfenr infolge der starken Basieität dea Produktes, man führt »ie aus mit ein»r Luapension in ylol und entfernt das aeeotrop·

Pie Be-tlramanr des Äthanole und des apsers_fausgeführt v/i· oben «ngegeben_t8ei£t_fd888 öusrser den 10-f dee «arückgeh«ltenen Lösungsmittels das Produkt durch aseotrope Entziehung ein Molekül

easer fr ei »use teen vexveg₉was'darauf hinweist »d ;aisa es sich um eine Struktur IV B oder IV C handelt.

T)Ie LlementaranEälyB« des bei 50° getrockneten Produktes ist unter BerUckisichtigung der zugegen seienden Menge dee Krlstalliea« tions-LööuniiraiittelB in Überein?»-tlmmung mit den berechneten erten für eine oer drei im C^runile identischen Formeln IV A₉ IVB₉ IV C·

1 09 8A5/ 1 86 0
BAD OBIQJNAL

Die Bestimmung der basischen. Funktionen des MolekUla fuhrt Übrigen aa interessanten i-iesultäten_tin^besoalere -.ena die p©~ tentiometrlaehen Diagramme,erhalten für 4506 CS, für as Kalium» 3ala uer (T-Chloi^^phenyl-iVoxo-air^-dih^dro-l^-benso f l_f4- <3iazepin)-3-e8Fboasäure (431& C3) und 4πβ 7-Chlor-5-phenyl-2-o:«:o-2#3-€iihyciro-l|i-benao f 1,4-diaaepin (oben und in Jen Beispielen 14 and .15 als A bezeichnet) verglichen werden»

In einem.-wasserfreien* aus einem jeminch von Chloroform (3 Volum) und essigsäure(1 Volum) gebildeten Milieu ergibt die iitrierung durch Perchlorsäure in ..dsigsäure-LÖaung die in der Kurventai-el «iederi/e^ebenen ?erte»

- für die Verbindung 430.6 CB (eus^ eeogen© Kurve) einen ersten Potentia!sprung rait Iei -»370 mV liegendem lquivalens~Punkt und einen zweiten £©teatialsprung mit bei ·600 mV liegendem Äqul· valen8-Punkt}das Getiamtvolumen des «ugegebenen Titrierungssittels zur Erreichung dieses adelten Ä,uivülenspunktes beträgt 1,5 mal dee aur Erraiehunji des ersten Punktes benötigten "/alums!

• für die Verbini ng 4311 OB (gestrichelte Kurve) einen ersten Potentialjpruns mit einem Xcuivalenspunkt bei »360 m¥ und einen «weiten Potentialsprung mit dem Äquivolenepunlct bei »390 mV₉wobel dna Volumen dee angegebenen Tltrierungsaittels zur Erreichung des zweiten Äquivalenzpunktes dm* doppelte dea Volumene be trägt »das ftii die Erreichung deg ersten Punktes augegeben -arde;

- für die Verbindung.(a) (gepunktete Kurve) einen Potential« sit dem Äquivalenepunkt bei «580 aV»

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BAD dF ^yCi

Ausgehend von uiesen experimentell jtestge teilten Tatyu un<; von den bekannten Formeln der Verbindung 4311 Cr. und eier Verbindung (a) leuchtet eis. ein,d »s» der »-"eite Foteritialeprung, erhalten bei α er nitrierung., der Verbindung 4306 C3 ,der ü-utriiüeierung der Iminfunktion entspricht«und dsas aer erete ,.prunv der ät'Ut-ruliölerung der beiden «nieren funktionell entspricht,d-=a hei; et

- wenn man die cyclischen Formeln IV B"oder IV C annimmt,der vlkohol:it· oder £nolat»?unkt lon und der Carfeoxyl-ät^funktionj

- wenn msn die Formel IV α anaiBimt, sine üer ^:..&tbQ\jl .tunktlonen und die aminiert® tlruppe; Jer zweiten arboTylot-Punktion komait infolge ier Hähe der ersten i unk tion ein p£· .ert zu» der zu gering Ist_f um gerne^sesi zu werden»

Protoiaetrie ita ·*·., so erfreien Milieu errc-h^int alno für die der möglichen truktören nicht -^eei/net zu ^cIn, Im Oe :en« teil spricht ds Höyuläit Im wässrigen isilleu mehr i^:5r eine cycli«· •ehe strukturj in der fat int»«enn man so arbeitet« äle-'Messung unterhalb pH 7 nicht möglich, infolge des Ausfallens f?er Verbindung 4311 CB und α er Verbindung {ujjalleiia "Ii. Funiition :n mit höherem pH können alao gemessen werleß. Me Verbin-iung'4306 w«_t ^emewsen im wässrigen Milieu mit Chlorwasserstoff säure, er -'^ib>fc einen Äquivalenipunkt bei pH 9#5₉den m?m r.er ' AltEoholut. oder : no-1-it-Fuaktion zuordnen könnte ,jedoch achterer einer ier /unktienen des -Isomeren 17 A#

s iit nicht iiUBge chlossenfdass die eis Beispiel gewählte Verbin ung 4306 Ct; ^efsäas den Verffjhrens-Bedlnf«ii£*n eine cer

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BAD ORIGiNAL

iaotöeien iojmeti bevorzugt te en'iter ler jü eren onnehman kann; incbeaon-.jere scheint die 1-n andauernde .rhitsung auf 100° der /urlin.ung im faien 2ü taalg^it ά is ifie Protoraetrie im alkalischen Milieu zeic^rt» :»ie 3112Un₆- de© I^oneren IV * aur:»«r ein*.r ifisen Voran Ie run.·:- «es Produkten zu berlin?!! en»

ie Infritrot^pöktren der Verbindun^: vom "yp IV ä, IV3 oder IV C, insbeuoniere der ITerMndung 4'5O6 d- unä 4335 CB_f ßind mit den drei vortrerchi ^tenea ^oriseln in ^inklang su bringen·

¹I; rf in. un_; ist im fitrlcen nicht auf eine beconäere Formel der >röppe der Formeln IV ä» IVB und 17 C beschränkt·

Die tabelle IV bringt beispielsweise einige 'teilt n^ah ^era 7erf j&reü 5er „_r

Ί Η"'S Fit" I?

jfonael IV A#" ■ -. IV B oder IV C

■ ■ ■ ■ - - - .iW - " - ii«,

43ÖÖ GB (1) Cl ^C6^H5

4350 Cl O₆H₅

4337 '■■ 8 C₆K₅

4339 CH₃ C₆K₅

4335 HO₂ C₆H₅

43*1 ¹¹H₂ ^C6^K5

(1) 'Jas i-Nitrioasal* usad d »s Calcium^ale- '?urden ebenf ills hergestellt«J>>s letitere (4"57^ C:··, e.apiel 44) durch

!V»e; *ehend von ^iem i-K/ilium- Iz,

K3	35	Beispiel	und 52
H	j 37	»36	38
	39	und
S	40
E	41		53
H	42	und
H

BAD ORIGINAJL

über eine unter den gleichen Bedingungen wie die oben beschriebenen ausgeführte ieaktion führt die VePbInIUn,*; 434β CB# die in 3- teilung eine Amid-Uruppe enthält» au dem Carbonsäure- ^!eriv«t mit der Ausgange—Amid-Oruppet

^h3 O
- C

KOH B

COOK

R₁ ' _# CeH - CH

GOm₂

(4349 CBiBeispiel 43)

eiter -A-urde g«£ttiiden*-dkBJB" die lil-Salse -^ie die der Tabelle IV unter sehr -genauen.3etdi&£an§en in Bensodioeepinderivate (V) übergeführt werden können» die ata 3-Kohlenstoff ei ne Carbonsöure-Punktion ^of^eisen mit dem ursprünglichen Kation al«? ale. -.""-'."■■■-..,

1098A5/186 0
BAD ORIGINAL

HH -

• c « η ~ en

GOOK

COOK

^ί?3
ί . ■

H · C-

ρ CIl - C

•· -

O ■ H OX

H₂ (V)

a reicht dafür hin_tdie wässrig· Lösung dee eingesetzten Produkten bei auatemper stur mit einem Moht atäureu üeaktionsmittel eu behändela iaas heiaet einer jUurG.die gerade auareicht» um nur lit och. llchere der beiden Carboneäure-Funtetioneti frelstteetsenltVorstigaweiB· MonokaliuBorthophoaphat oder auch Kohlensäure·:Die Mono*Balse (V) kri tallioiaren im allgemeinen leichtfvorausgesetst dees das Verfahren in hinreichend konsen» trierter Lüßung durchgeführt wurde,da ihre Löeliohkeit in aeac; geringer iat tila die der Aua^an^e-iVoduktt (IV},Infolgede:y cn können r.ie alt erhöhter 'übbeute erhalten werden»

Ihre Forael wtH'de durch Kleaentar^Anulyee bestätig ti ihre struktur ergibt Blob atte den InTrarot-Spektren und Ihren chemi·» Eigenöchiiftta.Bie Infrerot^Spektren (beatlBMt in

109 845/1860 ^;

BAD ORIGINAL

Kiiliusnbronid) entsprechen der Struktur V und weicen Im übrigen im Unterschied SU Γ9 eine starke Bande bei 1690 cm auf₉ die auf CsO des cyclischen \mida beruht; auch stellt man die Abwesenheit der «weiten Aelübnnde switches 1510 und 1550 e» fest_vwas ohorefcterletlnch für nichtcyclische sekundäre Amide iot.Allein die Gruppe NOg ergibt,wenn sie anwesend let» eine Bande in dieaem Bereich,Im übrigen selgt ich die ichwinf.ung der Valens NH der IinctasMlruppe in swel sehr breiten Banden bei 3400 ce und 3100 cm »Eine intensive und komplexe Bande bei 1600 * 1620 cm let den chwin/ungen 4er roraatinchen Valens ^C=C _v ΰ»Μ· und ^>C«0 des Carboicylat-Ions suzuschrelben·

Die wässrigen Lönungen :ler Verbindungen V haben im allgemeinen einen pH»V;ert in der Sähe des Heutral-Punktee.Bie t.i tut der Produkte V in faseriger Wnung ist geringer als die der /lUagön^a-Verbinaungen mit swel CarboriBäure-Oruppeninech einigen

tunden bei Raumtemperatur oder rasch beim Sieden oder auch unter der Wirkung von Essigsäure bei iaumtvmperatur geben die wäesrigen Lösungen die entsprechenden Benso<5ie«iepin»l)erivate ohne oubstltuenten aci 3*Kolileaatoffatcn frei·

Bine Anzahl von >KaliuaicßFboxylut-b9nsödla*epiasm (V) werden in der tabelle V sur Krläuterung ohne Beschränkung der rfiniung Hilf gerührt·

109845/1860
BAD ORfGINAL

TA , '. L L I V

CIi - C

OK

H '*"■ ^⁸

H	%	H2	R3	Beispiel
4311 QU	Cl	C6H5	H	45
4338	H	C6fl5	H	46
4373	CH,	HS	H	47
4336	HO2	C6H5	H	48

: ie folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranachatuti» lichen bevorsagte Her-tellun^averfuhren geosäsa der Erfindung; ute : c hoe Ispunk te sind durch F^» f_β ocler F angegeben, ja nachdem sie im Kofler-Block, im Ünquenne-Block oder im iuipiilarroar geae^aea wurden· Xn den Beispielen sind die Verbindungen des type 17 unter Verwendung von FonMln der offenen />rt I? Α wie<iergngeben_f ohne dase damit gerade diese Formel beöondara betont «erden -soll - gegenüber *ien oben angegebenen cycliechen forme In IV B uaö IV G ·

Beispiel la
(2-Aiiino-5-chlor-phe?3jl).phen:rl-inethan-imiG (4356 CB) )· Zu einer Lösunj- von Phenylaaitneaiumliroaid,hergestellt aus

109 g (4,5 at.g.) Kü^nealumapänen und 848 e (5,4 Mol)

109845/1BGO
BAD ORiGINAU ^, ^.

