DE1922613A1 - Neue Roentgenkontrastmittel,deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Roentgenkontrastmittel,deren Anwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description
LA-2423
8 München 90, Bereiteranger 15, Tel. 297369
Beeohrsibung
zu der
Patentanmeldung des
BRACCO INDUSTRIA CHIMICA S?cf.etü per Asu-Oni, -Mai.land (Italien).
"betreffend
Neue Röntgenkontrastmittel, deren Anwendung und. Verfahren zu
ihrer Herstellung
(Priorität» 2. 5.1968 - SohweiB - Nr. 6625)
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel auf Basia
von neuen, ßchattangebenden Jodverbindungen, deren Anwendung und
das Verfahren zur Herstellung derselben..
Im beoonderen botrifft die Erfindung neue Jiöntgenkcntrastiaittel,
welche als schettengebende Komponenten die neuen, durch heterozyklische Gruppen substituierten 2,4,6-T.rijod-bGnsoesäure-derlvate
der allgemeinen Foraisl
67/CH ../
809947/1211 Bad
ι,
irorin 7 oine einfache chemische Bindung oder die -^
X ein zweiwertiges Alkylenradikal mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
welches durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und R
Wasserstoff, einen hoterosyklischen Substituents«! dar Zusammenaetsung
A, eins Amino-, eins Acylamino-, si-ie Ao.ylsniinomethyl~,
eine N-Alkyl-aeylamino-, sine ϊί-Alkyl-carbamoyl- (Alkyl-NH-CO»)
gruppe oder eine Alkylsn-di-acylamino-gruppa der Zusasamensetsurig
-NH-CO-Alkylen-CO-NH-B, wobei der Alkylen-rsst mehrfach durch
~0-Atome unterbrochen sein kann, bedeutet, sowie deren Metall-
und/oder Aminsalze enthalten.
Die heterocyclische Gruppe A stellt das charakteristische
seichen der vorliegenden nauen Benzoeeüuro-AbkUmislinge dar. Diese
Varblndungskiasse ist völlig nsu.
Dis hetsrosjklischo Gruppe ist -/orsugsweiss sine Lastasgruppe.
Beispiele dafür sind: Dia H-Bufcyrolactamyl·*, die ΪΜϋ-Valarolactamyl=·
und di© Η-γ-V&liärolactaiay!gruppe.
Di© heterozyklisohe· Gruppe kann jedoch auch eine Morpholinon="3-yl=4=grupp©
eain,
Di© neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrer ungiftigen s
waeserlÖsliGhen Metall=· odar Aminsalze
67/ΪΝ3? ■ „./,
BAD original
Als Metallsalze *-t-?-tnsssi in Betracht: Die Natrium-, Lithium- und
l die Ciloi*:©- und/oder HagneBiti^aale© oder Mischungen der-
; als Aminsalze vorEUgB^else Alkacolaminoals©, Im bseonderen
Mono-ρ Di- iwA Polyhy&roxy-alkylaminealse, vie beispieloweise die ■
N-Iiethylglukasiin- öder Diäthanolaminsalse und viele andere mehr.
Die bevorssugtsn sohattengebenden Komponenten eisid di© Verbindungen
der Formel It Vdί deaGki R eine Alkylen-diacyleainogrupps -RH-CO-Alkylen-CO-SH-B
bedeutet« welche demnach 2 trijodierfce
reete auf weißen nrü. anschaulicher durch «ie Formel II „
COOH
1 /a.
K-Y
BH-OO-Alkylen-CO-SH
in weleher· Y i
Alkylen einsF.
welches' ei\:i-*sh
X die weit©?
t mit bis
d©fiL:i©rt©
10 IC
B©demtmg faabea nsnd
köasssa.
e wie
Di© Ve^l^^^tjri^n "»e? FökssI It bei i©B©n R Vissse^etoff &<α®τ
e- eilt?? A^yJaot■!?!©=-, ©ia@ Aeyla®iKors@t>"jl—c ©ia@ H^A-lt^^
" ©ίΤΐ'-τ· ©ine '■'-Alk^l-eas'baEaoyl-gE'iappc (Alkyl*üit-=CO--) @rä@r
sslien Btibstltuesstesi des? ZMSsa^^nsetEiMg A bedeutet, sind
e für Ils
ηίνΛ "'r.v;-?: ■
als iaJ
@ Sall@Ei!köat3?a
6? f/IHT
909847/1211
Einige Vertreter diooer Gruppe eignen sich auch sur Oefässdarst.ellung,
sum Beispiel ale Angiographiemittel.
Bei entsprechender Zubereitung sind die neuen Röntgenkontrastsltiel
jedoch beispielweise auch sur Bronchographie, Hyeterosalpingographie
und zur Darstellung von Körperhöhlen anwendbar.
Die Verwendung von kodierten organiechen Verbindungen als Röntgen»
kontrastmittel 1st seit längerer Zelt Üblich. Ee eeien in dies®«
Zusammenhang beispielsweise erwähnt: die deutschen Patentschriften
Nr 962'545, 831·885, 735·441$ die USA-Patentstshrlfton Nr 2»921*85O9
2'796'432; die britischen Patentschriften Nr 6G2·413,785*670.
Trotzdem lassen selbet die bewährtesten Kontrastmittel noch viel®
WUnaohe offen.
Ia besonderen weisen die bis heute verwendeten Gallenkontraatettiel
Mängel verschiedener Art auf· Die oral verabreichten Kontrftstffiitt@&
werden nur teilweise resorbiert, i»aed±® Sehattendichte
beeinträchtigtο Sie sind, im SegeaeaiE zu den modernen
Urographi9-Kontraatffiittolnr beechrSßkt vertreglieh» Bie
daher oft unangenshae Nebenwirkungen wie Barchfall» Di© rait
oralen Gallenkontraetaitteln «rreiohbard ÄMildusigaqiaalitlt ios3
gane ist von verschiedenen äuesereii Uüständen abhÜBgig
öftere unzuverlässig. Anderseits futefttt die biß heute
intravenös verabreichten Choleeystogjpafliiesiitt®! Inner göl@gi
Höh wieder r,n letal ausgehenden Zwi@chenfMllen (La Rali@i@sl
ca. Vol. LII, Juli 1966, Seit®» 62-6*657). Ihre Vertriglie»©i% «streicht in keine» Pail die lichen W®rte üer ®®&®m®m
Gefies-KontractBittel.
67/INT ../„,,
909847/1211
Boaondera daa Auffinden nsuoi*, praktiooh ^/erwcndbarer Cholezyatographiomittel mit vorbeaaarter Verträglichkeit entopricht daher einem aktuellen Bedürfnio, Eine bedeutende Schwierigkeit für die Entwicklung neuer Cholezyotographlemlttel iefc die Tatsache„ daas aich
die ontacheidenöon fainoren Wertuntcrechiede - sowohl Mängel ala
auch Vorteile ~ gewöhnlich erst ia Laufe längerer praktiecher Verwendung abzeichnen. Dio Entdecki«ig einer neuen Gruppe von gut verträglichen, brauchbaren Kontrootcitteln «it vargleichsweise guten
Gigenachaften stellt daher eine Erfindung dar.
Ea hat aich gßselgt, dftoo die nouon Röntgenkontraottiittel gemäoß dor
vorliegenden Erfindung die gewlinßchton ßusgozeichneton Eigenachafton
aufweisen.
Die erfindungBgemfiaaen Verbindungotypen, die nur eisen trijodiorten
Benzoeoäurerest aufweisen, zaigen beisplclaweiae die folgenden, für
Oeföao- und Urographieoittel optijoal erwCmachton, charaktsriotiochon
'Eigenachaften:
a) Sehr gute intravenöae Verträglichkeit
b) Auagdselohnete HarngSngigkolt
c) Minimale Oallengängigkeit
67/WT. ../.
9847/1211
BAD
| Verbindung | ToxizitUt | Auseoheidunft iee Kontrast- | lor 1,ν.-Ε1η- ig/kg Kanin- Oalle |
| 3-(H-Butyrolßctarayl)-5- acetylamino-2 f 4„5-trljod- bensceoäure |
Dl 50 g/kg Haue intraveriUc |
nittele in ψ i gebe τογι 100 β chen each 3 h. Harn |
0,6 |
| 3-(N-Butyrolactaayl)- mcthyl-5-ac8tylaaino-2,4, 6, trijod-benzceniiure |
11,0 | 68 | 1,2 |
| 3-(H-Butyrolactoayl)~5- acetyloailnome thy 1-2,4,6- trljod-bensoenäirre |
9,6 | m | 3 |
| 3-(Horphollnon-3'-yl-4')- 5-aoetyleminoK3thy1-2,4, 6-triJod-benHOoeäure |
10,0 | 83 | 3 |
|
3-(Morphollnon-3'-yl-4')-
5-acetylaialiio-2,4,6-tri- iod-beneoeeäure |
10,0 | 75 | 2 |
|
3-(Morpholinon-3·-yl-4f)-
2,4,6-trijod-leDphthel- Bäure-uono-N-methylaaid |
8,0 | 57 | 1 |
|
3-(Horpholinon-3'-yl-4·)-
2,4,6-trljod-beaBoeeHure |
9.6 | 52 | 1.4 |
| >5 | 86 |
01· erfinduBgegeaHaaen Verbindungen dor Pornel II mit evoI trijodieTten BenEoesä'irareoten weisen die fUr parenterale Gallenkontrmatei-i;tel erwltsachten epeeiflachen Elgeoeshaften auf t
67/MT
9098/»7/121 1
BAD ORiGiMAL
a) Vergleichsweise sehr hohe intravenöse und
intramuekulfire Verträglichkeit
b) Ausgezeichnete Gallengängigkeit
c) Sehr stark reduzierte HarrBangigkeit
d) Gute Kontrastabbildungen der Gallenorgane·
In des folgsndon Tabellen II und HI sind die für die parenteralen
Gallonkontraetßittel masagebenden Eigenßchaftcdaten der erfindungegeffiäeeen
Verbindungen A, B, C, Df E und P und diejenigen der besten
bißber remendetcn parenteralen Qallenkontrastsaittel G und H aufgeführt.
DIo Br«ltfclung der Beton erfolgte bei allen Verbindungen nach
identischen Methoden und unter identischen üueseren Bedingungen.
A: Azelaiaoyl-bis- [5- (H-butyrolBetaaiyl) -»methy l-5-©srbo3t^-2 9 4,6-trijod-anilid]
B s Sebaoinoyl-biB- [J-iH-butysOlaistesjl) -©©tiiyl^S-ei^ibosy-^, 4 9 6-trijoa-anllid]
G s Subarißoyl-bie- [3- (H-butyrolaeteasyl 5 "©©tteyl-^S^ssiffbosy-S 9 4«6~
Es 4,7-Dioxadecati«-l r 10-Äioyl-bi©~ [3- C R-oHndOüro lao tasy 1) -me thy 1-5-cayboxy-2,4e6-trijod-aailid] ·
Fs 4,8
oarbo2y-2,4, S-trijcd-aailid 3
67/IHT ../..
