DE1904851A1 - Peniciline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

8 MÖNCHEN 23 . SI EGESST HASSE 26 ■ TELEFON 3<t 50 67 . TELEGRAMM-ADHESSE: INVENT/MONCHEN

3 I.Jan. 1969

u_a2,8 Ja 049 (J/kä)

BBEOHAK GROUP I₁Ip
Brentford, Middlesex _? Kngland

" Penicilline und Verfahren zn Ihrer Herstellung "

Prioritäten: 3» Februar 196S_f

Η» August 1968, tooeebritannien,

Anraelde-Br_e: 5574/68 und 58 789/68

Die vorliegende Erfindung betrifft neue von säure abgeleitete Penicilline, welche besonders v/er "voll ala antfbaicterielle Mittel, als Zusatzstoffe für 0?ierfu ;ter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Tier und aiii Arzneimittel für Geflügel» lter und Menschen sind- insbesondere aur Behandlung von Infektionserkrankungenj. welche durch gcam-positive und gram--negative Bakterien verursacht werden₀

Die «rflndungsgemässen Penicilline weisen die nachstehende all*

g θ me ine if ^rrmel auf j

K. OH₀ CO, NHo CH- OH C^

I I I Γ⁰⁸?

MH CO H CH* COOH

X «-Ö - »H - Υ - H¹

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in welcher R eine gegebenenfalls substituierte Ehenylgruppe oder eine Thienylgruppe bedeutet, R ©ine Alkyl-> Alkenyl·-, Aryl-, Aralkyl-ϊ Alkoxy-_f Aryloxy-, Aralkaxy-, Alkylthio~_f Arylthio-» Aralkylthia~ cäer eine heterocyclische Gruppe sei» i.ann» wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.und λ ein Sauer* stoff- oder Sciwefelatom bedeutet, während Y die Grxtppe -CO oder

Die Erfindung bezieht eiern auch auf nicht-toxische Heize dieser neuen Penicilliner Derartige nicht—toxlsciie Salze kimnan sich von Metallen j wie Natriums Kaliu:a_r Calcium und Alum:.niuia ableiten ο Ea kann sich auch um AinmoniUii.- und substituierte Aihmoniurs.-salze handeln; beispielsweise um Salze nicht, toxischer Amine_f wie Trialkylaminej einschliesslich der nachstehend genannten Amineί Triäthylamin* Procain_; itib&n2$X&&±n_t Ii~Benzy'-.-ß-phen« äthylafflino 1-JSphenarain, NrK'-^ibensyläthyiendiaiainp Dehydr>~ abietylaailn, S,^⁵ «Bis-dehydroabietylätiiylendiaain, Weiterhin eignen sich sur Salzbildung andere Amine, welche au-Jh üblicher Weise aur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwende* werden,

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur herstellung von Penicillinen der vorstehend angegebenen allgeme .nen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist₇ dass ein Of-Aninopenicillin der nachstehenden allgemeinen Formel

R₀ CH_n CO₀ NHo GH CH C^ (H)-

CO H- ÖHoCOOH

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mit ethen Iscoyanat ocier Isothiooyanat der allgemeinen Formel R Jj = C = X umgesetzt wird, wobei R, R , X und Y die roratehend angegebene Bedeutung haben«

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte o/~Aiainopenicillin mit der allgemeinen Formel II kann entweder in der epimeren Porin oder als DL-Mischung eingesetzt werden, J?alla R eine Phenylgruppe ist, wird vorzugsweise D tf-Arainobenzylpenicillin als Ausgangematerial verwendet, da die daraus hergestellten Penicilline dann die grösste Aktivität aufweisen«

Beispiel 1

P- ff -pi « -(Benzyloxyoarbonyppheny!acetylthioharns tnf £7 benzylpenicillin

2,7 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäuremonobenzylester werden mit IO ml Thionylchlorid vermischt und eine Stunde lang auf einem Wasserbad bei 75 C erhitzte Dann wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampfte Der Rückstand wire, in t> ml trockenen Benzol aufgelöst und man verdampft erneut zur Trockene, um etwa noch vorhandenes restliches Thionylchlorid zu entfernen* Der dabei erhaltene Rückstand wird in 10 ml trockene.« Tluol aufgelöst, mit 1,76 g (0,011 Mol) Bleithiooyanat behandelt und unter Rühren eine Stunde lang in einem ölbad auf 120⁰C erhitzt. Die Real·'t* -nsmischung wird abgekühlt und untsr Verwendur<| eines Filterhilfsmittels (Gelite) filtriert= Das Piltrai: wird unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält so die rohe Verbindung of-CBenzyloxycarbonylJphenylaeetylieothlcayanate Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und diet<3 Lösung setzt man unter Rühren und Kühlen zu einer Lieung von 3-49 s ''Dj-Ol Μ-/Γ.) wasserfreies B- C<-Aminoben3ylpeni2ill:.n in

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einer Mischung von 20 ml Methylenchlorid und 3 ml T.riäthylamin bei O⁰C SU, Diese Mischung wird noch weitere 1 1/2 Stunden bei O⁰C gerührt. Sie erhaltene klare lösung wird 2 χ mit je 20 ml Wasser extrahiert und die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit 40 ml Äther tlberschichtet -and mit n-Salzeäure bis zu einem pu-Wert von 1,5 angesäuerte Anschliessend wird die Stherechicht abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch 2 χ mit ie 40 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 10 iil Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet« Die getrocknete ätherische Lösung behandelt man mit einer 1,67 η-Lösung von Matrium-2-äthylhexoat la t ml Metbylis&butylketone Der sich abscheidende .Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Man erhält so 4»07 g (Ausbeute: 59»7 $>) des Penicillin-Natriumsalzes in form eines gelben nicht-kristallinen Peststoffes.