üroebensol la 3600 «1 waaeerfreie« Äther wird langes« (in etwa 5 1/2 stunden) «tue Lösung ton 228»? g (1,5 MoX) 2-A«ine.5~ chloixbensonitril in XdOO »1 trockenen Äthere »oßegeben und denn während IS stundta %m HUekfluseieden erhitzt.

Bar Komplex wird durch Zugeben des ReektlMttgeBiaehtt unter iiUhren in eine Lösung an« $00 g Amaoniumchlorid in 2000 Kl '-easer mit 3 kg ftttgeg«beiitK gekörnte« Bi* itr«tttt. Mach s xtrehleren and #«ech«n wird dtr Äther bei 40° its TaktUMi ebgedeiipft.Men niest den Öligen Rückstand sit 500 «1 Petroläther «of und läwet durch AbkQhltn *uf -20* krietallieieren. Die bildeten gelbliohtn trietalle (506 g) werden geeennelt· *K i 74°t Auebeuteι 92 ^» '

Beispiel 2t

( 2-MetlyUeino-5-<Jhlor«phenyl)-phenyljee than-imim) (4357 OBh

Meoh de« Verfahren de· Belaplele 1 erhält «an enter Sr* hitseftdee 2*A«in««5-ohXer*beAtoaltril durch 2-*ethjl«««ino-3-ohlor«beasonltril in ttqttiaolekulerer Menge die Terbindung 435? CB »it einer Auebettte Tön 61 r^igelbliche XrietaUei f_Kt 9t* (Bexen).

Beiepiel 3t (2«Anino-pheAyl)-phenyl«ejetlMB»lmin (4558 CB)),

Ke wird gemäee Beiepiel 1 gearbeitet»unter ireetsen dee 2-Amino-5-chlor-benionitril durch 2-ABino-bensonitrll in

109845/1860

BAD ORIGINAL

^Äengeierhalten wird die Yerbln ung 4358 CB Bit eiser Aunl>i«te von ungefähr 60 % Bohprodttkt.&eitoliehe Kristalle; f₀ t 48° (X

Beispiel 4a

?4r<l gecMlBe Beispiel I ge«z-b*ltet»4edooh unter Brsetsea des iJroffiben2ola durch bromoyolohexüa la Äqüieolekülarer erhaiteQ wird die Verbim^ung 4159 OB nit eine? Auab*ut# iron 81 ^-j gelbliche Sir!« teil«,die ©iaen doppeltes chmelspunkt •eig«a$f_sf65^° i»8B 95°·

Btiapiel Ss

(4360 CB)»

Produkt wird nach djMi'Veyfehren des Beispiels I unter Bestien de» roaben*s>l» durch 1-Broabutjia in Äquivalenter Menge erhalten«

Hi rillt ein ^rlonliehes öl on (4uebeatet94 .")*Λ»8 so wie es ist für die folgenden Ueal&tionen eingeaetst wird» Man kenn frods&kt auch in kleinen Mengen in gekühltta Patroläther

krietalHeierenf F₄₉ t 2? « 2»° (2er·»)·

1O 9 8 A 5/ 1 8 8 O SAD

Beispiel 6t

(4292 CB).

£ln aeeitioh von 27_t6 g (0,12 Hol) (2~Aaino*5-»chlor· phenyl)-a*than«i»i« und 20»7 g {0,15 Mol) dee ühlorhylrate von Xt^lilykokollöt In 150 al Methanol wird 2 X/2 Kunden bei

iiiuatemp«ratur gerührt»Erhalten wird eine auepenoion einea blasBgelben ?eet&toffea»der aus dem Gemisch des Imlns and dea bei ler He&ktlOB gebildeten Atssconiiimohlorida besteht« Ims Löwird Im /akuusi ab^i»trieb*n₉Hüök5tand ird alt

uisf'g« ossaneBjgeweaehen -Ir^ alt einer wässrigen Lösung v®n latrlwßearbonat li>;'i.e ^M äarm mit asserjgetrocknet wird 3l!ier~ Mütrluaettlfstfdas Lößüngemittel wird nbgedaspftf £9 hlüterbleäbt ein gelber featwtoff»den man »as Aoetca krlata3.lisiltrt«Krtialt«n werden 32₉4 g des kristallleierten Produktesj Fg $ 13(V135°| Ausbeute -t 85 £· .

Dieses Produkt b^iiteht aus @lnem Gemisch der beiden Fernen und teni&feo "·1β ββ @nfttllt₉ für dl« iieuktlonen verwendet werden«

^T s gelingt jt5doch,durch fraktioniert« Irintellisatlon in Aeeton die beiden i'ormsa im reinen Znatend sn Isolieren· 1· haben di· folgenden ehttei.ipun&tes

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BAD ORIGINAL

CheiüWorm W_% 140*150° ; Hicnt-Chelat-Porm* F_K 142-144° und ergeben Im Qealeeh eine Absenkung dee choeltputiktee.

Beispiel Tt 1-Pheny l~l-( 2-m asa-l~heBt<ra (4561 GM)*

Dieeer „toff wird noch 3sb Verfahren des Beispiele 6 herge»teilt»unter sreetsen des (2-ABdno-5-chlor-phenyl)-phenyl«HMthan-iein durch (2-Methylemino-5-oblor-phenyl)-phenyl-eethan-imin in sttkshiCMetriecher Menge·

Erhalten wird durch Xristellißieren in Hexan eis Feet«» stoff ,der ein Gemisch der beiden etereoiaoaeren formen Äer steilt.F-. ι 70-75°; Auebeatet 82 <-.

Dieses Gemiech kenn so wie es lat für die folgenden Reaktionen verwendet werden· Lurch fraktioniert« Kristallisation in Bezon gelingt die Isolierung eier beiden Pormen in reine· Zustand.

Me eheelspunkte der beiden roraen eiadt Chelat-Formt P_£ 110° t Xichfr-Chelefr-Por«! F_£ 85°.

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SAD ORfQINAt

IM* Otalach δ er beiden Foraen hat «Inen βαβ >:««prochenea abgeeenkten chaeleponkt·

Beiapiel at

mt (4546

einer eiedenden Löeung τοη XQ₉S g {0,05 Mol) 4«· Chlorhydreti 4«« At^le«lnoeelon«te in 30 «1 »beolut·« it hy L. nlkofeol wird tropfettweiet tiae Löeang von f«2 g (0,04 Mol) rea (2-A«i»o-5-ohlor»ph«»yl)«ph«nyljMthan^tBiin in 16 al ebiolatt« Ithy!alkohol g«f«get«n,Ä«oh Bttadissmg de« !«««ben· wird während IO Minutea smm RUekfliwiituen trhittt uad d&nn da« L0san«» ■Ittftl i« VekttWi «bf«d*«q»ft,

B«jr fitJokflteod ^l rd mit Vaii«tjr und Ath«r eef genoMMni dl· Ätberiseb« Lösung wird dekantiert$«· wird alt «a««r g«w««uh«a₉ über lutriuewttlfat g«tröokntt end da» L8eunrealtt«l «Vfcdaapft· Ee wird au« Isopropjläther oakriatalllaicrt«Erhalten werden gelfe· «afletaU· <?_t8 «i Auabeute: 50 H, J^t *

Beispiel fi

2-Pheiiyl«2-(2-a diäthyla«loaat (4362 CB).

SADORfGiNAL

Erhalten «1*6 äleae Va* bladua^ aeoh i*o Verfahr·» des 8, tut ti» ixsetiaa dta

ImXu in ötSehlosMitriBöhiiP Ifeag··

A 413 fet tit S S 25 ^*

Beispiel XOs

(4365 GB)*

*ird i^ioh de» V#rfehr*ü dte B«i*pi«X· tra«tssa de« (2«Aiftlno-5-<Jhlor«ph*ayl)»»pheAyl-iiethA»»i«4a

d «.roh (2«"Aal2o»päeE_iyl)«piieayl-««thÄJi»lÄla in Meng«

Bto£f liegt vor in g t 106® (IaopjO^Iätfe*r)i Ausbaut ei 58 5»

»diäth/ Ina lon« t (455X OB)·

Y*rfaltr«n dt« üelapi«!» β unttr ?;r*«tiao dt»

109845/1860

BAD ORIGINAL

(2-A*ino-pfatnyl)-phenyl»Ha«th«sv-.imlu in Iquieolekularer Meng« erhält aaa dl· Verbindung 4351 CB In einer Ausbeute von 31 &· ■i chwtioh gelbe ftrletallei Fgi 100° (laopropylather),

Bewsrkt 3ti»dMii3 bei dieser Herstellung die Isolierung einer kleinen ^nge des ordinierten Produkten b*w.

>Nllfatydro<»J^»benBO f

(4352 CB) la dor Mutterlauge neben dem gewünschten Produkt »öglioh let.

Beispiel 12s hepteit {4^64 CB).

wird diese» Produkt naoh dem Verfahren de» Bei« spiele 6 uater Bj?o#tien α es (2« *<itba»~itöl& darotl {2« Is' fequliwlAicularar Menge· aelbe ^i:vtaU«i F_£ g 131° (laoprö^litaer) ι Ausbeutet 35 ■'*

Bemerkt s«i₃dji»s du« Such den Verfahren ^es ti&te? Breetseii am ?-.Aaiao-5-»ohlör-bynsoaltrile durch

in äqaiüolckuUirer Ke&ge erhelten·

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BAD ORIGINAL

(2-A«ino-5-«eth^l-phenyl)-phenyl-«etheD-i«in nicht 1« kri~ etalliaierten Zu tund gewonnen «erden konnte·:;!*■ ist eis 811«· gee nohprodukt_fda3 In dien folgenden Reaktionen wi« «β let benatii wurde_fwl« es obtn beschrieben let·

Beispiel 15t

1-Eutj l-( 2-*mino->-ohlor-pheny 1 )-4-oxo-5-oxa-?-*i«-l-htp 11» (4565 CB).

Di«»er ,toff -lrd gtol«· amm Verfahrea dt· Β·1β>1·1β 6 «I« ter Crsetien dee (?»A«lno-5-chlo3P-phenyl)-pttenjl-^ttt*»-l«in durch Bat7l-(2-amlno-5»chlorwphtayl)-MthBn»lmln in lqttlTal«nttr Mtng« behandelt.Gelb« JU-Ietell«; P^i96-97° (I«opr«pjiather)i Auabeut*t55 #·

Β·1βρ1«1 14s

7-Chlor^5-phenyl-2_-oso-2»5-dihjdro-_<ii-benmo f X_t4*dl«t«pift (a).