9 O S 8 4 7 / 1 2 Π ßAD
Q: Adiplnoyl-bi o-[3-oarboxy-2,4 f6~trijo<l~anilid] (Jodipaaide)
ioglyoaalmai)
| Toxizität | Ausscheiden« dee Koatraat- | Harn | Aueeoheldinuts·» | |
| verbin- | DL 50 | mittels In % dor i.τ.-Ein gabe von 100 sg/kg beim |
15 | verhältnis |
| dun/ζ | mg/kg Maus | Kaninchen naoh 3h. | 11,9 | |
| intravenös | Galle | 16 | Galle / Harn | |
| A | 3'8OO | 45 | 17,5 | 3 |
| B | 2*350 | 55.7 | 27 | 4.6 |
| C | 6M00 | 51 | 30 . | 3,2 |
| D | 10'7OO | 40 | 33 | 2,3 |
| B | 61OOO | 34 | 41 | 1,25 |
| P | lO'OOO | 52 | 1,73 | |
| a | 2'380 | 37 | 0,98 | |
| H | 3*750 | 30 | 0,73 |
Die vorstehenden Daten veleen la allgemeinen einen weit besseren
Bilitrcpiemin und eine beeeere Tertrügllohkoit de? trflnSuj&tfSgeaJta
een Verbindungan A. B. C, B# E und F in V«rgleioh zn den vorbeksnn
ten Kcptraotaiitteln 0 wid H naoh. Die Verträglichkeit der erfindvp
gaoMseen Verbindungen reicht in eineeineu Füllen en diejenige äer
dornen Urogr&phie- «id QefMee-Kontraetolttel heran.
67/INT
• ·/ · C
90 98 4 7/121 1
BAD ORIGINAL
Die Verbindungen A, B, G, D, E und P ergaban vergleichsweise gut«
Kontrastabblldungsn üer Gallenorgane doo Hundes-und dar Katze:
Sicho Tabolle III.
thing
Cho le y.yn t qgraph 1 ο:
Cholezyatographlaohe Indizee r.aoh Hoppe*
Werte von 0 bis maximal 4
beim Hund (1), bei der Katze (2) nach Verabreichung-von
a) 100 rag ToBtüubBtanis/kg Infcravenüa
b) 165,6 mg organisch gebundeiieii Jod/kg 1
g) 165,6 mg J/kg per fusion (4 ha) Intravenös
1 h.
2 h.
4 h,
6 h.
8 h.
24 h,
Mittelwert: 1,75
Mittelwert: 3,5 (intraaraokiaiiir verabreicht)
1,5
1
1
1,5
1
1
1,5
0.5
0.5
0,5
1,75 1,75
1,5 1,5
1*75
2 1
1,5 2,5
2 2,5
2,25
2,25 2
| 2 3 |
75 | 1,25 2,75 |
| 2, 3 |
25 | 2,25 |
| 2, | 25 5 |
2,25 |
| 2, 2"· |
2,25- 3 |
|
| 1 2 |
1,2 2,5 |
|
1 1
ygaphlöcher Indes nach Hoppe: Siehe Margolla at a|
J, ΛαΒ-Γΐ«αη Phaiwaeeutieal Aoeoeiatlon i29 {1933), S0 47β
57/INI«
7/1211
BAD ORIGINAL
Dio vorliegende Erf Inching betrifft auoh dlo Hero teilung der neuen
Röntgönkonti as tm it bo L, welche el 3 ο cha tfc on gaben de Komponenten die
neuen, durch höterosyklLöch*) Gruppen oubotitulertun "2-, 4 „ 6-T'rl Jodbon»O8öUaro-'leriyata
dor allgeaioinen Formel I enthnlten,
Dabei Bind dlo srf kidungegeaänfjan Operationen ss-ur Hero teilung dlousr
nouön Verbindmigon. dl» für die Ausbildung der eharakterlBtl~
sehen hotaroKykilnohe.'i Gruppe erfurdorllcnen Syrithsodotufcn,,
Diooa ijJ'id dnduroh gekünnzelohnai, daoo raar· Zvlüßheüprc-fluktfl der
allgern«In»n Kcrmal
COOH
ϊβ.νΟ^.^
III,
worin H1 UaJJHOi1Hh)FfJ ©ine filfcro-, Amino-,, Aey.ieaiim;--^ Ί
A Ik.7"lainlao~ca;:»bam'.» 71- 0iai1
C-,, £, n.nd Xg WciaS'Oi'Htofΐ->
υύν,τ ainao, iaub JiiOiid^rj Jod - cdar uhioratoaio, finrabnlLsn:, jj-lfc alnaia
Vi)JiIc ti/«η" BiJ rl/afc ainor Üäuro dnr iillgeaieliion Ρο
hai ISiI4I ?, iLm Cö3khl7on ilatii *»1ηοϊ= t)tarköß Silura üara5dIik.y 1
BAD ORIGINAL
durch Behandlung ait Alkalien zyklieiert und erhaltene Produkte nötigonfallö
in an oich bekannter Weise in die gewünschten Endprodukte
der allgemeinen Formel I überführt und ochlieBSlich die Säuren in
deren ungiftige Metall- und Aminsalze umwandelt«
AIb reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV iArd
vorisugßvelBe deren Säurehalogenid,, z,B„ deren Säure-chlorid, deren
Säureanhydrid oüa-r gegebenenfalls ein Ester derselben verwendet-.
Der reaktive Rest Z aus "einer starken" Säure beetent vorzugsweise
auB einem Halogenradikal, Chlor, Brom und Jod oder einem Sulfatoder SuIf onatre&t,. wie z.B, einem Alkyl- oder Aryl-Bulfonatreat
(R-SO2-O-)..
Die für die Herstellung von vielen einschlägigen Endprodukten noch
erforderlichen Scilußsoperationen bestehen etwa in der Reduktion
einer Nitrogruppe (R'), der gleichseitigen reduktiven Dehalogenierung
(fall& Xpt X, oder Xg etwa ein Chloratom bedeutet), der anschliessenden
Τϊ-ijodierung des erhaltenen 5-Amino-ben&oeBäure-derivatee
mit; Joäch^ofid (JCl) oder einer Jodchlorid-Kompleiv-verbindung
(HJCl2, Allraii-JCig) [siehe Beispiele 9 und 12] und schliesslich
in der Acylierung der gegebenenfalls noch freien aromatischen
Amlnogruppe (R') durch Umsatz mit reaktiven Carbonsäure-derivaten,
vorzugsweiee Bit reaktiven Alkan-ii/*«/'-di-carbonsäure-derivaten
der allgeasoliiOH Formel E-CO-Alkylen-CO-E, wobei Alkylen - wie weiter
vorne ervräliiit - bis 10 Kohlenstoff atome aufweisen und mehrfach
durch sauerstoffatome unterbrochen sein kann und E einen reaktiven
Säurerest, etna sin Halogenidreet, den Aaidrest oder einen Säureanhydridrest
beueatet [Beispiele 10 u, 13 - 21]. Erhaltene Produkte
werden gegebenenfalls am Amid-Stickstoff H-alkyiiert [Beispiele
26 und 27].
67/INT 0,/,,
909847/1211 • BAD ORIGINAL
fypieche Beispiele τοη Verbindungen 4er Formel I oinds
| Y | X | R | Name |
| - | -CH2-CH2- | -NH-CO-CH- | 3~(K-Butyrolactamyl5- 5-acetylamino-2,4 9 6-trlJod- bonsooa&ure |
| -CH2- | -CH2-O-CH2- | -HH-CO-CH, | 3"(Morphol±non-3'-yl-4')- mothyl-5-aeetylamino-2,4 1 6-tri$od-bensoesäure |
| -CH2- | -(CH^- | -HH-CO-CH- |
3~(jsr-6-Valerolactafflyl)-sae-
thyl-5-aoetylaadjao-2,4,6- trljod-bensoee&ure |
| — | -CH2-CH2- |
^ CO^
-H (CH^) ^CH^ ^ ά |
3,5-Bie-(N-butyrolaotMQrl)-
2,4,6-tri j od-bemsoesKiiro |
| -CH2-O-CH2- |
^ CO-OH0 ^.
-H 2^O ^CH2-CH/ |
3»5-Bi3-(morpholinon-3'-yl-
4{)-2,4,6-trijod-beneoe- Bliure |
|
| — | -(CH2J3- |
^CO^
-H (CH ) ^ CH2^ z 5 |
3 ρ 5-Bie- (N-6-val©rola©teiayl)-
2,4,6-tri j od-benzoeeKtar« |
| - | -CH2-CH2- | -CH2-HH-CO-CH- |
3 - (N-Butyrolactaaayl) -5-
aoetylaminoaethyl-2,4,6- trijod-benzoeefture |
| — | -CH2-O-CH2- | -CH2-NH-CO-CH3 |
5"(Morpholinon-3'-yl-4')-5-
ßcetylaminomethyl-2,4,6- trljod-benzoeeäure |
| -CH2-CH2-CH2- | -CHg-HH-CO-CH- |
3-(Η-δ-Valerolaotaagrl)-5-
eoetylamlnomethyl-2,4,6- trij od-benzoesäure |
909847/1211
-13- 1322613
IX R Name
-CH2 CH9-CH9- CHx 3-(N-Butyrolactamyl)-metb.3ä.-
„■/ 5-{N-methyl-acetaraino)-2,4,
~ ν 6-trijod-benzoesäure
GO-GH3
-CHp CHp-GHp- .CX 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-
_w 5-(N-äth.yl-acetamino)-
\ 2,4,6-trijod-benzoesäure
GO-GH3
-GH2-O-CH2 .GH, 3-(Morpholinon-3l-yl-4')5-
_„' ° (N-methyl-acetamino)-2,4»6-
v trijod-benzoesäure GO-GH,
| - | -GHg-CHp- | -H | 3-(N-Butyrolactamyl)-2,4,6- trijod-benzoesäure |
| - | -GHg-O-GH2 | -H | 3-(Morpholinon-3'-yl-4l)- 2,4,6-trij od-benzoesäure |
| - | —CHp-GHp-CHp" | - -H | 3-(N-6-Valerolactamyl)- 2,4,6-trijod-benzoesäure |
| mm. | —GHp-CHp- | -CO-NH-CH3 | 5-(N-Butyrolactamyl)-2,4,6- triood-isophthalsäure-mono- N-methylamid |
| ■*" | -(GHg)3- | -GO-NH-GH3 | 5-(N-6-Valerolactamyl)- 2,4,6-trijod-isophthalsäu- re-mono-N-methylamid |
| -GH2-O-GHg | -GO-NH-GH3 | 5-(Morpholinon-3'-yl-4f)- 2,4i6-tri;jod-isophthalsäu- re-mono-N-methylamid |
|
| -GH2- | -GHg-CHg- | GO ^ GH2^ |
3-(N-Butyrolactamyl)-me thyl- 5-(N-butyrolactamyl)- 2 2,4,6-trijod-benzoesäure |
90984 7/1211
-χ-
-NHCO-Alkylen-CONH
Name
-GH«™· —GHp-QHp-
-NH-GO-(GHg)4I2
SelDacinoyl-bis-j* 3-(N-butyjrolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4>6-tri
j odanilid'
-GHg- -CHg-GH2-GHg- -NH-GO-
Se"baeinoyl-bis-[3-(N-xvalerolaotamyl)-methyl-5-car"boxy-2,4»6-trijodanilidi
-GHg- -GHg-GH2-
-NH-GO-CHg-GHg-CHg
Azelainoyl-bIs-£3-(N-lDUr
tyrolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4>
6-trijodanilidl
| -CH5-CH,- C- fi |
-NH-GO-GH2-CHgT-GH2 | Su!)erinoyl-"bis-[.3-(N-bu- tyr ο1ac tamyl)-me thy1-5- carboxy-2,4 > 6-tri j od- anilidj |
|
| -GHg- | •~G H λ ■■ 0 H η"" C/ H r\ ■· | -NH-GO-GH2-CH2-GHg]g | Adipinoyl--bis-f3-(N-?- valerolactamyl)-methyl- 5-carboxy-2,4j6-tri3od- anilid] |
| -GHg- | -CHg-GH2- | -NH-GO-CHg-GHg]2 | Adipinoyl-"bis-[3-(N-bu- tyrolactamyl)-5-car"boxy- 2,4,6-trijOd-anilid] |
| -NH-GO-GH2-GHgI2 | |||
-GHg CHg-CHg-
-NH-CO-GHpCHpO-CHo]
4,7-Dioxadecan-1,10-dioyl-bis^
3-(N-t)utyrolactamyl)-methyl-5-car-■boxy-2,4
j 6-tri 3od-anilidj
. -GHg- -GHg-GH2-CHg NH-CO-GHgCHgO-GH^
4,7-Dioxadecan-1,10-dioyl-Ms-t.