Beispiel 2

Ρ" Of-(K-AQe tylthloharnstof ^benzylpenicillin Eine Lösung von 1,01 g (0,01 Mol) Acetylieothiocyarat in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlen und Rühren zu eirer auf O⁰C gehaltenen klaren Lösung von wasserfreiem D-ec-Amir.obenzylpenicillin (3,49 g; 0,01 Mol) in einer Mischung aue 20 ml Meth;rlenchlorid und 3 ml TrAäthylamin hinzugesetzt, Man rührt diese Mischung noch 1 1/2 Stunden lang bei einer Temperatur von O⁰C und arbeitet dann gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 auf ο Man erhält so 3,57 g (Ausbeute: 75,7 ji) des betreffenden Penicillin-Hatriumsalzes in Form eines farblosen nicht-kristalin kristallinen Feststoffes«

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Beispiel 3

3K₁Ct "(K-BeIXZOyI thioharnstoff) benzylpenicillin Ran läest eine Lösung von 6*98 g (0,02 Mol) wasserfrei«* D~ a^Aiainobeneylpenieillin in 75 ffiX Methylenchlorid 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit 7?0 ml Triethylamin reagieren unc leonzentriert dann die Lösung bei verminderter Temperatur und ve rmindertem Druck a'ifo Man erhält so das Triätnylaminsala von D- OT Aninobenzy!penicillin in Form eines farblosen Feststoffes. Eine Lösung von 3,26 g (0,02 Mol) Benzoylisothiocyaaat in 10 ml Methylenehloriü wird zu einer Lösung des so hergestellten !DriäthyXamiiisalzes in 60 ml Methylenchlorid zugesetzt. Man rührt die Mischung, 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur_o Dann verdampft man die klare Losung bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck und erhält so das rohe Penicillin-triäthylaminsalz in Form eines amorphen Feststoffee (Ausbeutet 98 Gew„- £} Der Feststoff wird in 200 ml Wasser gelöst und dann setzt nan 100 ml Äthylacetat hinzu und stellt den Pu-Wert der wässrigen Phase mittels n-3alssäure auf 2,0 ein» Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und mit weiteren fixtrakten vereinigt* welche man durch Extrahieren der wässrigen Schicht mit 2 χ Je 100 al Äthylacetat erhält» Die Äthylacetatextrakte werden dann mit 100 ml Wasser gewaschen und mit n-Hatriumbicarbonatlösung bis au einem p„-Wert von 7_f2 extrahierte Der so erhaltene wässrige Extrakt wird unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur aufkonzentriert, wodurch man einen viskosen Bücketand erhält, welcher im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Man erhält so das Penicillin-Natriumsalz als schmutzig weissen Feststoff in einer Ausbeute von 79

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Durch eoloriwetriache Untersuchung mittels Hydroxylamin wird de · ßeinheitsgraä zu 74 i> bestimmt,

Beispiel 4

I)- 0(-(N~2-Furoylthioharnstoff)benzy!penicillin

Eine Lösung von 1,53 g (0,01 Mol) 2-Furoylisothiocyanat in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Abkühlen zu einer auf O C gehaltenen klaren Lösung von wasserfreiem D-tf-Aminobenzylpenicillin in einer Mischung aus 20 ml Methylenehlorid und 3 ml l'riäthylamin zugesetzt. Lie Reaktionslösung wird 1 1/2 Stu ·.-den lang bei O C gerührt, Anachiiessend wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit kaltem Methylenehlorid gswaechen und im Vakuum getrocknet- Man erhält so 3? 22 g (Ausbeuts; 53,4 $>) des Penicil.lin-Triäthylaminsalzes als farblosen kristallinen

Peststoff»

GHKS

^G28^H36°6^N5^S2^4li* ^H2^{0: Tneorie:} 53,40? 6_S24; 11,12: 10,19 $;

gef_:; 53_?56; 6_rOO? 10,79: 10_?17 %■>

Das Filtrat der Reaktionsrnischung wird geraäss der A;"beitsweise von Beispiel 1 weiter aufgearbeitet; wobei anstelle von Äther Äthylacetat für die Extraktion verwendet wird₀ Man 3rhält so eine weitere Ausbeute von 1,72 g (32j8 $) des Peniclllin-Natri umsalaes in Form eines gelben nicht kristallinen Fe3tstoffes₃

Beispiel 5

D-(X "(K-p-Chlorbenzoyl thioharnstoff jbenzylpenicilli:!

Eine Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) p-Ohiorbenzoyliso iliiocyanat in 10 ml Methylenehlorid wird unter Rühren und Kü&l-mg zu einei auf 0 C gehaltenen klaren Lösung von 3_S49 g (O₁Ol M>1) v/asser-

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freiem D- o( -Aminobenzylpenicillin in einer Mischung aus 20 ml Methylenohlorid und 3 ral Triäthylarain zugesetzt» Maa rührt die Keaktxonsmisehung weitere 2 Stunden bei O⁰C₆ Das gebildete Penicillin wird gemäss Beispiel 4 isoliert. Man erhält auf diets

Weiee

(a) 2,25 g (Ausbeute: 34,8 $>) des Triäthylaminsalzes in Form

farbloser Kristalle,

CH H S Cl

G₃₀H₅₈O₅K₅S₂ClοH₂O:Theorie: 54_fO6; 6,05; 10,51? 9,62; 5,32?;

i 53_t83; 5,88; 9,95; 9,99; 5,807;

(b) 2,57 g (Ausbeute» 45_C3 $) des "Satriumsalees in Form eines cremfarbigen nicht kristallinen Feststoffes*

Beispiel 6

D-0/-(H-P-Methoxybenzoylthioharnstoff)benzylpenicillin Eine Lösung von 1,93 g (0,01 Mol) p-aathoxybensoylisothlocyana in 10 al Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu eine: auf O⁰C gehaltenen klaren Lösung von 3,49 g (0,01 KoI) wasserfreiem D- a-Aminobenzylpenicillin in einer Mischung aus 20 al Methylenchlorid und 3 al Triäthylamin zugesetzt« Men rührt die Reaktionemiβchung noch 2 Stunden lang bei O⁰C und schüttelt dai η mit 20 ml Wasser aus» Der sich abtrennende Feststoff wird abfiltriert, mit k£L?teoi Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 4,8 g (Ausbeut : 74,6 £) des Penicillin-Triäthylaminsalzes in Form eines farblo

sen kristallinen Feststoffes.