Gearbeitet wird wie in Beispiel 6 and β· ird dann ohne Isolierung der Verbindung 4292 CB duβ Produkt in 150 «1 Essig· s&ure auf geaonaen uad ^ ähread 50 Minuten warn ÜWsktloMSiedea erhitmt.Men deepft die Eseigislur· bis «or Erh^ltiwg eine« trockenen Rückstandee iib_tfügt 250 al Isopropjflltther und 250 »1 asser Ku mad röhrt.i« trennt sich ein gelber Feetstoff ob_#den «an saaMlt mid «it Äther wischt .Man krietallißiert In MethyläthylketOB !».Erhalten werden schwaoh gelb· Erleteile.

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BAD ORiGINAL

!,fort· 23,4 f *_χ t 214-216° 2.Fort· 2,3 « f_£ I 214-216°

Auobeute ungefähr 80 ν-, au jgehemd von deft nichtfiubt tituierten Iain« Das Produkt ist identisch mit dem in der οhealeohen Lit·· rf tor beschriebenen Produkt.(L.H.Sternbuch und B.Reeder_f Journal ot organic oheeietry 1361,^, 4936)·

Beispiel 15t

ί l,4«die*«pin (λ)·

Zu einer Löuum; von Ö«4O9 β (0,001 Hol) dec i~Ialiunoeliea der 2-Phenyl-2(2»omino-5-chloi>.phcnyl)*l-a«a-TiBjl «aaloneäure (4506 CB) In 4 ml destilliertem oaaor wird Eeeig Bäure derart Bug*«eb«n_tdaBe ci«r pH-^ert der Löaong 4 beträgt« Es vird 15 Minuten auf de« a em erbse! erbltsttee fKllt ein a toff £iUQ_vder gesammelt ,mit aeser gewaschen und getrocknet wird· GerichtiO_t216 gf ί_χι 214-2ΐδ°ί Ausbeuteί80 <.Das Produkt 1st identiaoh mit den naoh Beispiel 14 erheltenen Produkt.

Beispiel 16|

7^hlor-l-«etbyl*5*pheayI-2-OXO-2,3-cUhydro-JUr-beiiio f -1,4- diasepln (B)·

Unter Kückflusa werden 15 Minuten 6 g der Verbindung 4961 CB in ?5 al rasigeäure e rhi tat. Die «lesigsänre wird las

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BAD ORIGINAL

Vakuum ab&etrieben}der BtickBtand wird wit easer und wenig Äther laufgeiiomaten.Bs trennt sieh ein gelblicher Feststoff ab· Fg! 130°s die Ausbeute 1st i» wesentlichen quantitative» ird aus loopropyläther ustkri3talliaiert»Maa erhält gelbe Sri β teil* (4·4 g) Fj|g 132° 3 Au» beut es 85 f* bei der ersten Fortion· D»s Produkt ist identisch dea in der Literatur beschriebenen Produkt (sum Vergleich den im Beispiel 14 a.a.O.),

Beispiel 17i

Unter RüokfluöB ^ird während einer toadβ das Gemisch tob 6,9 g (0,05 MoX) de» ,toffee 4356 OB and 5,1 g (0*033 Mol) des Chlorhydrete des *th.vlestere des DL-Alaolne in 40 on' ebaolut·» Äthylalkohol «rhit«t_e a wird sur tProokne ebgedaapftj ier Hockstand wird Kit Methyleeehlorid und einer lO^igcn Natriumciirbonot-Lö « suns «iifgeiteaiien.Die orgAciech· ohicht wird abgetrennt ,mit besser gewesenen und über Natriimealfat getrocknet»Das Lösungsmittel wird abgfcdaaipf t UBd der RfJekstaad Mit 50 ,ve? Beei^sfture aufgeiaoaeaa.Ea wird wgHrend 5 Kinutefi sue Bttokflueeleden erhltst» danm dee Lösungsmittel im ^sIeuw abgedampft·Js wird Isopropyl« «ügegtbeii und der £ristalliestio» Slberleesenierbeltea verden

Kristall· (5*15 g) f_%t 224*Utt»be_Ut*i6O ^t bei der ersten fertigeres frodokt ist identisch mit des in der Lit ere tor et Orf»siio CliemietsaP 1962»£X ₉37e8)be«chrieb*n*n Produkt.

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BAD ORIGINAL, -

Btieplel 18i

l_t4-diuscpin

£a wird wie is Beispiel 17 Torg«geag*B_tjedoch unter Freetsen dta Chlorhydrate des Athylestere dc» PL-Al^nlne duroh d·.· Chlor· hydra t dee Athyle ttrs von : L-Leuol« In Hqalnolekularer Menge ι erhilttn wird die Verbindung (D) «it tlner Aaabeute yon 48 ' \ F_Kl 213° (Athylecetat).^!» Produkt ist identioch alt dt« in der Literatur beaohrleb«n«n Produkt (ο.β·0·>

Beispiel 19t 7-v hlor->( > t l_v4«dlasepin (E).

Produkt ?>lrd erhalten :eeä*e dwm Verfahren dee Beispiele 17»unter raetzen dee Chlorh^ lrats des Athyleetera des IL-Alanina durch dtn Ithyleeter des DL-ifethionina (50 ^ üb«rschuat über die theoretische Meng·)·

fiel der glichen Behandlung ^ird öijch der Kriatulliaation aus Athylfioetat das 7*Chlor»3-(3-thiabiit7l)-5->ph«nyl»2^>xo· 2,3-dihyviro-iü-beneo t l_v4-diaxepin (P^tIBi⁰JeIt einer Auabeute ▼on 50 # erhalten.: ao XVotlukt ist Identisch wit den in der Literatur beschriebenen Produkt (a.a.O.)·

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BAD ORIGINAL

Beispiel 20s

f 1,4-diHiepin (4279 CB).

Erhalten wird dleeer toff gemüse dem Verfahren dea Bei·· piels 16 outer raetsen der Verbindung 4361 .B durch die /er· bindung 4346 Cj Ib aqalmolekularer Menge.Gltlnsende farblose ^rI teile Ρ_χι 244° (JUhylaoetat).Ausbeutet74 " der ersten Fortion·

üeioplel 21s

f l,4-dl«»epln (4279 CB)·

während einer bttmde wird unter Hüokflaeeieden ein Gemisch von 9#2 & (0,05 Hol) der Verbindung 4356 CB₉ 10,6 g (0,05 XoI) dee Chlorhydrete des IthylaBisoaalonats and 5 S (0,05 Hol) von iriäthyleein la 45 «1 ab»oltttest Äthylalkohol erhit*t.D»e Lösungaoittel wird im Vakuiei ahgedaxpftf ee wird elt «sser und Äther itiifgeaoKttetWDle fttherieoht ohicht wird ebge trennt ,Mit

jeeer gt»eichen and über JUtriueeulfat getrookjBet.Meoh dem Ver« daapfen de« LOsuncsedttels wird der Rückstand in 45 «1 £aeig· säare £«löet ODd 15 Minuten so« HUekfluesieden erhitet.Äan verdampft ist YjtiuMM bis sor Trookne und nltMt «it Ither auf.?s trennt sieb ein Feststoff ab«der gesammelt und aus Ithyleoetat unkriBtalliaiert wird.FarbloB· glänsende JCristalle (6,4 g)i F_ki244°i &«8beut«s 47 -".!-as Produkt ist Identisch mit dem nach

Beispiel 20 erhaltenen.

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BAD ORIGINAL Beispiel 22t

t i_f4-diÄ*epiii (4347

ein®r siedenden Lösung von 9,3 f? (O_fO5 Mol) des Chlor» hydrate ate Methylamlnomulottits in 50 »1 Methylalkohol wird tropfenweise während 1 1/2 stunden eine Löaung iron 9»2 g (0_t04 Mol) der Verbindung 4556 CB la 20 «1 Methylalkohol so· gegeben. Much Beendigung de β Zugeben« wird des HUokfltteeieden 50 «inaten rortg Bttit wnd daaa 1« Vaktiu» bie nur ix««laM koaeentrlert. tr R ti ο testend wird alt aieer und Äther »ufetnoantn» dit äthtriecb· : ohicht wird •bgetrtnnt.ait a*eer g«veichtn und Über KutriuMtalfat f·trocknet."Jas Löaungeeittel wird i« VekaiBB ebgedeepft.Dtr Rücke tend ,der sub den ^M*thyltit*r, hoeolog des in Beispiel 6 beeetiriebenen Xthyleeter_tbeoteht_t konnte nicht in krietslliPitrtan Zuntend erhalten werden·!! a 103t Ihn in 25tl Ksaig^ur· und erhitst 15 Mineteo mm Rttofc» flu«·. 3 wird sttr Trockne eingedampft und der rüokblelbende öli e fiUokBtnnd mit Äther nttfgenotMMn·: e trennt »loh ein farW loeer ?e.-t ctoff ab,dor güseeMitlt and aa« Mcthylelkohol «■-krlBtalllsiert *ird.Erhalten werden farbloae IxIoteile (4»7<)t Fjj. 2S6°*Dttrch Koneentrierun^ wird eine «weite Pertioa (l_f5 f) F^ 222° erhnlten,eo Λ'-nm die fteeentBenge 6,2 f betrügt»««· einer 'u beute von 47 * enteprioht·

Beispiel 2?i

7-Cblor- 3«-Äthoxy cerbony l-l-eie thyl-5-phenj' l-?-oxo-2 ₉ Vdlhjrdre iü-ben*o f l,4-dia»epin (4366 CB).

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BAD ORIGINAL

Laa Produkt wird mich aera Verfahren defl Beispiele 22 unter /.FSe-UaIn neu ^ethyXnainoajIontaa und der Verbindung 4356 OB durch Xthylaadaotasloaat und dl« Verbindung 4357 CB la aquiffieltkülisren Äingea iiftrg Jtellt.HuIlgölbe KriBtnlle} f_K t 180® (Äthylalkohol)? Anbeut·* 45 ^.

Beispiel <?4i

7^liXo4S»3<^ar1)aiMiyX»9*ph0niy]^2«oizo»2t'3Mtihydro»^^ X_g4*dia»epin (4348.CB)*

10 g 7»Ci

t Ij4-tiiaiepin werden bei tmeteeiperatur su-

ait SOO ml einer 13»β ^igeß Amraoniuklösung iö Methylalkohol»Uer Feststoff löst glüh rasch und es trennt eich dsrnn neife elnigtn t und en rtich und naob eine AusfÄlluag ab_vdi· eien mit dtr 2«lt fei» inr Abtrennber&eit irtrmehrt*ier P «teff wirä gesaiäwtXt and mit Methylalkohol

d*r Lßnung bi·? sur trockne erhält man eine kleine .l-s glaiahftö I^odiiktea.ifan vereinigt die Produkte and

m® Hethylalkohol UiB.Frhalten mräan Irt»teile (7 e)f Fj|i 255-256°r «aabetttei 74 ?G.