3-(N-? ^-valerolaotamyl)-methyl-5-Gartioxy-2,4
j 6-tr i j odanilid
Γ - = einfache chemische Bindung}
sowie deren Salze, vorzugsweise deren Na- und Alkanolaiflinsalze?
und teilweise deren GA- und/oder Mg-Salze, letztere als Bestandteile
von Mischsalzpräparaten.
3-096/^7/121 1
Über die Herstellung und die Eigenschaften der neuen schattengebenden
Verbindungen orientieren die folgenden
qUBSTANZBBISPIELE:
3~(ii-Butyrolactamyl)-2,4,6-tri.jo&~benzoeeäure
6,2 g (0,01 MoI) 3-T-Clilor-butyroyl~amino-2,4,6~trijod-benzoeeiture
verden in 15 ml 2„67 nomalem, wÜ0oerigs;i Kaliun-hydroxid gelöst
und während 3 Stundea auf 70° C erwärmt, danach abgekühlt, mit
(I
ml Wasser verdlinnt und mit Athyläther extrahiert. Die vässerige
Phase wird im Vakuum rom Athsr befreit und mit Salnsäure angesäuert,
wobei das obengenannte Produkt evsfällt.
Atißbeutei 5,5 S (94e4^ der 11ieorie)| Fi^: 260 - 265° O.
Haoh dem ümkrißtaSJLisieren aus 80 ml Methanol erhält sen
Produkt vom Sohmel«punkt 270-272° C8
Analyegi berechnet fUr 0-,HqJ-NO-
Cs ber.: 22,6β?ί; gef.: 22,62#.
Hi ber.s l,38^j gef.s 1
Js ber*: 65«31^? gef.s 65
Js ber*: 65«31^? gef.s 65
6uf Kieeel^el GF 254 (Herok), Lauf mitt®!
Biitylacetat/Eioeseig/WaBser » 5:1 ti t
Nur 1 Flecks Ep = 0,62.
67/CH ../..
90984 7/1211 BhO
Me ale Ausgengamaterial Verwendete 3-»Y-Chlor-butyr©yleaino-2f4#6·
trijod-benzoeeäure wird hergestellt durch Erhitzen von troekene?
3-ABdj^-2,4,6-trijod-benzoeeäur© (41,2 g) in ca 300 ml trookenea,
siedendem Cklorbenasol mit 14 g γ-Chlor-butyroyl-chlorid
2 Stunden auf 115 - 120° C. Das Produkt scheidet sich aus* Ee
wird durch Umfallen aus AtbylAoetat/Petroläther goreinigt.
Auebeut*: 40,3 g (80* der Iheorie){ Fp: 208 - 210° C.
JDüanßohichtcliroiaatograismü (Batylaoetat/EieeBBig/Waaeer » 5sl«l)s
Rp « 0,57.
tÄilöBlich in Wasser, leicht löslich in varmen niederen Alkoholen.
B · i s ρ 1 e 12
3- (Morpholinon-3' -yl~4 *) -2 ψ 4,6-trij od-beneoeaäure
6.35 g (0,01 Mol) S-
bensoeifturo werden In 15 «1 2,67 norsialeo Kaliusthydroxid
und vShrend 14 - 24 Stunden bei Batet©mperatur otehen gelassen.
Öle Aufarbeitung trfolet analog %i« jür Eoiepiöl 1 ia Detail be-Bchrißben wurde.
Hach dem OoLkrlstallieiGrea aus 300 el 95>igem Äthanol erhält «an
reines Produkt, welohoe bei 280°. C uater Zersettung eohnilst«
barochnet für
J: ber.: 63,57*? &t.i 63,53*.
SUnnsohioctobjTOflmtograasit Rp - 0,24 (Butylaoetat/AcOH/Waeoer «
Unlöslich in Wasser, Chloroform und Athylacetat, wenig löslich in
Alkoholen.
67/CH 909847/1211 ··/.-
Die als Auegangsmaterlal benötigt® 3-(ß-Chlorätboxy-aeety!amino)-2,4,6-trijod-benzoeeäure wird erhalten durch Erwärmen von 20,6 g
3-Amino-2,4,6~trijod-bensoeeäure mit 7»6 g ß-Chloräthoxy-eeetyloblorid in 160 ml Rl oxen (ü hM 90° C). Bas mit Wasser ausgftflllt·
Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 251*
unter Zersetzung.
3-(H-fi-Valerolaota«Byl5-2f4,6-trijod-beneoösäure
Zu einer 90° C warmen Lösung von 20,6 g (0,04 Mol) 3-Amino-2,4»6-trijod-bensoesäure in 40 ml Biaethyl-aaetamid werden 10 g (0,05 Hol
δ-Brom-valeroyl-ohlorid gefügt« Me Heaktionslöeung wird 3 h. bei
90° C gerührt, danaoh abgefüllt und in 300 ml Wasser gegossen, wobei 26 g rohe 3-(H«5«Broffi"Tfu.erofpl-enino)--2,4(l6--trijod--ben£oeeftU7·
tob Sohaelspunkt 120 - 130° 0
Dieses rohe Produkt virS in fO ml Zt12 nQvm&lm, wäeserigee Etui
hydroxid gelöst und vH&rma &w, 16 Sin&ä« bei Eauateaperatvr steh
gelassen,
stellt und ait wenig Athjlfither extrahiert,
Die wässerige Ibase wird äuroh Brsicuieren von Äther befreit ucd
•tazte sngesftue3?t$ vetisi dfto syklisierte Produkt ausfällt·
Ausbeutes 21 g (am sind 87* der Theorie); Fp: 233 - 2.ψβ Ο.
Fach dea Itekristalllsieren mA 200 al Äthanol ©rhüt n.m rein·
235 - 238° 0. 67/CH
909847/1211
berechnet fUr
Aquivalentgawlcht! fcer.s 596,931 gef.: 600.
Ch ber.t 24,14#| gef.s 24,13$.
Jj ber. ι
: Rp « 0,29 (Butyiaeetat/AoOH/Wasser »
5:1:1).
^iiS^fii$5i In Wasser, Chloroform miß. Ölen, löslich
in kaltem Methanol und Äthanol, sehr leicht löalioh
in eiedendeffl Methanol und Äthanol.
Seise* Lusliohkeittn in Wasser von 20° Qi
Hatriufflsalz: oa
oa
5- (I-Butyrolactamyl) -2,4 9 6-trl j ©Ä-ieö^ithaleäura-aono-li-se th^l-aeid
Zu einer Suspension tob 28,6 g (O905 Mol) 5»i
ieophthaleäure-fflono-V*»ethyl~8Aid in 30 ml
bei 90° 0 6,4 g (0,06 Mol) t-<aaor-biitproyl«-©hlorl&
rtihrt 3 Stunden bei 90° O9 kühlt ab im,ä gieest la 500 al Wsy§s®i»c
Das gebildete 5-(H-y-Chlor-butyreyle»ia®)»2,4?6-»triJ@fr
iqulTelentgew.s 679 (ber. 676,5).
Be wird in 60 jbI 2,5
Die Ltteung wird während ca 20 Stumäi^ bei B&uateiiper&iur
I4 ait 200 ■! Vaaeer verdünnte *^f pH 4 eingestellt
67/OH ../..
7/1211
Aktivkohle entfärbt und danach bei 50° C mit Salzsäure stark angesäuert
.
20 g (63# der Theorie) 5-(N-3utyrolaoteiayl)-2,4,6~trijod-ieophthÄl-Bäure-mono-N-methyl-amid
vom Schmelzpunkt 250° C fallen aue. Daa rohe Produkt wird im Minimum von wäeserigera Ammoniak gelöst. Die
LÖQung vird bei 50° C in überschuss Ige, wärme, verdunste Salzsäure
.. -jc/j^cen, vobei das reine Produkt vom Schraeleptinkt 251° C ausfällt.
*25l£££i berechnet fUr G-JElj-J-Ugß^
C: b&r.s 24,40Ji; gef.: 23,80#.
J: ber.: 59,50}*} gefe: 53,50%.
Dünnechiohtchrcnaatograaa: R« ° 0,51
(Butanol/EisGsalg/Waseer = 3:2:1).
Löaliohkeiten: UnXöelich in Chloroform, etwas lößlich in
, sehr leicht lösiieli im oledrlgen Alkoholen
3alge> Lösliohkeiten in Waeeer von 20° C:
Katriumoalz: ca 4O?6
N-Methylglukaainealz J ca
5-(Morpholinon-3'-yl-4' )*-2,4,6-tri jod-
Die Horste?.lung erfolgt analog vie im Beispiel 4 im Detail be·
schrieben wurde.
67/ÖH ../..
■909847/1211
BAD ORIGINAL
28β6 g 5--Affliiio-2f4,6--trijOd-ieophthalsäure-iBono-H-methyl-eaiä verden
in 30 ml Mmethylacetaaid bei 90° C mit 9*4 g ß-Chlor-äthoxyaoGtyl-chlorid
umgeoetst, wobei 28 g 5-(N-ß~Chlor-Mtho3qr-ac*tyl-
«adno)-2f4l6-trlj<M5-ieoj&thaleärare-Hiaono-"K-oetbyl-amid erhalten «erden.
Di« Zyklisierung erfolgt in 50 al 3 normalem wässerigem Kalluashy&roxld.
Be werden 22 g (68# der Hieorie) reinee zyklieiertes Produkt
Schmelcpiinfct 250° 0 erhaltea.
J: b«r.J 58\0&i
gef.« 56
(2iC), kaltem Methanol (lf55Ü) und Äthanol (3»
sehr lüalioh in siedendem Methanol (20£) und
Athtaol (17J6).
9098^7/ti1 1
BAD OBIGSNAt
5-(N-6-Valerolactamyl )-2,4,6-tri jod-isophthalaäure-niono-H-methylamid
22,05 g (0,03 Hol) 5-(N-6-Brom-valeroyl-=anino)-2,4,6-trijodis
ophthai säur ennono-N-methy!-»amid «erden in 45 ml 2,7 normalem,
wässerigem Kaliumhydroxid bei 20° 0 gelöst»
Hach 15 Stunden wird die Lösung mit 250 ml Wasser verdünnt, auf
pH 5 eingestellt, mit Aktivkohle entfärbt und danach stark angesäuert, wobei doa obengenannte zyklisierte Produkt ausfällt»
Ausbeute: 12,8 g (65,5* der I&eorie); Fps 250 - 253° G.
Die Reinigung erfolgt durch Auflösen im Minimum von wässerigen
Ammoniak, Aussalzen dee gebildeten Ainacniumo&lsses mittels NH.Cl,
Abfiltrioren des Ainoniuffisalsses, Auflösen desselben in reinem
Wasser und Ausfällen der freien Sätsre mit Salzsäure.
Analyse; berechnet ftir 0JA3JiJ^A0I
Aquivalentgevioht: ber.i 653„97| gef.: 654.