CHMS

^C31^H41°6^li5^S2^eH2^0: ^⁶*^^? 56.25: c_;55* Ϊ>..ΐ9? *\69 t\

0 0 98^1/ i

Das beim Abfiltrieren des Feststoffes erhaltene KLl';rat wird ge raäsa der Ai-beitev.eise von Beiepiel 4 weiter aufgearbeitet und α< η erhält so O,6 g (Ausbeute: 1O_C6 f») dea Penicillin-NutriuiaealzeE in Fern, einte ci'erafarberten nicht itrietallinen FeetsiOfTes»

Beleg*el.7

p-0(~(N~Benzcy harnstoff) benzylpenicillin

Eine Suspension von 6,98 g (0,02 Mol) wasserfreiem ■>-C(~Aminobenzylpenicillin in 75 ml Metnylenchlorid wird auf i>°C abgekühlte Jann setzt man 11 nl i'riäthylaniin hinau und :rührt die Mißohunü 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur, JJie iiischunß wii aneöhliessend abiiltriert und au dem klaren Piltrat, welches ai " 0 C abgekühlt ist, v.'ird tropfenweise eine LÖeung vo.i 2_t9 g (0,02 MoI) Benzoylißocyanat in 10 ml Methylenchlorid zugesetzte Man rührt die Mieonung weitere 2 Stunden lang bei O⁰C und konzentriert darm die sich bildende klare Lösung bei.vermindertem Druck und niedriger Temperatur auf„ Dann werden 100 ml Wasser t d ansohlieesend 100 al Äthylacetat zugesetzte Die wässrige Phase wird mittels n»Salzsäure bis zu einem p_H~Wert von 2.0 angesäuei » Die Äthylacetatscftient wird dann abgetrennt und mit weiteren E> trakten vereinigt, welche man durch zweimaliges extrahieren dej wässrigen Schicht mit je 100 ml Athyiaoetat erhält, Die vereint ,-ten organischen .Extrakte werden mit 100 ml Wasser g3waeohen₅ dann mit 150 ml gesättigter Salzlösung behandelt unl echliesslieh durch Filtrieren über einem Filterhilfsmittel ,'CeI:".te) geklärte Die klare Lösung wird mit 10 ral einer 2n-L5sung von

Kalium-2-äthylhexoat in Isopropanol behandelt. D-ae sich abscheidende öl wird mit trockenem 'Äther angerieben U2d der sich dann abscheidende jTeetstof f wird abfi Itriert- und im Vakuum ge~

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trocknato Dieser Feststoff wird in 165 ml Wasser digeriert und heftig gerührt» Spuren von nicht gelöster Substanz werden durch AbdelcantierGii von der Lösung getrennt» Die Lösung vird mit n-SalzS9.wre biü zu. einem p^-Wert von Ij8 angesäuert„ der eich -aosclieidende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, iiach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpeiitoxyd wird tisr Feststoff in 200 ml A'thylaeetat aufgelöst und mit 10 ml einer JIi- Ldeung von Kaliiim-2- äthylhexoat in Iaopropanol behendelt» Das Jabei gebildete öl v/ird mit trockenem Äther angerieben und man et» hält so das betreffende Penicillin-Kaliumsalz in Form eines fatblosen Festkörpers in einer Ausbeute von 51

Duron colorimetrische Bestimmung mit Hydroxylamin wird der Reinheitsgrad zu 92 % festgestellte

-P-.Qc .-{!'!-p-Matiioxybenzoylharnetoff )benzylpenioiliin Eine Losung von 1_P77 g (O₁Ol Mol) p-I4ethoxybenzoylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer a..f 0 C gehaltenen klaren Lösung von 3,49 g (0,01 Mol) wasserfreie ι D-OC-Aminobenzylpeuieillin in einer Mischung aus 20 ml Methylerohlorid und 5 ml Triethylamin zugesetzt, Diese Mischung wird 2 Stunden lang bei O⁰C gerührt und dann durch Filtrieren über einem Filterhilfsmittel (Gelite) geklärt. Das FiItrat wird 2 > mit je 20 ml Wasser extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte werden anschliessend mit 20 ml Äther gewaschene Die wäserige Schicht wird dann mit 30 ml Äthylacetat übersuhichtet und mit η-Salzsäure bis zu einem p^-Wert von l_t5 angesäuert. Die O)-ganiochG Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch 2. χ mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten

009821/1901 bad orioinal

». 10 -

19CU851

organischen iioctrakte v/erden mit 10 ml Wasser gewaschen und ü'oei¹ Magnesiumsulfat getrocknete Die getrocknete Äthylacetatlösung wird mit einer 1_;6T n-Lösung von Natxiuu-S-athylhexoat in 6 ml Mathylisobutylketon -^handelt., Der sie« abscheidende Feststoff wird ab filtriert,, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet» ii'an erhält so 4_S64 & (Ausbeute; 84-7 #) des betreffenden Penicillin-Iiatriuysalzes in Form eines farblosen nicht kristallinen Feststoffes=