»elaptel

t !„4-dieiepln (4367 CB).

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BAD ORIGINAL

Hergestellt wir! de Produkt naoh dem verfahren -!es spiels 24ft9Hter Krsetssen der Lösung von Ammoniak in Methylalkohol durch ο ine Lönung von Monomethylamin in Methylalkohol in äquivalenter ^>nge.Ungefärbte &ri»tälle (Äthylalkohol); Fji * 294°| Ausbeute* 90 55,

Beiepiel

bense f l_fe4«dia9epin (4368 CB).

Verbindung 'virti erhalten fremäss dem V erfahr im de« 24#imter -TBetsea dar raaoniakaethyl^lkohol-Iieattng dorol ein Lttoitng von Dim@thyiamln in Methylalkohol in äquivalenter

» 297°.

Beiapiol 2?s

f l_f4«ciia*epin (4369 C3)·

Erhalten wird ler toff ^öiaäaa dem Verfahren dee üeiapiele 24 unter reetsen dsr A»»o!ai?ik-Iönunfr in Methylalkohol durch eine Lösung van a«l)!^tbylamino&th,ylamln (das Dreifach« der 1«· rechne ten Menge) in .dem Zw&nsigf 90-hen »ei&ee oluma an Methyl« gefÄrbte Iris lalle 1 F_x l 220° (Äthylacetat)1 90 . ' ■■ -' " .=.-■■■

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BAD ORIGINAL

Beispiel 2βι «Γ

3-Ä thoxycarbony l-5~phery X-2-OXO-2₁3-d ibyriro-lH-boneo f 1.4-dla*tpin (4552 CB).

Lrh-ilten wirä äieser . toff n*ich de« Verfahren dee Bel·» spiele 16f«ntc;r reetßen der Verbindung; 4361 Cd durch die biniung 4351 CB in ßguliaoltkulörer «»engeiüneefiirfcte Kriotall#$ Fji 226° C&tl^laoetßt); Ausbeuteι 70 < in der er«t«n Portion.

Beispiel 29t

Erhalten wird dieser . toff nach dem /erfahren de« Beispiele 14» unter rnetsen der Verbinitting 4292 CB durch die Ter* biniung 4364 ^B in äquivalenter

Heltse Kristalls % T^t 208° (Äthylacetat)? *ttebetttet 44 %· as ^rolufct i;Tt identisch mit dem in der tlterötur beschrieben) {Im Beispiel 17 β··?·0·)·

Beispiel

7-Sie thyl— 5—&t hoxycarbony 1-5-pheny 1-

f 1,4-dieeepin (4327 CB).

frhtilten \ ird 5er :>toff nech de« /erfahren dee Beispiele 22 unter ^reetsEen dee Chlorhydrate dec ^ethylnninemalontae und der -Fcrbinäuns 4356 Ci> durch 3*e Chlorhydrat des ^thjleei malonete und durch (2-A»iBO-^l>Heethyl-ph#nyl)-phenyl-«»than-

mich Beinpiel 12 in Mqulaolekularer Henge·

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BAD ORIGINAL

i-ri.'*-lle; .^ ^GO⁰? at. \t-utm ν; .

Γ 'Ifl4«clitt'8v>pin (4353 c).

Zu SO nl koniientrlorttr c^}Vi--felaäux'e ( 6 »δ). v/er¹*en l.-_an. -.,-Oi unttr -nhren 12»> g (0,04 :/ol) -*er 7- rtln.isn,; 435" ^!JB in felmepulv-i'teni Zu.'tiänä -.;er rt smgefiigte-^-ne die Temperatur nicht ill.-F ':5° $ie.irt.Zvl '^:?y f?o erhaltenen LSoung- werden nach υαι-.: ιΐηοΐι 4»B f; (O_tü4c' «öl) pulv^rioi^rtec Zfiliu^Tiinitr:.t mit einiir solchen G^;; ;h in:i;keit ;iaf>*^e'.en,^ -rs .-sie ; empöre tür tmterh.ilb :-'5^O bleiht»i«^oh beendete'*· Zugabe v-lrd -'-'■ l/i^! tiandc-n bei uumtöiaperi.-tür /,erUbrt.'-ην, :;ck.tioB>;;"effli⁽-ch '.virä ,-uf fskörntes iw un-, Äther i;e.;.oaseti und 1/2 tun;.& >;tci:e!i i·.;-:;!·..-?.; a# er eich ■ibtreiiiitnße ■-- ^t-totf viril i.ft«^n!ßelt»nit "a'-ar-r un.i Äther je- -iv chen,ümk:rif?fT<lli-If-rt wird «tzs ^inen i^rro::^f5?eii Volumen A ■icet.it·. rhalten v.-cröen hellgelbe *-ri Julie (7,7 _c*) j i_ui 271° j i, u, beult, j 55 ·

i.' s

i:enso f 1»4—-llazepln (4354 U3>

fc löpung von 4,48 c (o,oi53 " 1) -ier V-rldn. Ufi^ 4353 GE in BO ml ■i'lmetliylrormaöii« tma lio »ii AfH₁/!alkohol vird

1 0 9 S A 5 / 1 8 6 Q

BAD ORIGINAL

bet fc€!>viShalietiföiv ^emporiitur und ^evvcihalichem Duck in Cre »ν ,rt von ■-,aney-iliakel hydriert«!-!© theoretische J sorption int in etwa 3 tund^ii beenüet·

Wach üe-ri -;fei'il trier on aca- Katylyya* ors und »lern bdarapfen den LöBungsiaittels im '/ateuum wird ein f-»ter llückütanU g ''/οηηβη,ββΓ aus eincsm üesaieoh von Dimöthylformam umkriHtfillisiert wird ,erhalten '-erden hellgelbe (5_t9 g) %t 305° (Zers.h Awobeute» 90 /.

Beispiel

f 1»4-»äifi8epin (4190 ÜB)

Produkt .wird «ich dem verfahren lea Beispiels hergestellt »unter -jraetaen ler Verbindung 4356 öfö uml des Chlorhydrutä dea Athyleaters des I>ilanins durch die Verbindung 4359 il5 unä ans Chlorhydr.-it d«ß Äthyl.'ilykokollats in äquiraolekularen Uengpn· QeIbB ^i'iiftallei ?_Kt2l0°

Ausbeute j 71 f-% au'jfehend von ;!em ©infiiehen ji Bemerkt aei_#d<iSSi &u& !«•uyclohes.yl'-l-Ci-ainino—S-chlor 4-O3to-»5-O3Ea-»2-aza»l*»bepten-Zwli!chenpro ukt nicbt ia kriotalli· alerten 2ufjtan<3 isoliert «erden konnte*

ben*o f l_v4-aitt3sepin (4370 CB)«

1 09 84 5 / 1 8 60

BAD ORIGINAL

o Produkt wird £*emäss dem Verfahren dos . oiapiela 22 bergen teilt »unter ersetzen änn Methylaminomalon j ta und ier V er«· bin-.tun& 4356 CB durch las Äthylumlnomalonat und die Vtrl in ang 4359 CB in stöehl©metrischen Mengen.

Un et'ttrfete Kristalle, P^i 208° (Äthylacetat) ϊ _:«U3beutei40 ' Bemerkt net »daere das i^Cjclohex/l-S-iS-amlno-S-chlor-pheni'l)-1-aza-vlnyl -alathylmalonit nicht im kristallisierten Zustand isoliert werden konnte,

Beispiel 35i

Bi«-Kali«mfciila der 2-Phenyl-2-( 2-arBino-»5-chlor«phenyl )-l-azavinyl -raaloneiatire (4306 üB).

50 g *.&lium A'eraen In 1350. «i Äthylalkohol von 96° gelöHt? es werden .mn mit einem Kai Ni 70° 82 g (0,25 Mol) der Vir indung 4347 Cl> zugegeben·

Der i'eststoff lößt «loh rasch auf au einer gelb gefärbten Lörung_twon:äch die Lösung ©ich ia>m entfärbtjssur gleichen Zeit erscheint ein reichlicher far'cloaer Ni derachliig.

dem -,bkUhlen wird η er Niederschlag g£?a«imnelt und mit alkohol von 96 J* gewaachen·. s ^ird bei der gewuhnllctieii leape— ratur la >eit iietrlebenen vakuum ge trockne t..:rhalten wird ein ungefärbter Feststoff (quantitative iUoteuttj)_eder iit atwer voll«3tändin löslich ist· ie wässrige Löoung lelgt eine sturtt

10 9 8 4 5/18 80 '· ^r--

BAD ORIGINAL

alkalische -.aaktion; nie rseta-t n:*oh Ansäuern rait ,.s auf iötn a?t?--..rbnii einen Kie.crrchla»; von 7—Chlor—S-oxo-;>_t3-dihyilro-jll-br.nao f lt^fiiasepin (Vertin^un;; ä) fx*ei.

Benigrkungrens

1.) liim kt<nn die Heiiitellung durchführen unier lraetaen der ? er bindung 4347 CB durch Jen entnprechen-ien At hy leiter (4279 OB), ie Auebeute ist die rlciche wie bei der Verbindung 4306 Oi>

?·) Unter L-roetsen des'Knlluma durch Hitriusi bei \er .iifiition wird auf die leiche eine d'S entaprechende Ρ,-ηί·» triumsalz erhalten·

Seit'pi el 36 t

'Ji-Kaliume&lz der 2-Fheny!·?·(2-»aaiino-5-chlor-phenylL)-l·· aaa-vinyl -raalona^ure (4306)·

Zu einer Lö;-ung von O_s84 g (0,015 KoI) Kalilauge in 1 ml ar, s er und <.^?5 ml Äthylalkohol werden 2 g d-:n toi fee 4 "54 6 GB au cigebanj es **lrd zum Hiickflaösiedsn erhitat.Iier icötütoff löst wich zu einer roten Lötiun,^_fdie aißh schnell entfärbt» .mhrsnd ein KieierHchlM^ era* heint.Häch dem Abkühlen wird der Feststoff gesammelt und mit, Metiiylolkohol gewaschen*^:;rh«Iten wird ein un efttrbfter Fr atf« toff (1₉25 g).T.-ifö::-er toff erweist sich «Is identisch mit dem R ch Leiapiei 35 hcrg αteilten·

10 3 8Al / 18 6 0
BAD ORIGiNAL

Beispiel 57i Dl-JLaIlUBBaIs der 2-Phenyl-?-(2-Wethyltimino-5-chlor-phenyl)

1-tza-riayl -ealonaaure (4350 ΰΒ_β «rate Hei β teilung).

üan erhält dieses Produkt gcmäee dem Verfahren des Bei« spiele 35tunter Ersetzen der Verbindung 4547 CB durch die Verbindung 4366 CB la etdchiosetrlscher -*enge.Bie Verbindung etellt ein ungefärbtes» in aeetr leicht lösliches Pulver dar. Auebeute ι 71 %.Dle wässrige Lösung telgt eine starte alkalische Reaktion.