C: ber.t 25,72^| gef.s 25,82*.
Lagliohkgiten; ünlöelich ija Chlorofonsi, massig löslioh in Wasser
(3-4*), sehr leicht löslich in niedrigen Alkoholen.
Salzen Lutliohkeiten in Waeeer von 20° C:
Natriuasals: oa 100*
ca 100*.
67/CH ββ/..
BAD ORIGINAL
Doe verwendete 5-(N-6-Brom-valeroyl-amino)-2,4f6-tri3od-iBophthalsäure-aono-HHoethyl-amid
wird analog dein 5-(N-y-Chlor-butyrojlaaiino)-2f4,6-tri3od-ieophtha3eäure-mono-H-iDethyl~aiaid
(Beiapi«! 4) hergestellt durch TSaaetcung τοη S-Ataino^^tö-trijod-isophthÄleitar
aono-H-iaethyl-aßid ( 28,6 g) mit O-Brom-ralcroyl-ehlorld (11,95g).
Menge: 34,8 g ( 94,8 j>) I Fps £6o-262°C ; nach Löeen iß
aledendem Methanol und Versetzen mit Wasser j Pp; 277-2790G.
Bei a ρ i e 1 7
28,6 g (0,05 Mol) 3-/
werden in 40 ml Dimethyl-acetnaid suspendiert, auf 90° 0 erwlrat und mit 8,4 g (0,06 Mol) γ-Chlor-butyroyl-öhlorid vereetst. Man rührt die Heaktionelüsung während 3 Stunden bei 100° C, kühlt ab und giesst in 600 al Wasser.
werden in 40 ml Dimethyl-acetnaid suspendiert, auf 90° 0 erwlrat und mit 8,4 g (0,06 Mol) γ-Chlor-butyroyl-öhlorid vereetst. Man rührt die Heaktionelüsung während 3 Stunden bei 100° C, kühlt ab und giesst in 600 al Wasser.
26 g 3-(H-Y-0hlcr-butyroylHuaino)-5-*oetylafflliio-2,4f6-triJod-·
benzoesäure scheiden aioh »ue. Fp: 220 - 2kju Q,
672 (ber.i 675).
Zur Zyklieierung lust aan dieses Zvisohanprodijkt in 50 al 3
loa wässerige» Kaliuahydroxid und lässt dl® Lösung über laoht
Raumtemperatur stehen. Beoh dem Verdünnen üit 250 ml Maaser
die Lösung stark aagesäutrt, wobei das asyklisiert«
fällt.
Dissss wird mittels
Ausbeute: 17,5 g (d.s. 55*)§ 3fci 250°
Analyse: berechiiai; fllr C„..E,,J_N_O.
Aquivalentgevicht: bsr.: 639*95S gef.: 640.
C: ber.j 2A9Wf='* gef.* 24,42*.
Js bar.s 59»52<j gef.s 59
DUnnschichtchroraatograram^ Rj1 = 0,45 (3^iOF/AcOH/Wae8er = 3;l!l).
Usilöelich in Waeeer imd Chloroform, löslich in
D.iedendeffi Athaaolf leicht löslich in Biedendem
Methanol.
Lyelichkeiton in Waseer van 20° Cs
Natriuoealzi ca 100^
N-MetnylglukasLinealß ϊ ca 100^.
Beispiel B
3-(Morphölinon-3·-yl~4')-5-aoetylamino-2,4.6-trijod-
Die HarBtelliaii? erfolgt cn&log vie ist Beispiel 7 la Detail be-Bohrieben
v».irdo.
28,6 g 3-Ämino-5-aoetyleaiinc-2f4t6-tri3od-ben85oe8&ure werden in
40 al Dimetnyl-acotamid bei 90 - 100° C mit 9,4 g ß-Chlor-ätho*yecetyl-ohlorid
usgeeetst, wobei 29 g 3-(N-ß-Chlor-äthozy-aoetylaoino)-5-acetyla!riino-2i4»6-trijöd^bensoeeäure
erhalten worden. Pp: 250° C.
Die ZykliBienmg erfolgt in 50 ml 3»3 norjRiilem wässerigem Kaliumhydroxid.
909847/1211 BAD original
Die Reinigung erfolgt über das Cyclohexyl-saiinBalz, welche» durch
Versetzen oiner warmen alkoholischen Suspension der Säure mit
Cyclohexylamin ©rhalton wird? dabei tritt zun&chst Auflösung der
Säure und danach Ausscheidung den Saleee ein».
Ausbeute an reiner, «yklisierter Säure? 18 g (d.s. 55% der Theori·)·
?p: 2500 C.
C: her.ι 23,80^;' gef.: 23,74%.
Ji ber.: 58,04%; gef.i 57,90%.
ainsaL*: 100%»
BmX spiel
691,8 g (3 Mol) 3-Aoln()iMthjl^H^tro-6^hlor-btn20«iillure
et al., Eelv.chia.Aota ^g, 259 (1965)1 la 3000 al Bioxea von 90®
suspendiert, werden im laufe einer Stund® unter Rühren Bit 507 &
(3,6 Mol) Y-Chlor-butyroyl-ehlorid versetzt. Man rührt wsA
6T/SH . ../..
ÖQ9847/1211
BAD ORIGINAL
6 Stunden bei 90° C und gieest danach in 30 - 40 1 Wasser,
Dae alisgefallen« rob© Produkt wird in 6 Liter 5#iger Natriumhydrogen-carbonat-Lüsung gelöst, die Lösung mit Aktivkohle ent
färbt und mit Salzsäure stark ongesäuert.
Aquivalentgewicht: ber.: 335,14 J gef.#- 335»
DUnnoohlohtchromatogrami: H1, « O.4O (CHCl,/AcOH * 4:1).
700 g (2,09 Mol) der 3-(H-y-Chlor-butyroyl-eaiino)-Verbindung
a) werden in 3000 ml Wasser gelöst« welches 540 g (8,36 Mol)
Ealiudhydroxid (85*lg) enthält.
gelassen, danach mit Wasser auf 10 1 verdünnt und alt Salzsäure
stark angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.
Aquivalentgewicht: ber.: 298,68; gaf.: 300,5.
DUnnsohiohtohromatogroflm: Rp » 0,30 (Butylecetat/AcOH/Waeser
-t
72 g (0,24 Mol) syklisiertes Produkt b) werden in 5 1 Wasser,
welches 240 al 1 M HaOK enthält, gelöst und naoh Zuaat· τοη 9 <
lOjiigam Palladium-Kohle-Eatalyeator bei 50 - 55° C hydriert,
wobei durch kontinuierlichen Zuaate von total 240 ml 1 V IaOH
der pH dor Keaktionslbaimg ο t Und ig aw.laühsn 6 und 7 gehalttn wird,
31* OiH 7/ U Π
Nach Aiifiiiteuo dov für dio Reduktion der Nitrogruppe und dar
Entfernung cos o-Chlor-atoms erforderlichen Menge Waooerßtoff
wird der Katalysator abfiltriort und dae Piltrat aus dem Na-SaIs
von 3-(N-Butyrolac-taE:yl)-insthyl-5-aaiino-benzoeBäure in
40 1 Wasser, welchen 3CO ml jCfilgc Salzsäure enthält, gegoeson.
Unter Rühret: werden bei !50° G in ca j Stund3 800 ml 1 N EJCl2-Luaucg
a.inl&ufen gel&acBrx. Die Jo'dier^g iat iif.ch ca 15-BtUndigem
Rühren beendet.
Baa rohe Produkt wird abgenutscht uni mi'ttola NaOH/HCl. umgefäiit.
DjLe Feini'oinigiing erfolgt durch Aueealssen dea NatriumBalzos mit
Koohealz.
Man erhält ochlieeolioh 100,5 g (685ε der Thsorio) roinoe Produkt,
welches bei 250° C schmilzt*
o^ berechnet fUr ci2HnJ>5li2^15
Äquivalentjowicht: bar.: 611,94; gaf.: 610.
C; bar.: 23,55#; gef.: 23,6OjS.
J: bar.j 62,22^; gef.ι 62,32$.
i2 Rp ~ °»^7 iAthylacetat/Ieopropanol/
Aamoniak = 11:7:4).
Löslichkeiten: Unlöslich in Wasaer, Methanol, Äthanol, Chloro-
form und Athylacetat, löslich in Dioxan (1,5J^ bei
20° C; Jf> boi 96° C).
55i52i JKJelichkeiten in Vaaeer von 20° 0:
Ha triumöalζ ι 100$,
M-Me -fchylglukaminaalz: 1GO#.
67/CH .,/„,
S0 i a 4 7/1 a 11
BAD ORIGINAL
- 27 -
3- (N-Butyrolac t ruuyl) -me thy 1-5 -acetylamino-2,4,6-tri j od -
9,15 g 3-(H-ButyΓolactaa^l)-«·1α^yl~5-cunlno-2,4,6-trίJod-^<MX»<WMΛtel·
in 75 ml EHsigsäure-anhydr.ld werden auf 50° 0 ernannt, mit 0,2 K&
Schwefelsäure veraetet und danach vMhrend 30 Minuten bei 70°
gerührt.
Man darapft die KeaktiooÄlüsung im Valruuai ein. Der RUoketftnd wirrt
in verdünnter Νβ1;Γοη?Λυ*;β galöet xmd dl© Lösung während 1 SUm.dt
aiii 70° C en>ämt, wobei durch kontinuierlichen ZuaotT von lfatrosl«U£e der pH stetn im Elk»liaf?hea Gebiet gehalten wird.
Anfläuera mit SeXBeäure wird das acetjlierte Produkt ausgefällt .
Auobeutes 7,3 β (75J* der Theorie); Fp: 260 - 265® C.
SLi berechnet fur ^i
βι 650
s 25Jl*t e*f.s 25
ber.: 58,22JIj gef.i 58
3äy ■ 0,13 (Äthylacetat/Ieopropttaol/
kotis. AaaMnxlak * Ils7t4)
en: ünllielioh ic Waeeer, Methanol, Äthanol, itbylacetat und Cnloroforn.
ι §li£Si Löslichkeitön in Wasser von 20° Qt
f Natriuaealeü lOOji.
: N-Mathylglukaiiinealt j
67/0H ../..
9 03847/1211
' BAD ORIGINAL
2-l.i-5-2-L.S-i ü
3-(K-Butyrolactamyl) -methyl-S-lN-butyrdfectanqrl )-2,4,6-trijodbenzoesäure
18,4 g 3-(H-Butyrolao-fceQyl)-eethyl-5-oalno--2,4,6-trijod-l>en«o·-
säure in 30 ml Diaethyl-aeetaaid «erden bei 90° C mit 4,6 g
Y-CJblor-butyroyl-chlorid versetzt und 3 3tunden bei 90° 0 gerührt.
Danach wird in 200 al Vaeeor eingegossen: 3-(N-Butyrolactanyl)-aethyl-5~N-Y-chlor~butyroylamino-2,4,6-ti'ijpd-benaoeaäure scheidet
eich aua: 20,5 g. Pp: 190 - 193° 0.
Die Zyklieierun^ dieeee Zwieohenprodxaktes erfolgt durch Stehenlassen Über Nacht in 50 al 2,5 normalem, Käeeerigeia Kaliumhydroxid,
Hoch dem Verdünnen dor konzentrierten alkalischen lösung mit 200
ml Wasser wird daa eyklisierte Produkt durch Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt.
Durch Auflösen in 60 al siedendem Äthanol und Koohan der Lösung
* während einiger Minuten wird das Produkt in seine stabile, hochsohaelsende Kristallfora Übergeführt} es kristallisiert dabei bereit· in dor V&rae aua.