Beispiel 9

Eine Lösung von I₁.87 g (0,01 Mol) p-Chlorbenzoylisocyanat in · 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühren una Kühlung zu einer a ι 'C OG gehaltenen klaren L-öbung von 3_P49 & (0_r01 Mol) wasserfreien D^ tt-AJninobenzylpenicilli.n in einer Kiechuii^ aue 20 ml Methyle.i-Chlorid und 3 ml Triethylamin zu^esetato Die Reaktionsinischung wird noch 2 Stunden unter Kühren auf O⁰C gehalten und dann gemass der Arbeitsweise von Beispiel 8 aufgearbeitet. Man erhält so 3s44 g (Ausbeute: 61,5 ^ch) des entsprechenden Penicillin-Natriumsalzes in Form eines fabrlcsen nicht kristallinen Feststoffes»

Beispiel 10

P- (X-(N"Q?hiophen-(2)"Carbonsäureharnstoff ^benzylpenicillin Eine Lösung von 1^69 g (0_?01 Mol) Thicphen-carbonsäure-(2)~ isothiocyanat in 10 ml 'Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf O⁰C gehaltenen klaren Lösung von 3,49 g (O₈Ol Mol) wasserfreiem J)- <x-Aminobenzylpenicillin in einer Mischung aus 20 ml Methylenchlorid und 3 ml 'I'riäthylamin

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BAD ORIGINAL

setzt« Die lleaktiorismiseimng wird noch weitere 2 Standen bei O* 5 gerührt und dann wird das gebildete Penicillin genäse der Arbeitsweise von Beispiel 4 weiter aufgearbeitet.. Man erhält eo

(a) 3>Q3 ß (Ausbeute 49 $) des Penicillin-Triäthylarainsalses in

Paria eines farblosen kristallinen Feststoffes«

CHNS

^C28^H57⁰5^li5^S3^oIi2°^{i Th8nries} 52*75; 6,00; 10,68; 14,67 # .

gef.: 52,38? 5,89; 10,63; 13,94 f>

(b) l_?ö g (Ausbeute 33,3 $5) des Penicillln-Natriumsalzes in Fo:m eines crerai'arbenen nicht kristallinen Feststoffes«

Beispiel 11

D- ot~(N~3"Niootinoylthioharnstoff)benzy!penicillin

Eine Lösung von 1,64 6 (0_f01 Mol) 3«Nieotinöylisothiocyanat wiri gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 Qit 5,49 g (0,01 Mol) wasserfreien ]>- (x-Aminobenzylpenicillin umgesetzte Das Penicil .n wird in der beschriebenen Weise isoliert und aan erhält, so

(a) 4,1 g (Ausbeute 66,8 #) des Triathylaminsalzes in Form einu ι

farblosen kristallinen Feststoffes»

CHKS CC₂₉H₅₆O₅K₆S₂^H₂Oj Theorie: 55_fO5; 6,37; 13,28; 10_;13 1»

gef₀: 54,40,- 6,02; 12,6Ij 9,85%

(b) 1,34 g (Ausbeute 25?1 &) des Natriumsalzee in Ions eines cremfarbenen nicht kristallinen Feststoffes. ^

Beispiel 12

D- Q(-(N-!Chiophen-(^)-carbonsäureharn8toff )benzylpericillin Eine Lösung von 1,69 g (0,01 Mol) Thiophen-(3)-cartonsäureisothiccyanat :'.n 10 ml Ketnylenchlorid wird unter Kühlen und zu einei a'--.f C⁰C gehaltenen klaren Lösung von 3,49 g (0,01 Mol)

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wasserfreiem D- oi«Amliiobenzylpenieillin In einer Miiichung aus 20 ml Methylenchlorid und 3 ml Triäthylamin augeset:it, Man rUhr1 noch weitere 2 Stunden bei 0 C und verdampft dann unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur« Der Rüclustand wird ir 200 icl Wasser aufgelöst und mit 50 ml Äthylacetat ü>erschichtet< Man atellt mit η-Salzsäure auf einen p„~Wert von 1,5 ein.. Die ÄthylacetatBChicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wire noch zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, D:Le vereinigten organischen Extrakte werden rait 50 ml Wasser gewaschen und übei wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wild mit einer l_f67 n-Lösung von Natrium~2~äthylhexoat iji 6 ml Isobutylketon behandelte Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum götrocknet* Man erhält so 4,52 g (Ausbeute 83_s7 #) des betreffenden Penicillin-Natriumsalzes in Form eines farblosen niJht kristallinen Feststoffes₀

Beispiel 13

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 12 werden die :iachstehend€i Penicilline der allgemeinen Formel I hergestellt uni in Form ihrer nicht kristallinen Natriumsalze isolierte R i3t dabei eir Phenylrest, Y ist die Gruppe -CO und X ist Schwefel, Die Bedeutung von R sowie die erz;
stehenden Tabelle angegeben:

deutung von R sowie die erzielte Ausbeute sind in ler nach-

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	R1	Ausbeute,
a	C2H5O-	62
b	O2H5CH2- .	62
e	CH5CH2CH2-	86
α	(CH3)2CHCHr	84
*	0-CH3OC6H4-	78
f	01-CH3OC6H4-	85

Beispiel 14

Die nachstehenden Penicilline der allgemeinen Formel I werden gamäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 hergestellt und in J?orm ihrer nicht kristallinen Natriumsalze isoliert. R bedeutet dabei die Phenylgruppeρ Y ist die Gruppe -GO und X ist Sauerstof .', Die erzielte Ausbeute sowie die Bedeutung von R sind :.n der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