Beispiel 38i

Di-Kaliua-Sal« der 2-Pheoyl-2-(2-»ethjla«ino-5-c/iilor-phenyl)-1-eia-vinyl -eialoneäurt ( 4350,cwsit· Heratellune) ·

Man kann difisen rtoff wie in Beispiel 3 6 netter Brsetsen der Verbindung 4346 CB durch die Verbindung 4362 CB in äquimolekulürer Meng« erhalten,aie liegt in For« elnea in e^ser vollkommen löalichtn f «rbloiien Pulvera vor »dan Identisch let mit 'etn Produkt des Beispiele 37i Ausbeute 90 ^*

Beispiel 39i

ri-Kaliua-SalB der 2-Ph*nyl-P-(2-eeioo-pheEnyl)-l-a*a-vinyl· -malonsäure (4337 CB). .

Hergestellt vlrd iienar . toff gotaftes dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren unter Fraeteen 1er Verbinlun^ 4347 CB

1098A5/1860

BAÖ ORIGINAL

durch al« Verbindung 4352 CB in etüehiometriacher

Farblose»!» assser völlig löslich«,eins stark alkalisch· Lösung ergebtad· Blättchen}ausbeute fast quantitativ·

Beispiel 40ϊ

der ?- «aaloßnäure (4359 CB).

Man stellt diesen toff gemüse den /erfahren dee Beispiels 35 her unter Ürsetsen der Verbindung 454? CB durch die Verbindung 452? CB in äquimolekularer ^sn^t.Per stoff liegt vor la Pore eines in aaaer vollständig löslichen farblosen Feststoffes» Die Ausbeute let praktisch quantitativ«

Beispiel 41t

der ;vPhenyl»2-{2-Ä«ino-5-Qitro-phtnyI)-I-*»ailoaeftur· <4335 CB)*

Erhaltes wird ier Stoff durch das Verfahren des Beispiels 55 unter Kr»*tsteil der Verbindung 4347 OB durch die Verbindung 4353 CB in äqnieolekttlarer Menge .Per Stoff fallt als gelbes Fuiver SH₉SaS sieh vollständig in aaser su einer stark alkali« ich*» Lesung löst»die Ausbeute ist praktisch quantitativ*

Beispiel 48i

der 2«Phettyl-»2«(2_t5«dia»in©-phenyl)-l-Ä8a««viayl

«⁴™?Ηβ45/ΐ'ββ0. ~ . BAD ORIGINAL .

Erhalten wird dies&r . toff n&eh ämm tferfahrtm dee 35 unter Eraetsen der Verbindung 4547 SB durch die Verbindung 4554 CB in stHchioBttrlscher ^enge.Lie Verein «ng 1st ein gelbes Pulver,das vollkommen in aeser löslich ist waS. eine stark alka· ϋεoh· Reaktion trgibt,Di· Ausbeute ist qasntltativ.

Beispiel 43« Di-KaliUffi-oalü der 4«Phanyl-4-(2«»amino*^r}-ciilor«-phenyl)-2-carba-

C 4349 CB).

Erhalten wird ein Produkt geeüa» dam Verfahren des Beispiels 35 unter Ersetzen der Verbinduag 4347 -€t'3 dtirch die Verbindung 4348 CB in äquivalenter Menge.Feine gelbe *ristall«_vdi· völlig in .vaaeer Ittalioh sind]Ausbeute quantitetlT·

üelspiel 44ι

Calcium-.;al» der S-

vinyl -aalontiitr· (4372 CB).

Zu einer Itöeung von 1 g (0,0025 KoI) des Bikaliom-uülses der 2-Pheoyl«2-( 2-aroin>-5-*chlor»ph»n^l)»l-äS«»TiQ^l -malonaäur« (4306 CB) in 15 al «aaoer wird ein· Xttfstrag Toa 0,55 g (0,00375 Mol von &al8lumchio?iääihyärat In 5 al hbbbt sagegehen*

£8 trennt aiofo sogleioh ein ϊ'* et stoff sb.Ifich 10 Minuten Huhenlaieeen wird er gesas»elt und Bit wenig ssaer gevasohea₉

1Ό98Α5/1860
BAD ORIGINAL

dann bei üblicher Temperatur unter weltgetriebenen Vakuum getrocknet ,Srhalt en i-ird ein welaegelber Feststoff _v der in ftasoer wenig löslich 1st (0,75 t> !Ausbeute 80 £.

Beispiel 45t Kalium«, als. der 3- 7-Chlor-5-phea:vl-2-050-2,3-dihydro-_<lä"ben«o

f l_t4-äl«sepin -carbößBBure {*311 CB),

Wan lößt bei Iiausteaperatur in 18 ml ast er 2,1 g (0,005 Mol) des stoffes 4'5OG CB and 0,68 g (0,005 KoI) Monokaliumphoephöt. ■X<ae Lösen geschieht rseehtdann fallen lengean ferbloee Plättchen . βus-εie werden geHynaaelt_tm£t il^vaseer ucd dann alt absolute« Alkohol gewaschen· * s vsirä 12 tonden bei BateteBperetur In weit« getriebenes Vakuum getrocknet.Erhalten werden 1»8 g ungefärbte, In aseer völlig lualioh« Srietftllt«ül· wttserlg* Lösung hat einen Ib weeentliahen neatrelen pH-*ert·Auebeutej80 ^«Da« Produkt de* -carboxyliert sich in einigen Kinuten durch Brhltsen der wässrigen unter rreiseteen des stoffes λ in krietallleierten Zustand,

Beispiel 46t Ka IiuTO-oaIz ier 3» 5-Paenyl«»2-oxo-2. >»<Ilhyuro-lB-bfcnso f

1,4-diatepln -c^rfconBäure (4538 CB)«

X)ieser toff wirö geaises dem Verfahren des Beispiels 45 unter zramt**n der Verblndmis 4306 CB durch die Verbindung 4337CB in äquivalenter Menge inij unter Verminderung des verwendeten

5/1860
BAD ORiGINAL

s dw3 υ,.,*- itr« äöf die MIfte erhilwen· er toff Btellt ^a Pulver :iyr_tu-.i£? sich in «0.-:r liJvt un. -.inc; 1λ, eis li:hea seu.tr /le t; ktion sai"*ei. t? ,fiH^betttet 74 ·

jei»pie1 47I

K.vltuai- -ila icr 3- 7-:i?elh.vl<»6«>nhenv 1*^-0x0»".5*aih.yUro»^, H benzo ί l_t4-»!iaaepio •carbonsfiiu'e (4573 ^) ·

ua -Ira "-le in helapieX 4'i »se^rieitet unter .re.-taen ier ■ v-rr.ln-iunf 4>06 C: (Jurch die VerfclnJ-unp 4339 '"i·- in .Ptöchiorae-* tri eher l&-.n.;e und «ntir· v^rrla^öran^ do;* οίϊΗϋΓνοΧικη'ίηο ui? iie i;alite·

■-;-er eiJj.sltenc farblose «: t. toff iet 1« js er löslich; *anbeute 45 ·

481

- λ\ζ --'er j- y-Hltro-^phenvl^-o^o»^» 5«- ;ihv t oi* If ΐ-Ji'.stepin -earbomiäure (4>·>ί ?;...?).

1>ι«? irodukt lrd n.eh dem Verfahren de» ; elnniela 45 hcr-

-e "ollt, ant ar rc tzen de;? . toifeis 4 ^ is^: Iui. h Λη ,torf

455!, 3. In. 'töchlometri-eher üUn^c αικϊ ur:ttr > ^rtnindern dee

j.^p?öervolutaenn «uf die Hßlfte,

1098A5/ 1860

BAD ORIGtNAt

^ hetlgslte^Pulver Wet stet* la

ptnhtii-:ch-timtvmlen Lösung; ausbaute: 79 ■ ■*.

»it 'HllhrwtVk' anftttei^eiiden KUhi^r^ feine«-Τίβρί* : trichter und ein. m eintauchen:en Kohr ftir Äa» iinführeft von afijiyif^toiffgoB^^ fiü3^erüfftefceii-a«öktionBgeföe» werden c' (-Mol) ⁽2ea Chlor hy iratn you Äth/1 ιε1ηο·1οη t Had 1250 ml trcM!kea»ii3 atnaol olafierunt. 9 ird ·«■ aUckfltte»i»d*n

fUgt In i)0 Minuten «ine Lö-ung von 460 f (2 Mol) Cttielna (4556 CiJ) la 1250 »1 trookoö#o iltaaol »u.?o« Beinn de,< Zttfilhrfciie t-n beobaoht#t *..Q d^ AUifüllen .ier' Ghlor· dea cetiaiinii (4 56 C.) in mrm »on orai««rottn Kriit dt» HUckirim:ßi«d#n Aird fortgefijhr«n»biö di· auapen-Jiert· JPälluilt: farblo. iat (äamoniurachlorid) ,^oiu Man fttwa 2 t union braucht j dun eh lüoat m..n einen ra chcn trc» von ühlor^tsMeratofi^iir ährynä < t und en unter .>*ufrecht erhalten de» RUckflttäSiedeftö dar abperlen* !ort schrei tend findet ein %u:?· ft«IXen d«ia Chiorhyrtrats eier Yerbiniung 4279 CD in Form elnet> orttngonon FuiV!?rB at itt· u v«irtl ibgok'Uhltffiie Kristüille (Chlorhyär»t der tol'fea 4ί·79 .: unxl mirionlufnchlorid) werden «ad mit benzol unt Äther ^u?gespült.Zum ;re!setzen*

der Bi»f>e wii'd »it. einer LO ung von ϊί triümoürboniJt in .I von Methylerifhloritl b.hanJelt· Ie or/^ani ehe chicht

abgetrennt» gerrocknet_t.1uij Lö.iung.ttaittel wird

109845/186 0

BAD ORIGfNAL

und 'der iUck t-ind »it Äther behandelt.Erhalten Ird iUf die«2 elae ein welysen, praktisch reine.' <44l_t5 gl Ättßfceut·! C3_t5 )l ^ · 24>244°.

üelopltl 50t

VA thorvoorboml-3-phcn/l-^oxo-^. Vd lh.yiro-1 ff -[ j

1,4-dliiepln (4353 CB).