C: bar.t 26,26^; gef.: 28,315.
J: bar. s 55,936; gef.: 55,85^·
67/CH ,./..
9098A7/121t
BAD OBIGlMAt
~ 29 -
Aianonlak » 5505:20).
in niedrigen Alkoholen, etwas löaiioh in eledend«a Methanol und Äthanol (oa
5-(If-6-?alerolßota»7l) -oethyl-5-aelno-2,4,6-tri jod-beneoaeäure
Diese wird analog dar hoaologen Tarbindung la Beiepiel 9 hergeeteilt.
a) 46 g (0,2 Mol) 3-ialJioaethyl-5-nltro-6-ohlor-beö£oe»M\ire
den in 320 al Dioxan alt 47,6 g (0,24 Mol) Ä-Broe-Taleroylahlorid usgoeatst duroh 6-etUBdiges BrwHrnen auf 90° 0·
Man erhält 5β g 5-(H^-Broa«valeroylneino)-^ethyl-5-nitro-6-chlor-beneoestture tob Sehnelcpunkt 123° 0.
h) Die Zyklialenme der Verbindung a) erfolgt duroh Stehenlaaaei
Über Naoht in 180 al 3>3 normale«, väaeerlgea Kalluahydroxid,
Bas eyklleierte Produkt wird naoh dem Verdünnen mit Waaaar
duroh Anattaern mit Salsaäere ausgefällt.
67/CH ··/··
909847/1211
ORIGINAL
7erbindung).
?pj (nach Umkristellioation aus Äthanol) 250° G.
Aquiralentgevicht: bar.: 312,71; gef.: 314,5.
Dünneehichtchromatograma: Rp » 0,14 (CHCl_/AeOH » 95:5).
o) 25 g (0,08 Hol) dee zyklisierten Produktes b) werden ale Hatriumaals in Gegenwart von 3 g Pd/Kohle-Katalyeator in verdünnter,
wässeriger, schwach alkalischer Lösung hydriert.
Dl· entstandene Lösung des Natriumsal2e3 von 3-(H-6-Valerol»öt*aiyl)Haethyl-5-aittlno-benBoeeÄure wird angesäuert und In
•tark T»rdUiuit«r, viaiierlger Löeung alt 330 al 1 loraaler
UCl2-KjWBB* bei 500 C trUodlert.
Nu txhält OMh der Aufarbeitung 31,5 g 3-(I-6-Valerolaot«eyl)-
«et*yl->e»ino-2,4,6-triJod-b*nmoeeäure (63?ί Auebeute).
Dieses Produkt wird durch Eooh@n in 150 ml Methanol in seine
stabile, hochsehmelzende Krlstallform Übergeführt.
Pp: 235° C Zersetzung.
Analyse; berechnet fUr c
C: ber.: 24,94*; gef.: 24,915*.
J: ber.: 60,82*; gef.: 60»d0£.
Ammoniak = 11:7:4).
909847/1311 ■ BAD ORIGINAL
Unlöslich in Wosssr und Chloroform, wenig löslich
in niedrigen Alkoholen.
LÖeliohJceiten in Vaeoor von 20° C:
Hatriumealzi 100^.
Hatriumealzi 100^.
H-Me thylglukatttine al ζ: lOOji ·
67/CH ../..
L ic
Suberinoyl-bis- [3- (N-biüfcyrolac taoy 1) -me thyl-5-earbory-2,4,6-trijod-anilid]
Zu olacr Lösung-<9on 24,5 g (0,04 MoI) 3-(N-Butyrolactan^l)-s>ethyl-5~amino-2,4,6-trijod-bensooßäure
in 40 nil Dlmethy!-acetamid werden
5,1 g (0,024- Mol) Korks&ure~di-chlorid (Suborinoyl-di-ehlorid) g·-
tropft. Die Reaktioaslöoyng wird allmählich auf 95° C erhitzt,
wahrend 3 Stunden boi diener Tonsperatur g-jrUhrt taa.d nach dem Abkühlen
in 200 ml Wasser
Dee dabei ausgefallene» Produkt wird Über 30ine HatriumsalE-Lösung
mit SaleeHure
Dee erhaltene Xorkaäure-di-anllid-derivat [26,4 Si Pp: 230° C
(245° 0 ZeroetzTing) ] wird wiederholt mit aiedcndam Aceton ausgekocht
und aneehliesaend Über «ein Ajnaoniuieale, welches mit NH.Cl
ausgesalzt vird, gereinigt.
Ausbeutet 17,8 g; Fp: 241° C {Zersetcuag).
Anal^ae: bereohnot für ^32H32J6*r4^8
ber·: 681; gef.: 679·
Ammoniak » 2:5:3)·
909847/1211
BAD ORIGINAL
in kaltem Äthanol (3*), aohr leioht löelioh in
kaltem Methanol (20#) und siedendem Afchaaol
Salset
Löelichkeiten in Waeoer von 20° C:
Natriunsalz: lOOjC
AjBelalnoyl-bis~[3-(H-butyrolßotair1yl)-fflethyl-5-carboxy-2t4#6-trijod-anilid] ·
12,25 g 3-(N-Butyrolactaniyl)-aethyl-5-aElno-2f4,6-trijod-ben»oe-Bäure werden in 25 ml Dimothyl-acetamld bei 95° 0 mit 2,25 S
Aselainiiäiure-di-ehlorid ungeaetst (2h.)·
Hmrn nach dem Verdünnen mit Vaeeer xmd Q&fällon mlttela Vatrl
hydroxld-Lößtmg und Salsetture trhaltane Produkt - 11,7 g tos
Fpt 214° C - wird mit Aoeton ausgekocht, vobel unvollständig
geeetrtee Material herouegeluet und entfernt wird.
Man erhält auf diose Veleo 9,5 β (69J^) des neuon AaelÄinatture-di
anilides von Schmelzpunkt 220° G (sintern bei 200° C).
Aquivalentgevioht Ct
ber.t 6ΘΘ;
bar.: 28,80jC;
ber.x 55,333^;
gef.t 694. got.: 28,58*.
gef.i 55,0OJi.
9098 4 7/1211
Lggllohkeiten: Unlöslich In Vaeaer, Chloroform und Athylacetatf
soar loicht löolioh in Methanol und Äthanol,
Sebaoinoyl-bie- [3··( H-butyrolac t anqrl) -nethyl-S-carboxy^, 4»6-trijod-anllid]
15t3 β (0,025 Mol) 3-(H-Butyrolactaiayl)-ffiethyl-5-omlno-2t4t6-trljod-btnaoeetture werden in 25 al Dinethyl-acetaaid mit 2,9 g
(0,0125 KoI) Sebaolneäure-di-chlorid bei 95° C (3 h.) uageeetist.
Dme gebildete* Produkt wird ai.t 400 al Waeeer atjagefällt und «on
rerdUnnter latroalaug« Bit Salselure uegeiällt.
Du vat di«ee Weie· erhaltene roh· Sebacic säure-di-anilid-derivmt
vird gereiniet duroh Auakoohen «4-t Io et on, nobel nebenprodukte
heraueg*ltJat «erden.
Aujibtutei 9,5 g (54,6% dar Theorie)} Tp: 220-225° C (»intern bei
195° C)
: ber·: 695,07; gef.: 695·
Ci ber.t 29,37%; gef.s
J: b^r.i 54,78%| gef.t 54,70%.
67/OH ../..
9098i7/1211
DüciiflohichtGhronetogracm: Rp = 0,59 (AcOH/BuOH/Waeser « 2t3il).
LBaliohkeiten: UhlUalioh in Vaeeer und Chloroform, leioht löelich
In Methanol und Äthanol.
Löoliehkolten In VaBoer von 20° C:
Hatriumeale: 100j(·
N-Mathylglukaminoals: 100£.
BelBpiol 16
Plaallnoyl-bie- [ 3- (N-butyrolactasQrl) -ac thyl-5-carboxy-2,4,6-trljod-enlllä]
24,5 β (0,04 Hol) 3-(H-Butyrolactaeyl)-mothyl'-5-emino-2,4,6-trlJod-.
beaccecäure werden in 40 ml Dlmsthyl-aoetamid mit 4,6 g (0,04 Hol)
PimelineMnre-dJ.-ohlorid uotgeseteit (3h., 95° 0).
Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 13 be80hrleb«n«&
Methode.
Auebeut«: 17,1 β (637* der Theorie) PioelineHvare-dl-eaHid-derirmt,
velohee bei 240° C unter Zereetsung eohailst.
Fliesßmittel: Ieopropanol/Ieobutanol/
konc. Aaeoniak * 2s5<3.
9 0 S S Λ 7 / 1 a 1 ?
BAD
-56-
in kaltem Äthanol, leicht löslich in kalten Methanol (10£), sehr leicht löslich in siedenden
Äthanol (25*) und Methanol
Beispiel 17
2,4,6-triJod-enilid]
6,22 g (0,01 Mol) 3-(H-Bu1yrolRota!ayl)HDethyl-5-Qaino-2,4p6»-tri^öS-beneoeeXure in 10 al Dimethjl-ocetaaid werden alt 1,2 g (0,006 Mol)
bei 95° C uageeetst·
lufarbeltune erfolgt nach der im Beispiel 13 beschriebenes
Methode, wobei allerdinge das Auskochen mit Aceton wegfällt·
f Ausbeute: 2,35 Si *P* 210° σ Schneisen, 226° 0 sereetsen.
Analyet berechnet für °3iH3O'J6R4O8
Ci ber.: 27,52*| gef.i 27
J« ber.: 56.48£f gef.t 56
67/CK ../..
909847/1211
BAD
Löslichkeit en: Unlöolich in Waseer, leioht löslich in kaltem
Methanol und Äthanol, sehr leicht löslich in
IJ
siedendein Methanol itnd Äthanol,
Salzgj Löslichkeiten in Wasser von 20° Ci
KatriuEUsalz:
N-Methy3 glukaainsals:
N-Methy3 glukaainsals:
18
4,7-Dioxaaecan-l, 10-dioyl-bie- ['3- (K-butyr^lacteinyl 5 -methyl-5-oarboxy-2,4,6-trijod-anilid]
15»3 g (OtO25 Mol) 3-(H-Butyrolmotaoyl)Hiiethjl-5-amino-2,4»6-trijod-b«nzo«stture werden in 25 ml Dimethy!-acetamid mit 3,65 g
(0,015 Mol) 4,7-Dlox»deean-l,10-di-oarl)oneäure-di-chlorid bei 95° C
umgesetzt (3h·).
I)Ie Aufarbeitung erfolgt nach der ift Beispiel 15 beschriebenen
Methode«
(sintern bei 200° G),
3 h. 110° C / O9Z mi Oi b«r·! 27»5.9^| &****
908847/T211 bad orig.nal
in kaltem Methanol und Äthanol, sehr leicht lös*·
■ w ■ -
lieh in ciedendeffl Methanol und Äthanol.