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	E1	(X-Furyl	Auebeute,
a	O-Thienyl	82,5
to	β-Xhienyl	81,6
C	OH·»""	76,5
d	V νΊΐ^ρ / qvXIv/ΓΙλ	61,5
8	& £ £i	74,0
f	3 64	12,5
g	3 64	7.9,7
h	P-ClC6H4OCH2-	82,9
i	C6H5CH2-	74,5
j	P-BrC6H4-	74,0
k	ccir	73,7
1	C6H5CH2O"	86,2
m	Ρ^02°6Η4" R Tl	81,5
η	O CH5	76,9
P	C2H5O-	86,0
q	C6H5O-	80,0
r	P-(C6H5CH2OOCHH)C6H4-	83f0
S	P-(C6H5CH2O)C6H4-	74,6
t	p-F O6H4-	63,1
U	2,6-(CH3O)2C6H3-	7497
Ύ	99,5

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Beispiel 15

D-- C<-(K-p-Q _r yanpbenzoylharnstoff)benzylpenicillin Eine Lösung yen 4_f3 g (0,025 Mol) von p-Cyanobenzoylieoeyanat in 30 ml Methylenehlorid wird unter Rühren und Kühlung.zu einer auf O⁰C gehaltenen klaren Lösung von 8,73 gj (0,025 Mol) wasser freiem D-C< -Aminobensylpenicillin in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid,und 7,5 ml Triäthy?amin zugeseizt. Han rührt di :' Keaktionsniischung 2 Stunden lang bei 0 C und dejnpft dann unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur ein. Der Rucksta : wird in 250 ml Wasser aufgelöst, mit 75 ml Äthylaceaat überschichtet und mit η-Salzsäure bis *zu einem p„~V'ert von l_t5 ange säuert. Die Äthylacetatechicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch je 2 χ mit 75 ml Äthylacetat extrahierte Das Penicillin in der Säureform wird eus den vereinigten Äthylacetatextrakten abgetrennt und abfiltriert. Man wäsoht das Penicillin mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum₀ !lan erhält s: 8,21 g (Ausbeute 63 ^) der freien Säure in Forci eines farblosen

kristallinen Feststoffes.

CHHS Theorie: 55,62; 4,67; 12,97; "5,94 1>\

; 55,52; 4,82; 12,:.0; 5,97 ^,

Die Äthylacetat-Mutteriauften werden geruäes der Arbeitsweise von Beispiel 8 weiter aufgearbeitet und man erhält so 2₉42 p. (Ausbeute 17,8 j6) des betreffenden Penicillin-Hatrlumea'wzes in Ροπε eines farblosen nicht kristallinen Peststoffes,

Beispiel 16

D- (χ - ( H">P" Jodbenaν ^^ΙΙΕίΐιΙ' UjS^SZl*" ^:?? 2iZ3^

Eine Lösung von 6_r53 g (0,025-Γ·'-*, -Jodbt«" isocyanat in

00982 M ;sts .

' - 16 - 19Ό4851

30 ml Methylenehlorid wird gernäse der Arbeitsweise von Beispiel 15 mit 8,75 g (0,025 Mol) wasserfreiem D- <X-Aminobei:.zylpenieil·- lin umgesetzt.und das gebildete Produkt isoliert. Men erhält so (a) 4,65 g (Ausbeute 30,5 ^Lf) des Penicillins in der Säureform in

Form eines farblosen kristallinen Feststoffes:

C H SSJ

C₂₄H₂₅O₆H₄SJi Theories 46,31* 5,72; 9,00,· 5.15.8-20>39 ti

i 46,37? 3,95? 8,64; 5,01; 20,39-^e

(b) 5,64 g (Ausbeute 35t7 ^) des entsprechenden Penicillin---Hatriumsalzes in Form eines farblosen nicht kristallinen Feststoffes*

Beispiel 17

D- o( «*(H-p~Phenylbenzoy !harnstoff) benzylpenicillin *

Eine Lösung von 5,58 g (0,025 Mol) Biphenyl-4-carbotylieocyanat in 50 ml Methylenchlorid wird gemäse der Arbeitsweise von Beispiel 15 mit 8_f73 g (0,025 Mol) wasserfreiem D-<X-An&nobenzylpenicillin umgesetzt und das Reaktionsprodukt isoliert· Man erhält so

(a) 5,74 g (Ausbeute 26_c2 56) des Penicillins in der Säureform

in Form eines farblosen kristallinen Feststoffβε»

C H K S O₃₀H₂₈O₆H₄Si "Theoriej 62,92| 4,95; 9_P79; 5,60 >;

gef.j 62,85; 5,08; 9,68; ί,94#.

(b) 7,51 g (50,6 # Ausbeute) des Penicillin-NatriumEalzes in Form eines farblosen nicht kristallinen FeststoifeSo

003821/1901

Beispiel 18

ft- Of~(N"5_f4~Methylendi03cybenzoylfaarnstbi'f)benzylpenioillin Eine lösung von 4₉78 g (0,025 Mol) 3_f4-Metnylendioxybenzoylisocyanat in 30 ml Methylenohlori& wird gsmäsa der Arbeitsweise Ton Beispiel 15 mit 8,73 g (0,025 Mol) wasserfreiem D-o(-Amino~ benzylpenicillin umgesetzt und das Reaktionsprodukt isoliert*

Man erhält so

(a) 9*34 g (Ausbeute 69_f2 #) des Penicillins in der freien Säur3

form als farblosen kristallinen Peststoff«,

0 H S S j theories 55_S55? 4_P48| 10_P36i S93 36;

s 55_P4Oj 4,71; 9,71i ?>,81 <t>\

(b)* λ j 05 g (Ausbeute 7» 5 1») des Penicillin-Natriumsalzes in Fora eines farblosen nicnt kristallinen Festetoffee*