In 'iüP Apparatur i*^ Beispiels 49 werden eingeführt 423f4 S (2 Hol) dau ChlornyJrata von Athyloelnoenlonut und 1 250 el .lieasol*-.» lrd lie RUokfluJieteden »rhit*t j während 50 Minuten νlrd ein· La un^ von 391 « (2 Mol) von (J-n-Utn (4558 CB) In 1250 «1 trooktnen

eginn ier h lniöhrun ns fill* dtit ChXarhydrat der 435·"-CSiS In Form von braunroten Kristall·* eua.ü« dl« Ionde»3stloD tu erleichtern, lrd 6 _§5 al Mtth *ol iu«l·geben,il.h. 2,5 d- G ge» ..«ten vor h no einen L9;?ange«lttels.; π lrd 4 ttinden bob hUckfluseitden «rhitEt,tiη gur Bntfärfeaag der im-fällung, JIe ^r\ nü( ier :.o ktion Hein auo Asnonlünohlorld besteht, lua Uethmol ird durch leeotrope Te?till«tioA (Hfcthinol-Beniol) trieben und es ird £ nn oln rascher trom von Chlors ifjaeräbrönd '^: tunien unter ^haltung de;> iüclcfluöeiedenij rlt· * findet ein« Drogr<iE uive .uefällung den Chlorhy· dr-»te£! ier Verbin nn 435S C in rorm einea orangenen Pulver« atr.tt. s ird uVroktlhlt· t«i KrLt₁H₀ dtio Ghlorhydrata des

lottmi AYj2 CiJ unl von ..vr.oaUwichlorid -erden gen; mmelt, mit ijen*ol unu «th^r u je.:pUlt.üu UIu -une ;?reizurietÄenf lrd ··

10.9 8ΑΠ/1 aßn

BAD ORIGINAL

wie t·■« iß Beispiel 49 IUr d ί? Chlorhy'r t der VerMnlune 4279 QB an:c^ebeQ ist - to&handelt· a erden 416 g tier Verbindung 4352 -Cu praktisch rein gr onnea· Ausbeutet 67»5 ; ·

?, Vdlfardr'»»! H .betico T l_t4-(4190 C^)· .

v.-lrc» n-<--ch θβτη *'erf Jiren de? Bei'ipiclr! 49# ant'4i- ri-titzon de. ChlorhjMr., ts van Athvlftminom lonat durch aim vrhlarhy-ir..«t von AtIi; lclykokoll^t und die Verbin iun? 4356 CB 4urcli Sie Verbin mng 4359 '-3 in «-töchlometriicher rienfre unä des ^ άη*οΐ3 durch Tolaol von ^liiehotß Volumen·! rhilten irä <ii« Verbinlung 4190 CTu daroh Z'ir^ettien aeine^r; rotorsngenen ChXorhy« drits alt elfter >.U3beute von 66,5 ? F^ ~ ?08°,

Verbin lime 4306 Ci> (rormeln XV _?if B und Cjnit K₁ « 01, H^ ^ C₆H₅, K₃ - H).

Zu einer Löaun^ von '-24 ^ (4 Mol) Kfillum'in 5 150 ml Ütbyl alkotiol mit 1' =JB :er tr ten ο r;*«oh .ie möflich unter :tUhr bei 18 Us S-0° 741,5 g (1 ?5ol) rtor Vc-r bin lan.?; 4"73 CB au: age b In a«iiiii Minuten bildet -ich «in« -ielhe un? klare Pinaai.'kir

1098A5/ 1 OGO
BAD ORfGlNAL

: ηβ rühren vird ^ihgcatellt· Die Kristallisation ^cir Vt.r-Mn:ung. 4306 CIj beginnt tvch ^inlren «T»uten_#berleitfrt von einer fort schreitenden ititfUrbmi^, .-:π tide fier 4 tuttfen /ird d.r3 Piodul-t ,ΐβυ inmeltfTäit abfroluttea Äthylalkohol (500 ml) gewaschenimö iinn bei ^fi0° bei Q#l mm ? ikuum bla aur Gp. icht£^!· kon-töne .^etrocknet»«*an erhält 42? g hell<f€lber Plättchen·

53t

Verbindung 4555 Qb (Formeln IV A, }\ und C mit H^ * HO₂,

u ird d iO Verf-ihren aeis .:eii'plels *J2 fmire^eniet unter rnetzen der Verbindung 4279 CB durch die Verbiniun?· 4553 Ch in äqulmolekularcr Menge· ;ic ißaktion geht - ie oben g·« chil» dert vor aichidie Verbin uns 43315 CB -ird mit der bleichen ₄u beute tdß öle Verbindung 4306 CB erhalten,

Beiepiel 54t

T-Chlor-S-Phenylog^oxooS«3-aih.vdro-l ft-bengo £ l_t4-dia»epln

Auf dem aaöerbftd vdrd unter iül^ii*€n bis ame vollständigen Lösen die ..uppenüion von 6,68 g (0_t02 WcI) der Verbindung 4279 -JiJ In vväseerißcer Kalilauge (4_#5 α fcttllumhyJroxyd in 45 ml uBöer) erhitzt, rhilten wird, eino gelbo^ntark gefärbte Lömmg, die »ich in einigen Minuten aufhellt_vPia h.iBße LOnung'-. ird mit 6 ml naiiigöfiure behandelt j dadurch wird die Ausfüllung

;i pnotenarti/.Mi Produkten unter r rolü* tzen von Kohlun äure« 109845/18 β 0

BAD ORIGINAL

gas bewirkt·riß 1;ecarboxyli®rung -ir<l durch kuraea RUekflussleden vervollständigt.Nach Beenul,- ung disoer Reaktion das Produktses wird gö-aniamöl^:t_fjnit aaser gefachen und b«i 100° im Vakuum getrocknet· ¹XIu Ausbeute »F» 212° «· ist praktisch »!«ant tutiv.Ein'vollkommen roltten Produkt kann darch Kristallisation -' im üeiöplöl 14 angegelsön gewonnen-

der «?ä£f-rigim KällluUge kenn eine LiJ^ung von

in Äthjlelkohol aum ßöiapiel 95 ?■■ verwendet ', die arme Lößirag -^ir-i d _tnn mit verdünnter

Beispiel 55t ■

7*ühlor»l~m€tiiyl«»VPhonYl»a»oao«»2>3«»aihvdro«>l H · benzo f 1,4-iiiiizepin (B) ·

Eu di-r wilyarigen Lö;mn: von ¹J g der Verbinuung 4306 Cö wird eine durch L3mm von 0_t7 g Kaliiaahydroxyd in 15 ml ußö-^r hsrge. fcöllte Lön-ung und d,nn mich und n«eh Cttwtt 5 Minuten) unter KHhreii und anter ¥ermoidun._:i ;lee tejigenu jer lemper.itur über 25° 1»8 g idBiöth^liuir^t zug«gebön»fieob dem Zugeben läast mm et «a S tunden bei ,.aumtemperatur stehen und säuert d nn rail üßisi^bäm'ö an#i-.ö fällt ein patiteueea Produkt :*u3»äaB mit X3O-propyliither £«!' onnun lrd|ale «o gebildet« ,iußpenalon bildet riehwählend einiger Minuten (entwicklung von Kohlenaäureg'ia)e£s wird i&i;ekühltfmit Äther vtrcüinnt una die ÄäBsrige Ph^i?ö abgetrennt. hi& L&&un&iimltttsl werden iibgedi^pf t|Öer RBckrtiiHd vird aua

10984 5/18 80

BAD ORIGINAL

ki'i rtullii i*2rt; ,ujteutejOO Fg * l'i;?°; dan Pro.lukt lit lUenti. cn mit ami Produkt d^a ^eiapielö 16·

lins naahl dor obtm beHenriebenen Verbindungen .'.urden be züglich ihi'far irkang auf d-.u ZfcntrklnervenL'yatesi als Paycho-

un<·"] üöruhigungantttsl (v'ranqulllls<rr) . ανάα fur öine _;*nz«hl !iei-.-ar toffe ie akute roxiaität be.-tii.xit·.

Uiiti&x' den rilijiuhfen ii; iin^uß,;*»** ui'dea einige Berlin un_£*en_t phoix^muj&euti&uhu und ItXini ehe irka^aKclt bek-innt lr«t«i>vle : laseparj und UhloivliiA^ö^ox^u mitunter;.acht und en -laichen Pi¹Ufungea wit '2Vaun vom aalten «Ji'fipiumg ^ie rile neuen Vcrbln-

o»i .1 :·; ist äio ZßhlenraiiHni£or V;r-Irks ^r.ikeit i-er vei* ^?chie «aneij 7erfcin-iun ;en bei ^VUfungBiaethoden orrcö^lloht·

den ttacihiolijenJ ktira be-ichriebenea Proben und iSthoUen «,ur-3-β joile dür V»rblnmangen in 5 oder 6 führten iOöfcn und bdi O-ruppen voo 10 oder 20 Tieren ftir loiils goprüftj auf ?it· e uiua v^s?ur ees 3Jiißllch_#ii.lt einer hinreichenden takthtiit .ir.äBf) ?er sn^s /yntleten Methode c'ie '/irkmrae . oais (50 ;') (S. 5^) 2U .(3j'nitteliitd;io helr-nt die !»oslr^böi der. die Hälfte Uor Tiere g<. ohütat i:»t oder in einem einer g «nt: prwcbeiinen lime rentiert.

1098A5/ 1860

BAD ORIGINAL

it ..η e ^n ;*iteti ietnocen wiiiu .^nUu- .ai .-..-Va-:-. -oX._: ertj';*

1.) Zlehwcthodö (^Iiu4

: ίϊ■■·-> Γ,'-trode benffeht d-srin au beoli.io ;toa_t op ;ie bühtm i-rs f ihi' in., -ic'» >ui -einer nur ;u eü .ie Voi.;<:rpfoten r.-rix ί\ϊη«η tin-a ufaut ieht-fin.iC'inn vie-.***, -,ufriuiten nicht urch:ei^hi t erien_t:50 £eiiTt au*· cine syorelax nte irks tnkf it·

?·) ">l*rich:e ichtnprobe? :=icti ;*

:ten= iu thor;6 b töht α »ι·ίη zu teob-.ctiicn» ol> α ie Tiere i'ählf? in._t.jiuh am t^int-i liorl^OMtalt« rotieiutriit im OloictiKß ic-ht üu I .Itt-n.

iiclie neui'olepti iChe oder buruhis>:ri«e V- rb (Tranquilliser) otörtii den Gleich; ö iohttsreile;,.

5.) Antikonvulsivie-che lrku.iuik.eit (,iiitipuntetraaol) (Käuce).