Die freie Säure nimmt ea feuchter Luft 2 Mol
Eristallvasser auf·
§|l«Si Löaliohkeiten in Waoaer von 20° C:
Bao verwendete 4#7-Dioxadecon-l,10-di-carbon3ä\rre-di-chlorld
wird erhalten durch Brwäraen von 48,5 g 4,7-Dioxadecan-lf10-di~
carbonaauz*e mit 70 al ÜMonyl-chlorid. Kp: 155 - 160° 0,
BeiBpiel 19
oarboxy-2,4,6-trijod-«nilid]
18,35 g (0,03 Mol) 3-(S-^-Valerolactaoyl)-«ethyl-5-aaino~2,4»
trijod-banEoeeä-are - siehe Beispiel 12 - werden in 30 ml Bi
aMthyl-aoetanid Bit 4 g (0,016 Mol) 4,7-2ioxad8can-l
elure-di-chlorid bei 95° C während 3 Stunden uogeeetrl®
Dme Löeungeeittel wird ie Tafeut» (2 «sa Eg) abd#@tilli«rt
BHokstand wird mit Wasser gewaschen, in -rerdtinnt«" M
gelöst und ait Salzsäure gefeilt. Bas ro-ie Prodi2kt t&sü aus ea
100 el Ieopropanol tokristallieiert· '
9008477121 1
n«w>»<ohtphroffiatqgraiaas Hp = 0,41 (B^OH/AoOE/Waeeer - 3x2il).
lufllloh bereite in kaltem Methanol und Äthanol·
9098A7/1211
Beispiel 20
4 »8-Diosaundeoan-l. ll-dloyl-bls-» Γ3- (N-butyrolaetaayl) -^efchjfc
5-oarbory-2.4.6-trljod-anilld1.
24,5 g 3-(N-Butyrolaotamyl)-methyl-5-amino-2,4,6-trijod«·
benzoesäure verden in 50 ml Dimethylaeetawid bei 90° 0 mit
6,2 g 4,8-Dioiaundeoan-l,ll-dicarboneäure-di-chlorid umg|©~
eetEt ( 31 h)k
Das gebildete Produkt wird mit 500 al Waseer auegefällt, mm
verdünnter Natronlauge alt Salesäure umgefttllt, mit 140 al
leopropanol ausgekocht, auf 5° C abgekühlt, filtriert mid
anechlieasend noohaal· uagefallt.
11,5 β (41 % der Theori«); Fps 190 - '
195° 0 (sintern b«i 170° C)
berechnet für Q-JB-.J,
Os her.s 28,15 *; gef.s 28,07 #
Jtt her.: 54,07 ti gef.s 53,83 f
Bf * 0,46 (Butanol/Eieteetg/Vaeeer «
3 : 2 s 1 auf Kieselgel)
sehr leicht itSelioh in Methanol imd
Aethanol.
67/CH . β./βο
9098*7/1211
Salze; lösllchkeiten in Waeeer von 20° C:
Natriumsalz: 100
N-MethylglukaminBalz: 100
Dae ale Zwischenprodukt eingaaetzte 4,8->Eioxaundecan-lflldioarbonsäure-di-chlorid
wird erhalten durch Erwärmen von 4,8-Dioxaundecan-l,}.l-dicarboneäure [Hixon, Journal of the
American chemical Society 20 (1948) Seite 1333 - 1334]
(15,4 g) mit 20 ml Thionylchlorid auf 55 - 75° C. Dae neue
Dicarbonsäuro-di-chlorid siedet bei 125 - 128° C / 0,005
mm/Hg.
Auebeute: 15 g (90,5 ^ der Theorie) ·
Aequlvalentgewicht: berechnet 129,56j gefunden: 123,5 $
991847/1211
- - 42 -
B_e_i_a_g_l_e_l 21
Adipinoyl-biB-[5-(N-butyrolactemyl)-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid]
a) 3-Y-Chlor-butyroyl-amino-5-Ritro~benzoeaäure
135,2 g γ-Chlor-butyroyl-chlorid (0,48 MoI) wet-den in 10 Minuten zu einer ca 80° C warmen Löeung von.. 143,6 g 3-Amino-5-nitro-benzoeaäure
(0,4 Mol) in 300 ml Dioxan getropft. Man rührt die Reaktionßmischung während 2 Stunden bei 80 - 90° C,
kühlt sie danach ab und giesst sie in 2,2 1 Wasser. Nach einiger
Zeit Bcheiden sich 204 g (89# der Theorie) 3-Y-Chlorbutyroyl-amino-5-nitro-benzoeBäure
in kristalliner Form aus. Pp: 204° C (nach !^kristallisation aus Athyleoetat).
Mikroanalyse: C: ber.: 46,08%; gef.: 46,24^.
H: ber.: 3,86*"; gef.: 3,93#.
Cl: ber.: 12,37/; gef.: 12,2O0V
N: ber.: 3,77?'; gef.: 9
b) 3-(N-Butyrolaotafflyl)~5~iiitro~benzoeBäure
112 g 3-Y-Chlor-butyroyl-amino-5-nitro-benzoeBäure (0,375 Mol)
werden in 550 ml Wasser, welches 74 g 85figes Kaliumhydroxid
(1,135 Mol) enthält, gelöst.
Die Lösung wird sich selbst überlasβen. Nach einigen Stunden
haben sich bereite 99*5£ der theoretisch möglichen Menge von
Chlor-ionen gebildet, d.h. der Ringschluss hat eich praktisch
quantitativ vollzogen.
67/INT ../„
909847/1211
Die Reaktion^Iösung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und durch
Zusatz von irriger Salzsäure (150 mi) angesäuert, wobei das
Produkt ausfällt.
Die Reinigung erfolgt durch Umfallen mittels NaOH/HCl-Lösung
und danach dvi-ch Isolieren des Na-Salzes in konzentrierter, mit
NaCl gesättigter wäseeriger Lösung» Die aus ihrem Natriumsalz
wiederum freigesetzte reine 3-(N-Butyrolaetamyi)-5-nitrobenzoasäure
aehmilzt bei 245° C.
Ausbeute^ 63,5 g (67,5^ der Theorie).
Mikroanalyse: 0: ber.: 52t8Of; gef.: 52
H: ber.: 4,02^; gef.: 4 N: ber.: 11,2Of; gef.: 11,18/.
DUnnschichtchromatogramm^ auf Kieselgel: R. = 0,55 (Butylace-
tat/Eieessig/Wasser = 5:1:1).
c) 3-(N-Butyrolactam.vl)-5-amino«-2.4.6-tri.jod-benzoeeaure
25 g 3-(IT-ButyrolactaiByl)-5-nitiO-bGns5oesäui*e (0,1 Mol) werden
in 400 ml Wasser und 100 ml 1 N NaOH gelöst und nach Zusatz von
2„5 g ledigem Palladium-Kohle-Katalysator bei Räumtemperatur
hydriert- ITach Verbrauch der fUr die Reduktion der 5-Nitrogruppe
theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat, enthaltend das
Natriumsais von 3-(H-Butyrolactamyl)-5-amino-benzoe8äure, in
8 1 Wasser, welches 50 ml 36#ige Salzsäure enthält, gegoeeen.
In die erhaltene Lösung werden unter Rühren innert 20 Minuten
350 ml 1 H KJClg-Lösung einlaufen gelassen. Die Tri-Jodierung
ist nach 15-stUiidigen Rühren bei Rawmtemperatur beendet.
09847/1211 BAD
Das eingefallene rohe Produkt wird ahgenutecht und mit Wasser
und verdünnter Natrium-bisulflJfc-Löeung gewaschen. Die
erfolgt durch Unfällen mittels NaOH/HCl und aasehlieseeai
Isolieren dee Natriumsalzes aus seiner konzentrierten g alt
NaCl gesättigten wässerigen Lösung: 158,65 g Produkt in 12 ml 30#iger RaOH, gesättigt mit 48 g NaCl.
Die aus ihrem Na-SaIz freigesetzte reine 3~(I~Butyrolaeieayl)"
5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure schmilet bei 260® Ö.
\\ gef.: 22,( J: ber.: 63t68#j gef.: 63,54$.
Kieselgels H^, » o,25
Eieessig/WaEBer «5:1:1).
Bei einen Vorrersuch wurde das Zwischenprodukt» 3~(N~
laotaayl)~5-aaino-btneoesäuref durch Einstellen des pH der
nach der katalytischen Reduktion erhaltenen Lösung auf 4»!
isoliert.
Cs ber.: 59,99£i gef.:
H: ber.: 5,49#J gef.s
Ns ber.: 12,72#S gef.j 12,62f.
anllidi
Zu einer Suopeaelon τοη 23,95 g 3-(N-Butyrolactaatyl)-5-*eiiso-2v4,6-trijod-b«neoeettiire (0,04 Mol) in 30 si Dlaethylaeetftald
67/INT ../.
909847/1211
werden 4,4 g A&ipinsäure-di-ehlorid (0,024.MoI) getropft. Die
ReaktionslöBtsg wird auf 95° C (Badtemperatur) erhitzt und
während 3 Stumden bei dieser Temperatur gerührt ο Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionelösung in 300 ml WaBser eingerührt.
Das rohe Produkt wird mittels NaOH und verdünnter Salzsäure umgefällt.
Zur weiteren Reinigung des Produktes wird das Morpholin-Salz davon
isoliert, indem man eine siedende methanolische Lösung (60 ml)
des umgefällten Produktes (22„6 g) mit 7 ml Morpholin versetzt
und das gebildete Salz über Nacht bei 5° C kristallisieren läset.
Das reine Produkt wird aus seinem SaIs durch Auflösen in Wasser
und Eingiessen in 70° C warme, 5$ige, wässerige Salzsäure freigesetzt
und ausgefällt.
Ausbeute: 12,8 g (49^ dar Theorie).
° c·
bar. für G 28 H-,->4JA°8 Mol.-Gew. = 1305,95
ti
Aquivalezitgew. s ber.: 652,98{ gaf.: 652,5.
C: ber«; 25,75/; gefo: 25,5Of.
J: ber.: 58,31^1 gef.: 57,90?!
SUnnschiohtchromatogramm auf Kieselgeli R« = Op35 (Butaaol/Eie-
essig/Waeaer = 3:2 si).
Di©s@ n©ia© Verbindimg ist" praktisch unlöBlieii
In Wasser» wenig lösliüh in Me-
than©ls Äthanol nmfi
Salz© ι ' Das Natrium- aaä das N-Methylgl^sksmin-
sals slad spi@lenä leicht wasserlöslich
g/100 ml bei 20ö G)9
67/IMT . ../..'
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BAD ORIGINAL
Bje_i_s_£_i_e_l__ 22
Pimelinoyl-bis- [3- (N-butyrolactamyl)-5-carboxy-2,4,6-trij od-anilid ]
Pimelinoyl-bis- [3- (N-butyrolactamyl)-5-carboxy-2,4,6-trij od-anilid ]
Zu einer Suspension von 17,9 g 3-(N-Butyrolactamyl)-5-amino-294»6"
trijod-benzoesäure (0,03 Mol) in 40 ml Diaethylacetamid werden 3f6 S
Pimelinsäure-di-chlorid (0,018 Mol) getropft. Die Umsetzung wird bei
95° G (Badtemperatur) durchgeführt·, Heizdauer 3 Stunden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgutes erfolgt nach der im Beispiel
21 d) beschriebenen Methode.
Das isolierte Morpholinsalz wird auB Methnnol-Dioxan (2:1) umkristallisiert.
Ausbeute: 9,6 g (48% der Theorie) freigesetzte Säure
ber. für σροΗ26'Γ6Ν4°8' Mol.-Gew.: 1319,98
It
Aquivalentgew.: ber.: 660; gefe: 669«
C: ber.: 26,39^5" gef.: 26,OJJi.
J: ber.: 57,6356; gef.: 56
Dünnschichtchroma^ogramm^ auf Kieselgel: P.„ = 0,39 (Butanol/Eieessig/
Wasser = 3:2;1)£
Löslichkeit^ Diese neue Verbitidung ist ueilöslieh im
Wasser.