Beispiel 19

I^ oMM^Bengoy!harnstoff^benzylpenicillin

Eine Lösung von 2_g21 g (0_E015 Mol) Benzoylisooyanat in 10 ml Möthylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf O⁰C gehaltenen klaren Lösung von S₉23 g (0,015 Mol) L-O-Aminobenisylpenieillin in einer Mischung au8 60 ml Methylenchlorid und 4j,5 ml Sriäthylamin zugesetzte Diese Mischung wird 2 Stunden laug unter Rühren auf 0 C gehalten und. dann gemäss der Arbeitsweise you Beispiel 8 aufgearbeitet„ Man erhält so 5,63 g «Ausbeute 12 j 5 i>) des Penieillin-Natriumsalzea in Form eines farblosen

nicht kristalliaen Feststoffes ₀

009821/1991

Beispiel 20

ff-(H-BenzoylharnBtoff)2~thieny!methylpenicillin Eine Lösung von 2,21 g (O„015 Mol) Benzoylisooyanat la 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung su einer auf O⁰C gehaltenen klaren Lösung von 5»32 g (Q>015 Mol) a-Ämino-Z-thienylmethylpenicillin in einer Mischung aus 75 ml Methylenchlorid und 4,5 ml Triäthylamin zugesetzt. Es handelt eich bei dem Penicillin um das aus oi-Amino~2~thieny !essigsäure mit einen. Wert £o(Jq⁰ -74° (C=I₉ H₂p) gebildete Epimere_e Dia Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rühren auf O⁰G gehalten und dann gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 8 weiter aufgearbeitete Man erhält so 3,82 g (Ausbeute 48,6 $) des Penicillin-Natriumsalzes in Form eines farblosen nicht kristallinen Feststoffes,

Beispiel 21 . / . . ;

)ng.Ylpenicillin

Sine Lösung .von 2 g des liatriumsalses von'D-Ot~(p-Ee.nzy.loxy---: ' bensoylhamstof f ^benzylpenicillin la 100 ml Wasser - wird ma .;."- •■■'■^ä" einer vorhydrierten Mischung von 6 g Galeiumearbonet mit einem';: Palladiumgeiialt von 5 $> in 30 ml Wasser sugesetat und unter Wasserstoffdruck solange hydriert, bis kein.Wasseretpif"mehr aufgenommen wird_o Die Mischung wirä'dann durch eine Piltes&ilfe (Cellte) filtriertt das Filtrat mit 50 ml Ä-thylaoetat. übe-3?©ciiich tet und mittels n-Salzsäure bis zu ©ineü■-p„-Wert wen- I₈5 enge-"" säuert ο Die Äthylacetatsehicht wirö abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch 2 χ mit ;}e 50 sal Stiiyla©®tat extrahierte -Pie·;. _; vereinigten organischen Extrakte werden alt 30 ml t/asser g©wa<~ ; sehen und dann über trockenem Magnesiumsulfat' r^üJOv$m@t*~ Die getrocknete Löaung wird mit einer 1,67 a=-l>©eus% f©«. ""Slatrium~2---"

äthylhexoat in 2 ml Methylisobutylketon behandelt,, 3er sich abscheidende Festetoff wird abfiltriert mit trockenen Äther gewaschen und in Vakuum getrocknete Man erhält so 1,5 g (Ausbeute 87,7 #) des Penicillin-Natriumsalzes in -Form eines farblosen nicht kristallinen Feststoffes.

Beispiel 22 --.

D- tt -(Bengoylharnstoff)-p-hydroxy benzylpenicillin 1.46 g (0,004 Mol) D- a-Amino-p-hydroxybenBylpenicillin in 20 nl Methylenchlorid werden mit 1,2 ml Triethylamin behandelt und men rührt diese Mischung 20 Minuten bei Zimmertemperatur?« Die Lösurg wird dann auf O⁰C abgekühlt und es wird eine Lösung von 0,588 f (0,004 Hol) Benzoylisocyanat in 12 ml Methylenchlorid zugesetzi· Anschliessend rührt man die Mischung noch 2 Stunden lang bei Q^CC Dann wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur abgedampft und der verbleibende Rückstand in 100 ml Wasser aufgelöst, Die wässrige Lösung wir! mit η-Salzsäure in Gegenwart von 30 ml Äthylacetat auf einen puffert von 1,5 angesäuert. Die organische Schient wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch 3 x mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert· Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 m'.. Wasser gewaschen« über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ait einer 1,6? η-Lösung von Natriuin-2-äthylhexoat in 2,4 m!. Methylieobutylketon behandelt. Die sich bildende opake Lösung wird unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur abgedampft und der Rückstand mit trockenem Äther angeriebene Man erhält so 0,f? £ (Ausbeute 27 $} des betreffenden Penicillins in Form eines farbloser*, n^shi icT^et iIMne» -.^s ti ."fee, w>bei der Reinheitsgrad colometrisc,- mittel-v^.T^rciayJaaln· su

- 0 0 9 8 21/19 01

BAD

53p6 56 bestimmt wurde,, .

Beispiel 23

P- 0! -(p-Toluolsulfonylharastof f)benzylpenicillin 3»49 g (0,01 MoIJ wasserfreies D-oi-Aminobenzylpenicillin in 20 ml Wethylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang mit 3 ml Triäthylamin gerührt und dann filtriert man diese Lösung durch ein Filterhilfsmittel (Gelite )■.. Die klare Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 1,97 g (0,01 Hol) p-Toluolsulfonylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid behandelt. Man rührt weitere 2 Stunden lang bei O⁰C₀ Die Reaktionslösung wird dann unter vermindertem Druck und niederer Temperatur zur Trockene verdampft und der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgelöst· Die wässrige Lösung wird mit 30 ml Äther gewaschen und mit η-Salzsäure in Anwesenheit von 30 ml Äthylacetat bis zu einem p_fl-Wert von 1,5 angesäuert« Die organische Schient wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch 2 χ mit je.30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten \ organischen Extrakte werde mit 10 ml Wässer gewaschctn, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer 1,67 n-Lö8ung von Hatrium-2-äthylhexoat in 6 ml Hethylisobutylketon behandelt« Der sich abscheidende Peststoff wird abfnitriert₉ mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet« Man erhält so 5 g (Ausbeute 88 56) des Penicillin-Natriumstilzeε in Form eines farblosen nicht kristallinen Feststoffe«, dessen Rein heitsgrad colorimetrischmit Hydroxylamin au 95,8 $ bestimmt