Ia üirw en von l?Z mg/kg interpei'iton:il injisierteo sol rührt zu tötliohtm Konvulnionea bei 100 der Tiere

,ic-itinMtii Vurb-in un?'..n h-iben eine vorLeu^eade . chutZ'lrk«ng an nie'<i kotivulöiciien un.ci 1 Uhren zuci überleben·

4«) niikonvuliivi ehe irk;i-,mkelt ( lektro :chock)(Möiii$e)

109845/1860

if ~

BAD ORIGINAL

Di« Methode besteht darin_vdle Intensität dee einen tätlichen Bldlctroechocfc bei finer Aneahl von Versuchstieren herbeiführende «lektriachim ~ trotte «α eeasen.BestiBimte verabreichte Verbindunge: schützen wlrkeaa bei einer beetinaaten Frosentsahl der für die niehtbehanielten Tiere tötlich wirkenden riektro-chook-Γΐobe unterworfenen fiere·

5·) rrionchunoB-Probe

. üieee sehr einfache Probe besteht darin,eine Maas in Zentrtm eines mit Löchern versehenen Brettes «u set&en and feetsastelXea^wieTiel Löcher äie Matte in flinf Minuten outer«. Bucht «Diese ^robe vird in eine« η tue ä arc hg© führt _t in dem vollstündiee tille herrscht und in den aasser den eiteenden and eich πtill verhaltenden xperimentntor keine Gereon eich bewegt*Bie«e Probe richtet eich an die Neugier der Tiere· Pie ^osen der verwendeten Verbindan»t<sn sind stets eehr gering und liegen erheblieh uaterh-Xb der Posen,die die Möglichkeit der Bewegung vermindern.Diese einfeohe Probe gent^ttet ee fe'-teiii t-i.llesa, ob die untersuchten Verbindungen ein mehr döer weniger iitti* gesprochenes Peelntereaeement für da ρ angebende Miliea bewirken und gibt interessante Krgebnieee in klinischer Hinsicht bteü^lich der Behandlung von Ängstlichen und Unruhigen»

6«) !!pentene Beweglichkeit von :<atte und Maus und bewirkte Beweglichkeit·

i>3 i:3t möglichfden . influae von !»ro^en auf die «ΐϋβηο-mäseige OrtBveränJerung der- Tiere durch Methoden ntntistißch

" .109845/ .1 860

BADORIGiNAL

1S18764

beβtinmenf deren Uetoils hler nicht aufgeführt werden solltn.

onaeris die Hau« ,die βία ausgesprochen lebhaftes Tirr let« und sich häufig bewegt* ist für dieae ^rt der Untersuchung geeignet»

Auoh ist es möglich,die· e spontane Beweglichkeit sa bewirken durch vorherige Yerabreichttng von Sttbeteasen wie Beneeärist» und Bitalln·

Die durch diese Methode festgestelltea Heeultate geben Wertvolle Hinweise für die klinische Behend lang von psychotBotori« schenjdießmbulatorisichen

7·} A

Biene Probe seigt die irksaskolt von ;>rogen gegen ein

Mcrpfeis echnfft bei der Kntse einen beatiBsateJl »it Helluainitioiien_stle.r «Juroh bestincite Peycholeptilw Terringert oder anterdrfiokt werden

Bei MMoaen let die Morphin»virkusg Ter3ehieä«n«ftttsrt eb*afntlle en eine» ausgesprochenen Zustend sentraler Reissue

109845/1880,
BAD ORIGINAL

Xn allgemeinen ist die Katxe su 75 bis @ö > der Tiere gegenüber der «siasen Haus agyesisi¥»!,ie· PsycfeöXeptika and Tranquillisers feSiiaea did Eatse indlfi'erent stiizaiien und «nnchmal BOQUT den MttaseM gcßenüber liebevoll»?;-rallel geht bei wütend«! und den Heneeläsa an^reifenaeffi Kitaea die Verminderung oder der instinktiven lureht uad ilchaffnag «ines

10») r

l^:s ist »8gllch»eln9 mäanlloh* gagcnnfc*r eimer ffläünlichen im gleichen, Küfig eissueschlosser^n . atte f.erden sä ls_ns®si_y indes mnn im Boäeia des H&figs einen elektri» sehen tro* einer sehr oder '-eiliger hohea Spannung dm^chl mf en lässt.

Prob« &*nn_twi« die vorhergehend«_tklisiiBCii* HInweio« für die BehandiQug agreaeive? Sraaker

Jiβ ZH8tan仫»?rob·.

Sie bestellt dariHfiiatten das» sii .ersieüeatsiaea darch den Boden elnea Käiig« mit swei Abteilsmgea gelseisäen elaktrlsohe» ..troll au Teraeiä«n₉wenn sie den .JCSfigteil w*cha«ltt*D«_s Tier

1 0 9 8 4 57 1 8 8 0

BAD ORIGINAL

wird vorher durch cine Lampe gewarnt,die In den Teil« in de» der trom zum Ittrchflie-eea kot&at« -iuf leuchtet_s»ähreni der an« dere Teil in verbal tnieaü&seiger Finsternis liegt*

ieae Probe,die ein fs,4 täglich?β Trainieren bei fUnfsig ieierholiHiffen für jede V-tte benötigt,gestattet ea,den Tieren au folgen, und ihre Fortschritte fe^tEttstellen.IJie om Snde einer bestimmten E*;it (3 ochen oter 1 Konat Training) bewirkten Ver· beö8eraiii:en ein-1 zlemllcb konstant {der Pro«entsstJB üer Irrtümer bei f-ini&ersEiFisen begöt-ten Tieren lie^t umterhalb 10 und sehr oft Null.

Se ist klar «gase Sie dieser an· d^; β aedKchtnle der Tiere appe· Ii er enden ¥«rvollkoanniing entiregenstebenoen Störungen von ./rrot-rer ientigkeit für die ahl eines neuen Meaikaaentes sind« Eine den Zvt^tuna in cllsu inteueiYer eise herabelndernde Droge kann sä eine* teilweise» Terluet äms Bemerkens der Oefßhr fUh· ren»BO Sa_we eine besondere übertrachong der Kranken notwendig

12.) Poteneierung 5er »«rkoee·

I-ie »eisten Paycholeptika wirken in starken T^-osen hypnotieoh.\n4ere «foer haben in kleinen losen die PÄhißkeit · ohne :;elb»t eine iiypno e sa bewirken «»»entweder den durch ein wirklichen Hypnotiktira (amn Beispiel ein Barbiturat) veror«achten

chliif %vi verlangem oder die f ¹Ir einen chief notwendige ü des liarbiturata erheblich herabzumindern.

109 845/1860

BAD ORIGINAL

Die folgende Töbüllu aeißt die Gteuwthelt fler ueoultute der oben kurz aufgeführten Methoden mit besfticitnten beschriebe« nen Vorbindungen der vorliegenden iiriindung»verglichen mit i.ofereae-ötoffeötderen klinische Aktivität bekannt

109845/1860

copy bad original

109845/1880

COPY BAD ORIGINAL

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BAD ORIGINAL

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-_ IVIU/

PrUi«αϊ n<r £ah3,on vier obit-cm Vübellt? ergibt folgenäeat

1·) -Ie ixjijen in para- teilung:, nitrierten .exiVite 4335 ?6 2«i-f-ii 'ich lei öen verrehiedeuen ^rüfunrCii unl Proben '-i-'n iikttv_tlnsberionclei*e alf Myorelü" η {,en un<i anti« nciif? MitteX und bei *er lieUbitii'—^iObüi im Gegensatz ciazu schein·.η «ii» ν/εη1₀οΐ^ν »uf die FtiLhi,ik«it der i-rteveräntleruag üu ii'ken. chliesBÜeh verfiiniern ?ie uie .%_L;ressivität in aUi:«respiOch«Qer ei;« C. treltb^rkeit-Probe).

ε*}- .Vie »crbin.unü 4S-OU₉ die der Verbin.iiuij, 4335 sehr ähnlich lat» iut febenfalla sehr aktiv und bei den meisten Proben dem

s gleich ua:l häufig Ubc-rlO

3·) Me Verlin^un^ 4511 ist ebenfalls «ehr aktiv,Jedoch .veniger nie '4306«Ihre Aktivität ia.t eringer bei parentereler Verabreichun:i ala bei oraler V ar« br eic hang»

109845/1860
BAD ORIGINÄR

Claims (1)

-i t e η t η η ν, pr Uo he

1. verfuhren aur Her tellun von o-rt.ho«iiraino«r,ylcetiniin«5n α er rorrael III mi-ϊϊ

^Λι · _h (in)

rekenriseiühnei dm*ch Um^etsen -inert orli'*o«-Aminobenaonitrils (.Ie r 1'Or¹^e Is

KH ·* λ» . ■ .

in der

IU Hin iioserstoff.-tom» ein Halo.;en, in·^: : e-jonät-re Chlor, oder einen Trlfluorme-thyl-iiest,oder einen niederen Alkyl— oder . lkoxy-a. at,iiitro-oder »mino und

iu sin -.iseerGtof fatom oder einen nie Jeren Alk^l-Hc ^t bedeutet_trait einer örgfjno->MögneDlma-*7erbin5un|: !^«Mg— x»in dar ; ein Haloeentaom, insbesondere Brom,und

lip einen Aryl- irisb-ößondere einen Phenyl-i*ieirt,an8ttbrititulort oder Bubntituiert (inBberionC«re 'lurch Halo/en,irifluor«· methyl, Hl tro_tni€:dereö Alkyl on ar niederem Alkoxy), Fury 1·₍ Thien^l-,einen CyclooHejrl R«st,laflbeöonder· mit Me sa β Kohlen» toff β tceen, vorzugsweise Gyclo?i*iyl,oder niederen Alkyl-Heöt bedeutet;

1 098 A'57-1 860, _; BAD ORIGINAL

2. Verfahren zur. lter stellung von ·'erbindungen der Formell

_β H - CH - C - 0i£_R (I)

fs

2 '¹A

in er

IU ein -as. ersto-ff— odur Hulogttn«\torn, iuiobäii-ondere Chlor, einen Triflaormethyl«»*'*-Bt ocb.-i^r »inen niederen ilkyl« oder Alkoxy<-xient_t Nitro od^r ümlnoj

«₂ einen Aryl"»_finabs"ondere Phenyl« ummbatituiert o-.Wr auboti tttlert (intifeöüonjere durob H^lo^^ntTriflaormethyivNitro^nle deren Alfe^l oder aienereo vlko^cy),Fury 1», rhienyl»einen Gy*i-- »iiiebeisonaere mit bis au 8 Kohl βηα toi fat omen, C^olohs.<yl,odiör niederen Alkyl-üeat,

R, tin . assörstoffutom oaer einen niederen Alkyl-fi stj

H. ein !i-B -»©ratoff itom oder einen niederen "ilkoicyoarbonyl— üarbaiso^l-(der ein oder av;el niedere Alkyl-^este oJar eine! nis-lerea Dialliylaiainosjlkyl-Hffjt uofvel^eii k«nn) oder nlkyl« (mit odiT ohne ^ubatituenten) oder einen da? ReIe»die in natürlichen ,-»Amino car bonsäur «m. ^n <iie KH_o«-0rappe gebunden

ie einen niederen Allcyl-iieat beäeuten»

5/1880, bad original

(la itirch a formel III

mit öinem

·lohnet, ^! .«a .«in ortho—.aminoar.ylaetimin

_MH _

C-HH

₂ einer öC».tialnoecai_;"^äure der Formell

w 3OH

KH.,

ird» in der u. die o". ige die Umsetzung vors6iags^*iise im eineai bei tiiner Teaperatiir von _£;au©tejaper .tar blB des VwZ'cHlnßungafflittela durchgeführt ^ird·

ei rat» obei Lö:mngarsittel

>· Verfahren sur,Herstellung von ^ensodiasepinen der

;sllgeiaeinen Formel» 1^»

^ - H₄ (IX)

SU

1 0 9 CU 5 / 1 8 6 0 BAD ORIGiNAi

in ι er

*·:, ein na . erz toff-ο torn oder ein. li.:lo._enutoßi_tin bo^vonjere Chlor OvIor einen Trlfluor-oiethyl-ac.-t_to icr einen niederen alkylol r _;lko;o-j.eüt,Uitro o'.-r -mino*

it.y einen Ar^l~.ie5?t,insburon -.„rc* hen;1-,UnUb tituiert odt-r substituiert (in^be on^are juroh üülOi;ün_fTrifluormeth._rl_t iiitro_fnieaeroß lkyl od r niecier.ii· ..lkoxy)_?i uryl-j'hion;. 1, einen-Cj--c'loiilki'l-;.i?st_tin«l-es-on..ere :nit '.l.- zu 8 Kohlenstoff·