Salze: Das ifetrium- usf: dae
sind eehr leiehi
67/INT
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BAD ORIGINAL
B_e_±_B_g__±_e_l_^ 23
Sebacinoyl-bis- [3- (N-butyrolactamyl) ->5-carboxy»2,4,6-tri j od-anilid ]
23,95 g 3-[N-Butyx*olactamyl]-5-amino-2p496-trijod-benzoesäure
(0,04 Mol) suspendiert in 50 ml Dimethylformamid werden mit 5#75 g
Sebacinsäure-di-chlorid (0,024 Mol) bei 95Ö C (3 h.) umgesetzt»
Das erhaltene Sebacinsäure-di-anilid-derivat wird wiederholt aus
NaOH-Lööung mit Salzsäure umgefällt und anschließsend über sein
Ammoniumsalz, welches mit NILCl ausgesalzt wird, gereinigt.
Ausbeute_iroh2i 25,1 g (92$ der Theorie).
Schmelz£unkt£ 253° C
Analy_se£ ber. für C-gH-gJgN.Og. Mol.-Gew.: 1362,07
C: ber.i 28,21#j gef.: 2θ,38?ί.
J: ber.: 55,90^; gef.: 55,199S.
2ÜSSS£iii2^i2li£25-*2^E555i auf Kieselgel: R_ » 0,52 (Butanol/Eis-
essig/Waeser =3:2:1).
löslichkeit^ Diese neue Verbindung ist unlöslich in
Wasser.
Dae Natrium- unS das N-Methylglukaminsale
sind sehr leicht wasserlöslich.
67/INT
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Beispiel 24
3-(H-Butyrolaetainyl)-5-aoetyleaino-aethyl-2,4,6-trijod- ■
benzoesäure.
Zu einer Lösung von 29,3 g (0,05 KoI) 3-Ajnino-5-eoetyleainoaethyl-»2,4,6~trljod-bensoeeäure in 60 al Dlaethylaoetaaid verr den innert 10 Minuten unter Rühren tropf enveiee 8,4 g (O9 06
Mol) y-Chlor~butyroyl-«hlorid gefügt· Die ReaktionslUsung «ivA
3 Stunden auf 90° C gehalten, abgekühlt und in &00, g Eisvsseer
elngertthrt·
27 β (83 1>
der Theorie)
■ethyl-2t4y6-trijod-bensoesture eoheiden sieh au·· Sehaelepunkts
145 - 147° 0 (ZersetBung).
20,7 g diese« Zwischenprodukte· «erden in 60 al 2 noremle«
«Xssrigefli laliuehydroxld gelöst und vXhrend 16-24 Standen
bei Raueteeperatur stehen gelassen«
Die Beaktionelösung wird nun mit 250 al Wasser verdünnt und
alt SalBsKure stark angesBuert. Das rohe Produkt scheidet sieh
aus. Es wird abfiltriert, in Verdünnte» wässrigea Armonixu*-
hydroxld gelöst, auf pH 5 - 6 eingestellt alt Aktirkohle entfärbt, auf 60° C erwärmt und in 2oo al verdünnte .6o°0 varae;vässrlge
Salasäure eingetropft.
909847/1211
C: ber.: 25,71 1>\
gef.: 25,59
J: ber.: 58,22 #; gef.: 58,11/.
Beispill 25
3-(Morpholinon-3 "'-JlHI' )-5-acttylaaino-methyl-2,4,6-tri Jodb«nso«eKur«.
Analog vie im Beispiel 24 beeohritben, werden 29,3 β 3-Aeino-5-acetylaminoHBethyl-2,4,6-trijod-benzoeeäure in 60 ml
Die·tbylaoetamid mit 9,6 g (0,06 Mol) ß~Chlor-llthoxy-aeetylohlorid umgeeetet.
Man erhält 24 g (63 % der Theorie) 3-ß-Chlor-äthoxy-acetylaaino-5-acetylaMino-eethyl-2,4,6-trijod-beneoeeäure, welche
bei 233 ~ 235^ 0 unter Zersetzung schall»';.
23,5 g diedes Zvisdienprodulcies werden in 60 ml 2 normale«
wässrigem Kaliumhydroxid gelöst und 16 - 24 Stunden b«A
Rauateaperatur stehen gelassen·
Die Isolierung und Aufarbeitung dea cyclisiarten Produktes
erfolgt nach der im Beispiel 24 beschrieben Methode.
Ausbeute: 19,3 g (das sind 87 i°
der Theorie); Pp: 230° C
(Zersetzung)
Aequivalentgewicht: ber.: 669,37 } get.ι 680
C: ber.: 25,10 #; gef.: 25,
J: ber.: 56,85 #; gef.t 56,68$.
Dünnschichtehromatogramm auf Eieselgel: Hf 0,61.
Löslichkeiten: Praktisch unlöslich in Wasser, Methanol, Aethanol
und Chloroform.
Salze:
löslichkeiten in Wasser von 20 C
Natriumsalz
H-Ke thyl-glukaminealz
oa. 100 f (g/v)
ca. 100 f (g/v).
67/IHT
909847/1211
- 51 -B ei β ρ le 1 26
3-(V-Butyrolactamyl) -methy1-5-(Κ-αβthyl-acetylamino) -2,4,6-triJodbensoesäure
Bine Iusung von 16,35 g 3-(Ii-Butyrolautaayl)-fflethyl-5-acetylaaino-2,4,6-triJod-benzoeeaure (0,025 Mol) [siehe Beispiel 10] in 25 al
4 H Kalilauge wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise
alt einer Lösung von 5,35 g Mothy1Jodid (0,0375 Mol) in 3 ml
Aceton Tersetzt. Man erwärmt naoh 3 Stunden auf 40 - 45° C.
Nach einigen Stunden wird abgekühlt, Bit 60 al Wasser rerdünnt.und
Wtrdtm.
»
die Heutreiteile-mit Dittthyläther (2 ζ 25 al) extrahiert.
Der in der wässerigen Phase gelüste Äther wird durch Brakuieren entfernt. Das BB Aeid-Stioketoff-atoa aethylierte Produkt wird durch
Bingiessen der wässerigen Phass in 120 al 5£lge 3al£Säur· ausg·-
fHllt.
Di· Reinigung dieses Produktes erfolgt Über dessen Morpholines!»t
Dasti wird das Rohprodukt in 40 al sledsndea isopropanol alt Morpfaolin reraetet und danach einige Stunden bei Rauateaperatur stehen
geleeeen. Bine sohaierige Ausfällung wird abfiltriert. Das mit
Aktivkohl· entfärbte Filtrat wird ait 60 al Diathyläther rersstst,
worauf das MbrpholinealB ausfällt. Dieses wird in 50 al wteser gelust. Si· USsung wird in 100 al TJClge Balssäure eingegossen, wobei
das gewunsohte Produkt sieh aussoheidet.
67/IW - ../..
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BAD ORIGINAL
ber. für C^H^ J^N2O4 j Hol.-Gew.: 666,Ol
Äquivalentgew.: bor.: 668; gof·: 676·
C: ber.: 26,96£; gef.: 26,935*.
airf Kieselgel: Rf « 0,40 (Athylaoetat/
leopropanol/Ammoniak * 11:7:4).
lioh in Wasser.
N-Methylglukeain*«i»
sind sehr leicht vasserluslloh.
Bei β pl el 2J
3-( H-Butyrolactamyl )HB«thyl-5-(H-äthy 1-aoetylBffiino) -2,4,6-tri Jodbensoesäure
Bine Lösimg ron 16,55 g 3-(N-Butyrolactamyl)Ha«thyl-5-acetylatBino«
2,4,6-trijod-benBoesäure (0,025 Mol) in 25 ffil 4 N KOH wird alt
5,85 g Athyljodid (0,0375 Mol) in 3 ml Aceton vereetst und einige
Stunden bei 55 - 60° C gerUhrt.
Die Isolierung und Reinigung des gebildeten, aa Aald-Stickstoffftto·
ttthylierten Produktes erfolgt nach der im Beispiel 26 beschriebenen
Methode.
67/IIT ../.
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t»
b«r. für C^H1-J-HgO. ι Mol.-Gaw.i 682,o4
Aquivelentgev.: r.er.t 682; g«f·: 686.
C: v>er,: 28,17*J gßt.i 28,164.
J: oer.: 55,03*1 gfit.t 55,76^.
anf Kloeelgel: R^ =» 0,35 (Athyl»cetat/
iBopropnnol/Amffloniak = 11:7:4).
lich in Veeeer.
In analoger Weise wie in den Beispielen 26 und 27 beschrieben, werden
durch Methylierung und Aethylierung von 3-(N-Butyrolacta«yl)-5-aoetylamino>2t4|6-trijod-ben£oeaäure (Beirpiel 7)(o,o25 Mol) Bit
Nathyljodid (5,35g) oder Aethyljodid (5.85g) in 25 ml 4 K KOH
erhalten:
3-(R-Eutyrolactamyl)-5-(N-nethyl-acetylat:ino)-2t4,6-trijodbensoeaäuree Schmelzpunkt: 2570C; R.«o,63{Butanol/8ieeBeig/Waaaer?
C:ber.: 25,715t ; gef.» 25,7o %. 3:2:1)
Jtbar.: 58,22* ; gef.: 56,14 ^*
3-(H-ButyroUctaeyl)-5-(N-äthyi-acetylaas:no)-2,4,6-trijodbencoeoäure. Schmelspunkt: 255°C; af"Os6ö{Butanol/Bieeeeiß/Waeeer»
J:bor,: 57,oo* ; gef.: 56,89 £.
67/INT . -,/..
909847/1211
FORMUHGSBEISPIELE
Die oben beschriebenen neuen Verbindungen werden entsprechend
ihrer bevorzugten Anwendung in der Regel zu injizierbaren Röntgenkontraetmittel-Löaungen
verarbeitet.
FUr die intravenöse Anwendung in der Urographie eignen eich ganz
besonders wässerige Lösungen von Mischungen aus Alkanolaminealzen
von Säuren der allgemeinen Formel I (Seite 2), bei denen R Wasserstoff
oder vorzugsweise eine Acylamino- 9 eine N-Alkyl-acylamino-,
eine Aoylamlno-mothyl-, eine N-Alkyl-carbamoyl-gruppe oder einen
heterozykliaehen Subetitnsmten der Zusammensetzung A bedeutet,
eventuell alt einem Gehalt an entsprechendem Natrium- oder Lithiumsals,
wobei die Injektlonsltiaungen oa 150 - 350 ag organisch gebun
denes Jod pro al enthalten.
2-2-:L5-£-!-S-i £
FUr die Angiographle und die Angiocardiographie eignen sich besonders
wässerige Löeungen von ähnlichen SalBlttaungen, die einen Se»
halt von oa 300 - 450 mg Jod / ml aufweisen.
909847/121 1
iür die intravenöse Cholezystographie und die Infusionscholessystographie eignen eich beeondero gut wässerige Lösungen von Alkanolamlnsalzen, insbesondere von N~Methylglukaminsalzen von Säuren der
allgemeinen Formel Il (auf Seite 3 der vorliegenden Beschreibung) mit einem Jodgehalt von etwa 150 - 350 mg / ml.
Zusammensetzung einer typischen für die Urographie geeigneten
Lösung:
1. 3-(N-Butyrolactauyl)-«ethyl-5-aoetylamino-
2,4,6-trijod-benzoeeäure [C14H13J5N2O4 = 653,97] 51,6 g
2. N-Methylglukamin (195,2) 13,89 g
3· Natriumhydroxid Ot3l6 g
4. Di-Natrium-SalB von Athylendiamin-totra-eeaigeäure 0,004 g
5. Bideetillierteo Vaoeer ad 100 al
Di« Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, indem man Substanz 4 in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen 1,
2 und 3 versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1
ίο,2 einstellt, auf 100 ml auffüllt, feinfiltriert, in Ampullen von
20 ml abfüllt und sterilisiert.