008821/1901 Γ

Beispiel 24

D- rn-( Benzolsulf pnylharnstof f Ibenzvlpenicillin Eine Lösung yon 4,57 g (O»02$ Hol) Benaolsulfonylisocyanat in 30 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf O⁰C gehaltenen klaren Losung von B₉ 73 g (0,025 Hol) wasserfreiem ,D- C*-Aminobenzylpenicillin in einer Mischung, aus 50 al Methylen» Chlorid und 7,5 ml Triethylamin zugesetzt„ Die fieakfciansmieohung wird noch 2 Stunden unter Kühren auf O⁰C gehalten und dann gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 23 aufgearbeitet,, Man erhält so 10,73 g (Auebeute 77_ä4 #) des Penicillin-NatriumBalzes in Form eines farblosen nicht kristallinen Peststoffee, dessen Reinheitsgrad colorimetrisoh mittels Hydroxylamin zu 99 Ί» bestimmt wird«

Beispiel 25

j>- fl -(p^Chiorbenaolsulfony!harnstoff) benzylpenieill:.n Eine- Lösung von 3,87 g (0_e0l78 Mol) p-Chlorbenzolsu:.fonylieo~ cyanat in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlung zu einer auf O⁰G gehaltenen klaren Lösung von 6,21 g (0,178 Mol) D-oi-Aminobenzylpenicillin in einer Misehung aus 36 ml Methylenchlorid und 5»4 ml Sriäthylamin zugesetzte Die fieaktionsmischung wird noüli 2 Stunden lang unter Rühren auf O⁰C gehalten und dann gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 23 auf gear beitcrto Man erhält so 6, 49 g (Ausbeute 61₉8 #) des Penicillin-NatriumHalzee in Form eines farblosen nicht kristallinen Feststoffes, dessen Reinheitsgrad eolcu!metrisch mittels Hydroxylamin zu 93 i» beatimmt wird_e

00 9821/1901

Beispiel 26

D- ft ~(Methansulfonylharnstof ί )benzylpenicillin _

Eine Lösung von 3»4 g (0,028 Mol) Methansulfonylisoayanat in 15 ml Methylenchlorid wird unter Riibren und Kühlung zu ein®? auf O⁰G gehaltenen klaren Lösung von 9»77 g (0,028 Mol) wasserfreiem D-oi-Arainobenzylpenicillin in einer Mischung aus 110 ml Methylen-Chlorid und 8,6 ml Triethylamin zugesetzte Die iieakfcionemieehun^ wird noch 2 Stunden unter Rühren auf O⁰C gehalten und dann gemass der Arbeitsweise von Beispiel 23 aufgearbeitet, Man erhält so 10₈24 g (Ausbeute 75,9 #) des Penicillin-Katrium^alzes in Form eines farblosen nicht kristallinen feststoffes>

Beispiel 27

?~„.flΓ(p°"Nitgobenaolsulfonylharnstqff ^bengylpenlcillln "\ '" Eine Löaung von 6,2 g (O_BO27 Mol)'p-ilitrobensolsulfonyliiso^eyana^ in 15 si Methylenchlorid ii?ird unter Rölirea und Kühlung-au einer auf 0 C gehaltenen klaren Lösung voa 9₀5 g (ö_B027 M)I).wasser- . freiem S-Of--Misiobenzylpenicillin in einer Mischung- @mb 110 -ml ".. Methylenchlorid und 8 _& 4-BiI- Triäthylamia angesetzt _o Oi©'.

wird-noch 2 Standen lang unter Rühren auf 0⁰G -.geiial'sea vM.. ä&xm geraäss der Arbeitsweise von Beispiel 23 aufgearbeitete ffl&n erhält so 12„7 g (Ausbeute 78,8-0) des Feniclllin-HatiTi'ume&lzes - in Form eines schwach gelblici-ien nicht kristallinen Fests-toffes".

ι In der nachstehenden Tabelle sind ciie in vitro gemessenen anti·=..

"bakteriellen Aktivitäten „ ausgedrüekt als minimale Heiamwerte in

erfindiragsgemässen- Penieillin©» gegonüber ©iaer Auswahl von gram-positiven und graia-negatiwea BaJfete^t^istämmen .zu«. . sammengestellt ο Zu Vergleiohszi^©eken Bind mmii ^mte^^fi^hemA^ Wer

009821/rfiOt' ■■-■■'

te für Penicillin G, Ampicillin und CarbeniciHin ( #-Carboxy« benzylpenicillin-Dinatriumsalz) angegeben* Aus den ;aitgeteiltei. Daten ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Penicilline ein aueeefgewöhnlich breites Spektrum an antibakteriell^r Aktivität aufweieen·