«jin :i^ci --τ-tofu" tora oder üinen rtie,;ui^%un a] ein isser5toff-4tojn oder einen nie--eren ^lkoKyo bataoyl-(^!er-ein oJ^r zwei .^Ikyl- e-te od^r einen niederen : iulkyl »raincKlkv-1-. .c:?t ,ufweisen snnn) oder ilkyl-(mit od r ohne ..ut.-.tituenten)»0(3er einen der in <-₄minocirbonBii.uren n-türllehcn üryprunc-s an α .„ on '.er ϊΙΗρ-Gruppe nitzenie Kohlenatoi'f-atom ^^unOen ein<i_fbtideut{mt ■ (Lviurch gekennaseiohnet,.· &a Ver^in^iungen der allgemeinen »ormeli

.'3 •■4

= K- HiI - C

(i)

in eer die :ymVolf: U, - Iv. di# obi/en Be eutui^=.;. bfc.it£en und ke einen niederen -Ikyl—H^iTt bedeutet» einer KIi ndlan^ mit einer niederen i?liph?^Tti.chen *>ii&stvrfveten i:öui*e osi^r

BAD ORKaINAt.

einer ^-ao./urfreien Kin>:r.>l^iuro_tin:^i-.-oa';ere Chlor--.-tisc^erctoff- §ure,unter orfen «-/.-r

4· Variante dee Verfuhrens n-ich η pruch 3_t ce kennzeichnet durch ;ie here teilung von der rormelj

K - C= G

(X * Il OO ri* Oliv

ϊ .·.- Cl- OJer

• · ■ ■

* /■■'■

durch An"Ciiuun/5 üöb Verfahrens öoü ,",nspruchi? 3 auf tuierte imine -J f r χ ormel ι

HH.- X.

C■ * ίί - GH_n - C - Alk

* Π

· ο

in -der Xt -aa- cvatott oder GH·*» ϊ#^: ül oder WO« im«

j si

einen niederen ilk^lre-rj-t -bn- r

1098/. 5.7 I860

5· Verfahren ocmä.iö .nipruch 3't d-^joFöh gekermaeichn«t_t U JiS «ine V er tu ad im^; d-r iorra«!»

' ϊΙΗ-irw»

• · Π - O I Alk Ö — W «β Γ*1 - O ilk O

in cer Ik ein. niederer /\lkvlrö«t ist, iffl i«olisrten oder ilr : ohprodukt iitjr Umsetamiif feinen ortho—Aminoai-ylcetimina

d-,r formel j NH - «u

ι · c- im

mit dem Chlorhyaritt einea vlk/läiminOmalonatSjüer äurebshnndluns unterzo^n *i

6. Verfahren sup Öerstellung von ;"ienzo<lii»zepinun der

3

HO

• · (Ι ff

• ·

^Kl * C *■ H

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f', ein λ er.· toff- oisr Halo/:en-A torn, in* bo <-on ar b chlor, Otier einen rrifluormethyl-i-.ä^t oder ein^j.n niederen -tlkjl-oder nic^e/en IkOX^-O-IGr Hitffö-» o^r ^tnino-s ^t₉

H-, einen _Ärvl«;\.-t,in: "bc^cr^ere Phtfurl-jun^ubrtiLuiGrt o-;r.r . ubütitui^c.;rt (inrbe ondsre durch H:.slo. βη,ϊΓϋ'luox'inc th,/ !,Nitro, niedere' lkyl oi r ni&?eres lKOxy),?uryl, hierijl, sinen Cycloi.ilkyl-/.."c*-t, im-beaon-U.re alt biü zu 8 Kohlen.'tofΓ toraen, vorzu._"irvei«e ..'yclohoiyl^oder einen nieäeren Ikyl-I.-: .U und

R, ein -i^erdtoifutom odt;r einen nieder-an ilkyl-«...^ bedeutet, gekennzeichnet vlurch "JehiUieln. einen yter:: ier all;.t-.issinan Formel»

,3 0

N · C

• . H-GO.^Ik ,

in :1er H% , h₀ und F-, die obbß an^e.,-ebenen B^ !ßututLtan halen, während .,Ik ;inen niederen Λΐΐ£^1·»Κ^; ?<t bedeutet,mit uinem Vereei— und dan ch in^r vti^öUnnten ^fii

7» Vurinnte duo Vorf.j»;-=.nc do.s m^prucha 6 ζ ecks Her· stellung von ^tinzoiiasepinen der allgeKioinen iormeli

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K-G

1-1

C =· N

iu i">r ;ι, und ■■ _Ί dis ins ιϊΐίφ.αοΐΐ 6 a ti Γ./e führten .·■.: :eutun_;;on be ritzen und -:, ein nit leren ilU^l irt_f .-,durch ^ekünnzeichnetgrti^fff ein " i«- .-Ik einer der folien·;en forme In*

^H II OH OMe

.H-COOMe

•
W = 1! COOMe
- CH t η
1 (IV _c M COOMe "2 H N - . C C)

C - CO -Me, HpO

1 * C * N

■"2

ei: is*t oclor- in .arm doc eaktionipro iikte' eines ' cters der

H-C

CIi-OOOaXk

C --■ N

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mit olm;H tilk^liachon mittel» wit o'i.nc-κ .-v und 'lanuch «dt cinei- ver-äUnnten Sure behandelt Vir<i»--vobei ie ,ymtole .Uk unc; Me ein niederes ■■■ lkyl ""bfcv/, ein Alkalin-.tr.ll b·-deuten·-

8· ?erf.Hhn?n ^arnlhm Λη.-spruch '5»ßefeennaeiehnv=t ^urch Be hiinMun^ de;· Prodakte·?' an« Anspruchs 5 mit Araraoniak oder einem primären oder eelcunlMren .,min.

9. 7e .f-ihren ,ΐ«ηκΐ::3 iiicprucih 5fö icurcb gekennzeichnet» i» -ine :>enaoiU-ia«pin-V8rbin^riun*j 3er ror

u₅ o

If - C ■ . ■ ■

CH- α. # · 4

in der H₁ = H, I-_A Alkoxyoarbon^l p^^r Carbaraoylf mit oder ohn

₉H._;. ein aryl-Fu^tpitnsfee^otid^pe Fhcn,yl nie-'erer Gycloalky 1- ödör - ein. niederer A und K_x ein asserstoff-/ktoo» .oder ein niederer Älky 1-«-st i-^t einer nitrierung und &egeben.<mfulle üinor .^ediislertmg des do i It «ήβη nitrierten JPjrod ukteo unterworfen wird *

10· Verfrahren gemölöa Ansprach'5td^urch gekenn*elchnet_fd^o i-A* Produkt de» η pruehs 5 oier β alt einem 4Ik«Iihy<i

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.*jU;_;ö im llfcoholiaehen Kilieu_tsur

·?Ι.ΐίίϊίϊ Id—a-..Iac-« oder "eineν. Mono— <lses der jiono—Araid-M-;lonaäure behandelt ^

11· *erf«..hr£ä" 2m¹· *terateilung von ii&nzadia£epiiien Jer

* -3 O

K-C

OCat

* C-H

durch. iiehsmdlutt,:.¹: iinur /äusiigen Lösunii des uiia::lonatD der »ormel:

HH - .;₅ OOOOat

' OH • . COOCat

■0

^Ä2

mit einer :*eh 'iCiiHjuren Verbin-ims₉in.:-.l-cronu^re orthophopphat oder Kohlenniiur»_fv-obei die In^hanllunc; bei i.umterape«

r.itar durchgeführt rrien kann· '

12, Verfuhr«n zur il«»r/tellunw: von fenzodldzepinen dor

H₅ 0 . ■ N-C

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- 73 -

ic ü-cr

K, ein -3s ervtoiff- ock-r ifolOr^n- tom, in^becori-'^-re Chlor, oder einen /riJfluormethyl-I-ost oder einen niederen .lkyl-

et,einen niederen vlkoxy-R Bt bsw. liitro- ocHr Atnino_t R^ einen \ryl-: t;.,t_t in£>be;;an >:re Ph':n;/l«-_tun^ub tituiert ■ o öüb?.·tituiort (in.beaon.-ere vuroh iUilo^f'^n,»riiluox-taethyl_f Nitro,nie -et^i:.;o "lkyl odor riieiereo Alkoxy)»! Uivl_t-Thienyl

mit orler einen C/eloalkyl-: <iut₉in"hei%on:exvt bit: zu S Kohlen-

-tofiatomen, vor._;.Uir^;ise C;vclohexyl_toCer ainen ni leren

»_v ein aaseri't-offatom oder einßn niederen .-ilk^l-I'.--^t und ^Ik «ine niedere llk.ylcrurpe bedeutet» i to'.t :!urch Utn^etsien eine* Orthof^minoarylc^tirains mit

lv.iriät cinci.^;i --;iter" s«r Aminomalom?äore oder einer ?mrierer onsdura in einem Kohlan asierntoff _v Inabsjjon lere Benzol o·'er L'oluol_t2Ui· ■ rznu x\n-_r: eines einen ubstitnenten t? s ο-· minoa rylcetiiainr: und nachfolgende ;Ληί Uhrun^ von C .,toi'f^ ,-j, in <i ■* .-,e^ktion-gomieteh aar LiliuriK den Chlorh,/äreito des

hren zur Herst.ellun/ von Alkali- oder rJrdolkalilzen dtr formeIns , _ntf OCat

Hll_·., ' 8 - C (IV j)

^J ο ir- ) * °

^{U< i;} . . CK-C

. C- OCat . . - OGat

F₁ , G « H - Ott i . 0 » Il

^x . C- OCat ^Α

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>-.~ OCa t

• ·

• C = H

irt denen.

K, ein emaeratoff«· o&or IHlo^en-"torn, in^be-ronoere Chlor, oder einen Trifluorraethyl- oder =*in«n R4i#ey§R \lk^^rl-» niederen ..lkoxy-,Nitro- oier -naino- ^: r-t_t

Hp einen Λχ/1-u« ät_f inc be sondere Pfaenyl-_tunsttb;jtituiert oder aubßtituiert (in^besorue-re durch H-ilo_i:;en,irifluorraeth./l» MitrOfUieaereo nlkyl oa r nieleres alkoxy)«Fury 1·_vThieny 1·»« ; einen uycloalkyl-ie8t_fiii8beaoniere mit bis zu 8 Kohlenstoff« atoaen_fvorBugswelse Cyclohexyl, oder einen niederen Alkyl·

Κ· ein «8sersto£fV^toa,Qder einen niederen Alkyl-Root und Cat das Ku tion eintm Alkali— oder rrdfilkali-isütalls bedeutet,

r-ekennaeichniit durch ÜHuetzen der yrsse CutOH bei .aumtesaperatur mit einem Bendodiusepin

K*

K-C

ca - c-

*..*.■ - OQ OAIk

^Hl · O- S

in i&P Älk einen niederen Alkyl-i:est bedeutet·

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