1 ml der Injektionslösung enthält 300 mg organisch gebundene« Jod·
67/CH ../..
909847/1211
Zusammensetzung einer typischen für die Angiographie und Angiocardiographie
geeigneten Lösung:
i. 3-(N-Butyrolaotamyl)-5-acetylaminoiaethyl-2,4,6-triJoä-benzoesäure
^14^13*^3^2^4 ~
653,97) 721 g
* 2. N-Methy Iglukamin 176 g
3. Natriumhydroxid 8 g
4. Di-Natrium-Salz von Athylendiamin-tetra-
essigsäure 0,04 g
5. Bidestilliertee Wasser ad 1000 ml
Diese Salzlösung wird gemäße Rezept bereitet, auf pH 7,1 - 0,2 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml oder in
Durchsteohflaschen von 100 ml abgefüllt und sterilisiert. 1 ml
enthält 420 cig gebundenes Jod.
Zusammensetzung einer für die intravenous Cholezyetographie g
eigneten Lösung:
1. 4,7-Dioxadecan-l f io-d ioy 1-bis- [3- (N-butyrolactamyl)-methyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilid]
(C32H32J6li4°6 β »Ό·») 550 g
2. N-MethyIglukamin 103 β
67/IHT ../..
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3. Natriumhydroxid 12 g
4. Di-Natriumaalz von Athylendianin-tebra-essigsäure 0,04 g
5. Bidestilliertes Wasser ad 1000 ml
Diese Salzlösung wird nach vorstehendem Rezept hergestellt, auf pH 7 ίθ,1 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 20 ml abgefüllt
und sterilisiert.
Jodgehalt = 300 mg / ml.
67/CH ../.
909847/1311
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE1. Die neuen, durch heterozyklische Gruppen substituierten 2,4,6-Trijod-benzoesiiure-derivate der allgemeinen FormelCOOHworin 7 eine einfache chemische Bindung oder die -CH^- X ein zweiwertiges Alkylenradikal mit 2 bis 3 Kohlenetoff atomen, welches durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und R Wasserstoff, einen heterozyklischen SuVstituenten der Zusammensetzung A, eina Amino-, eine Acylamino-, eine Acylamino-methyl-, eine N-Alkyl-acylamino-, eine N-Alkyl-carbamoyl- (Alkyl-NH-CO-) gruppe oder eine Alkylen-di-acylamino-^ruppe der Zusamaensetzung -NH-CO-Alkylen-CO-NH-B, wobei der Alkylenreat mehrfach durch -0-Atoae unterbrochen sein kann, bedeutet, sowie deren Metall- und/oder Aminsalze·909847/1211BAD2. Runtgenkontrastfflittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie ale Bchattengebende Komponenten die neuan, durch heterozyklieche Gruppen substituierten 2,4,6-Trijod-benzoesäure-derivate der Formel I im Anspruch 1 bzw· deren ungiftige Metall- und/oder Aminsalze enthalten.3. Röntgenkontrastmittel,gemäße Anspruch 2e dadurch gekennzeichnet, dase sie durch heterozyklieche Gruppen substituierte Alkandioyl-bis-(5-carboxy-2,4,6-triJoi-anilide) der allgemeinen Foitael II,XUX ^ co ^HH-CO-Alkylen-CO-NH J JIn «elcher Y ;md X die Im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und Alkjlen einen Alkylenrest mit bis su 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher durch mehrere Sauerotoffatome unterbrochen sein kann, bzw. deren nicht giftige Metall- und/oder Aminsalze tnthalten.4· Röntgenkontrastmittel, gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ale schattangebende Komponente ein niedriges heterozyklisoh substituiertes 2,4,6-!CrIj od-benzoesäure-derirat der allgemeinen Formel67/CH .,/..909847/1211 BAD 0R,GINalworin D Wasserstoff oder ©ine niedrige Acylamino-» N-Alkylacylaaino-, Acylamino-methyl- oder N-Alkyl-earbamoyl-gruppe oder einen heterozykliochen Substituenten der Zusammensetzung A bedeutet, bzw. deren nicht giftige Metall- und/oder Aminsalze enthält,5. Verwendung der neuen, durch heterozyklische Gruppen substituierten S^^-Tffijod-botizoesaure-derivat-.e der allgemeinen Formel I im Anspruch 1 sowie von deren nicht toxische Metall- und Aminoalzen als Röntgenkontrastmittel,6. Verwendung der neuen, durch heterozyklIßche Gruppen substituierten AlkandiDyl-biß-CS-oarboxy^j^e-trijod-anilide) der allgemeinen Formel II im Anspruch 3 als parenterale Cholezystographiemittel.7. Verfahren zur Herstellung von neuen R&itgenkontrastmitteln, welche als schattengebende Komponenten die neuen, durch heterozyklische Gruppen substituierten 2r4,6~Trijod-benzoesäure-derlvate der allgemeinen Formel I enthalten, wobei die erfindunge-67/IHT909847/ 1211BAD ORIGINALgsmäoson Synthesaatufon dadurch gekennzeichnet sind, dass man Zwischenprodukt» der allgemeinen FormalIII,worin H1 Waaaeretoff„ eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, Acylamino®« thy 1-, Sf»Alkyl-soylaaino-, H-AUEyl-oarbaaiosrl- oder eine Alkylea^i-aeylaraino-gruppe, X2, X^ und Sg Wasserstoff- oder Eal©gg®nato«e darstellen, mit eins» reaktion Derivat einer SÄure allgemeinen Formel1 dl® obsn definierte Bedeutwag hat und % &®n reaktiven st«rk©n Stturs äaretellt, iiaesfet, imi claae raan da-den gebildeten ÄcylaiBlno-derlTataa dl©dtsreh Behandlisa^ ait Alkalien »yklisiert und 9s4wl%en· in »s sieh bekannter Weiße in die ge«Uneelit@B ladpr?>dukt®all^eaein.en Forael I la Anspruch 1 überführt aai dl® Säa-is aaren unglftig© Metall- und Araiaealr.e, S» ¥9?f&lsren nach Anepruek 7, dadiarshelo ^©aktives Deirirat eines* BUxcee dar allg«ia@ia®si F@^a@l IT BSIure-halogenid,ο ο ä ο οi ö I § k 1/ 1 3 1 1BAD ORIGINAL9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekannzeichnet, dase man als reaktiven Rest Z ein Halogenraäikal, Chlor, Brom oder Jod, ein Sulfat-» oder Sulfonatrest verwendet.10. Verfahren räch Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die für die Hera teilung von Endprodukts*! teilweise noch erforderli chen SchluBsoperafcionen bestehen i"; der Reduktion einer Hitro« gruppe (R1), der gleichzeitigen reiuktiven Dehalogenierung (falle X2, X. oder Xg etwa ein Chloratom bedeutet), der anechlieaeenden Trijcdierung des erhaltenen 5-Aiaino-benzoeaäurederivatee mit Jodchlorid (JCl) odee einer Joächlorld-Komplexverbindung (HJCl2, Alkali-JC1?) unü ochlieeßlich in der Acylierung der gegebenenfalls noch freien aromatischen Aminogriippa (R') durch Urnoats mit reakti^sE Garbonaäure-d©rivatea9 vorzugaweios mit ^akfciven Alkan-c^'-äi-earbonBäure-derivaten der allgemeinen Porsel E-CO-Alkylsü-00-E, xiobei Alkylesu bis 10 Kohlenetoffatome aufweisen und mehrfach durch Sauereteffatome unterbrochen Bein kann und E -iinen reaktiven Säur©r®8t etwa ein Halogenid-rest, d®n Asid-i" jat oder eisen<- ttote mat» j
rest bsdeu^st.una^gegieöanenfQlls er-ialtene Produkts am Stickstoffatom N-alkyliert.11. 3-(Nund deren Natrium-, Lithium- und/oc.-?? Alkaaelaminsals©«12, 3-(N-Butyrolactamyl)-aethyl-5~a©©tj<;.aaIno-204„S-tri säure und deren Katriua-, litfeiie- η13« 3-(H-Butyrolactamyl)-5-aeetylaminoEiatiayl<-2 D4 eäur© und cloren Natrium-, Lithiua»09847/1211-BAD ORIGINAL14. 5-(N-6-VaIöiolnctamyl)-2,4,6-trijoc-ieophthaleäure-mono-N-oethyl-amji! und dessen. Natrium-,, Lithium- und/oder AlkanolaminBalze.β 5-(Horpholinon-3'-yl-4')-2,4♦6-trij cä-isophtheleaure-mono-R-methyl-f.miü xinü äöGsen Natrium-, Li-'hium- mid/oder Alkanolamlnnalso.16. 3-(Horpholinon-3' -yl-4' )~5-aeetylair,: nomethy 1-2,4,6-trt jodbenaoesäui c vnü ü&ven Ifetriujs-, L:'.tl i?ya- υηά/oder Alkanol-trS jod-&n:U.:»d] oowis deassK Natrium-f Llthivtm- uad deoeen ungiftige A'\katnolorsiraeals©,trngiftige AMcönolominsalEe„19. Suberinoyl-i is-[3-(K-butyrolactamyl)-iaethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-ßni-l?'d] sowie dessen Nr.tri\ua»-f Lithium- und »ϋδββη ungiftigc Alkanolaminsalze.20. Pimelinoy 1-Me- f 3-( R-butyrolaetttisy 1) -Methyl~5-earboxy-2,4,6-trijod-asiilid] cowio doiseen Katrin·», Lithium- und ungiftige A:! kanolaaineals«.67/INT ../..909847/ 1211ßAD ORiG,NAL21. 4,7-Dioxadecan-lf10-dioyl-bi8-[3-(N-butyrolEctamyl)-methyl-5-carboxy-2t4,'3-trijod-anilid] sowie dessen Natrium-, Lithium- und deBsen ungiftige Alkanolaminsalse.22. 4,7-Dioxßdecrm-l,10-dioyl-bi8-[3-(N-6-valerolactamyl)-methyl-5-carboxy-2f4,6-trijod-anilid] sowie dessen Natrium-, Lithium- und dessen imgiftige Alkanolaminsalzc;.23. 4, 8-Dioxaundöcan-l, 11-dioyl-bis- [3- (H-butyrolactaiay 1) -methyl-5-carboxy-2,496-trijod-anilid] sowie deßßen Natrium-^ Idthium- υηά dessen migiftige Alkanolaminsalsü.24. Adipinoyl-bio~[3-(N-butyrolactamyl)-!:i»oarboxy-2,4,6-trijodanilid] sowie dessen Natrium-, Lithiriß« und dessen ungiftige Alkanolaminsalze.25. Pitaelinoyl-bis-[3-(N-butyroleotamy3.) «5-carboxy-2,4,6-triJodenilid] sowie dessen Natrium-, Lithivm- und dessen ungiftige Alkanolaminealze.w 26. Sebacinoy 1-bis- [3- (N-butyrolac tamyl) -^-carboxy^ 9 4 9 6-tri Jodanilid] sowie dessen Natrium-, Lithiua~ und dessen ungiftig© Alkanolaminsalze·27. 3-(N-Butyrolactamyl)-methyl-5-(N-m©tiiyl- oder äthyl-aeetylamino)-2v4f6-trijod-benzoesSure und tcren Natrium-, Lithium- und/oder Alkanolaminsalse.BRACOO INDUSTRIA CHIMICA Societä per Aeloni 67/INT909847/1211
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