009.021/ 1

	Penicillin	Staphe Oxford	Minimal· Hemiawerte in	Strepο pneumoniae	I	- , ■.	E„ coil	jxg/al	Shigalla flexneri	Proteua mirabilis	Proteus morganii	-«■P-· ■	ι
	Penioilliri G	0,02	Strepο faecalia	0,02	0,02	25	SaIm. typhi	12.5	5	500	Pseudomonas pyocyanea
	Ampicillin	0,05	2,5	0,1	<0t01	2,5	2,5	1,25	1,25	62,5	> 500
	Carbenicillin	1,25	1,25	2,5	0,01	5	0,25	12,5	12,5	5	>250
	1 ' l'	1,25	125	0,5	ι r\ nt	50	5	25	■5	125	50
	2	0,12	25	0,1	125	25	125	25	500	50
	3 ' ■ '■	0,12	2,5	0,02	12,5	12,5	5	5	12,5	> 500
	■ 4	0,25	1,2	0,25	12,5	12,5	5	12,5	50	125
	' 5 ' ■■ ■	Ο? 12	1,25	0,02	5	12,5	5 ·	5 .	5	125
O O		0,12	1,25	0,1	5	5	2,5	5	5	125
(O co	7	0,1	1,25	0,02	12,5	5	5	5	12,5	125
ro	Q	0,25	1,25	0,01		12,5	295	1,25	5	12,5
	9	0,01	1,25	0,01	5	5	5	25	5	. 12,5
(O	10	-	1,25	'. .-	12,5	5		12,5	12,5	12,5
O	11	o;i2	0,5	0,05	25	12,5	12,5	5	50	125
	12	—	1,25	-	12,5	12,5	5	12,5	12,5	125
	13a ' „	0,5	0,5	-	25	12,5	12,5	25	125	125
	13b	0.5	1,25	-	50	12,5	25	12,5	125	500
			1,25	25	25	T) C . ·**-,,^	1 *> R -»— » «» .	50	>500
	13d	0,12	■*■,*-·'	12,5	1 O C «*·*-, V	12,5	12,5	25	2?0
	13e	P,25	■1,25	12,5	12,5	5	12,5	12e5	250 _
		1,25	1,25	■ ■: 5', ■	25		12,5	12,5	500 ^
	■■'■ ''1Aa1". ■■;■.!.■ :■■	0;5 ■ ','	1,25	12,5	12,5	12,5	,: ' 5 :	12,5	125 5
		■ '■/>. -in·	:■■ 1,25. ','	τι »» «;	12,5			J.2,5	12,5 J

Penicillin	i	Stapiio	Stropο	Strepο	I	5	Salm«	Shigella	Proteus	Proteus	Pseudomozias
	Oxford	faecalis	pneumoniae	50	typhi	flexneri	mirabilis	morganii	pyocyanea .
14c	0,25	1,25		12.5	5	5	«J?	12,5	12,5
Ud .	0,5	2,5		25	25	25	12,5	500	25
14e	0,25	255	-	25	12,5	12S5	12,5	12,5	25.
Uf	0,5	2,5		5	25	12,5	12,5	25	■ 50
Ug	0f12	12,5	-	12,5	25	12,5	12,5	25 .	25
14h	'—	5	<0901	25	12,5	5	5	5	12,5
Ui	0,1	2,5...	0,02	5	12 * 5	12,5	2,5	12,5	50
143	0,5	2,5	0,05	12,5	25	12,5	- " 5	25	50
UIc	0,25	1,25	i 0,01	25	5	2f5	2,5	2,5	12,5
ui	0,5	50	■0,1	25	2,5	50	1*25	250	>500
Um	0,25	2,5	0,02	25	25	12,5	5	12,5	125
Uq	1,25	1,25	< 0,01	25	5	5	50	12,5	25
Up	0^5	2*5	0,02	12,5	5	12,5	2,5	125	12,5
Uq.	0,25	1,25	0,05	50	12,5	12,5	12,5	25	«5
Ur	1,25	12,5	0,12	12,5	12,5	12,5	2,5	250	250
Us	1.25	5	<0,01	12,5	25	25	25	125	125
Ut	0,25	1,25	<0,01	25	5	5	12,5	12,5	5
Wu	0,12	1,25	<0,01	25	5	5	2,5	25	12,5
Uv	0,5	5	0,1	12,5	50	25	25	250	250
15	0,25	2,5	0,02	5	12,5	12,5	2,5	12,5
16	0,12	1,25	< 0,01	12.5	12,5	.5	5	25	25 O
17	0,05	0,5	<0B01	5	.2,5	2,5	12,5	25 ^
0,1	roe	<0;01	12,5	5	25	25	12,5 ^

	Penicillin	Staphc Oxford	Strep. faecalis	Strepο	I ι JSf e ©OJL&	SaIm.	Shigella	Proteus	Proteus	Paeudomonas
	19	0,5	5	0,1	>500	>500	500	500	. BiA >500	>500
	20	OP1	1,25	<0,01	25	12,5	12,5	5	12,5	25
	21	0y25	1S25	<.0,01	12,5	5	5	285	50	12,5
	22	0,5	2,5	0,02	25	25	12,5	12,5	25	25
	23	1.25	25	"*	25 <	25	25	295	50	50
O	H	0,5	25	0,12	25	25	12,5	0,5	125	50
«ο	25	0,5	12,5	0,02	12,5	12,5	12,5	0,5	. : -	50
co	26	2,5	25	0*5	12,5	12,5	12,5	0,5	500	>500
	21	2,5	12,5	0,5	50	50	25 ■	5	250	500

Claims (1)

1. Patentansprüche ■ Penicilline der nachstehenden allgemeinen Formol

   R₀ CHo CO₀ MH₀ CH QH C_v (l)

   X = C - HH --Y-R¹ ■■...·

   in welcher R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ©ine Thienylgruppe ist, R eine Alkyl-i Alkenyl-, A:ryl-, Aralkyl-» Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, AryLthio-, Aralkylth^o- oder heterocyoische Gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls substituiert sein können» während X Sauerstoff oder Schwefel ist und Y die Gruppe -CO oder -SO«, ist sowie nicht toxische Salze dieser Penicilline«

   2» »-(X-CH-p-ChlörtJenzoylthioharnetoffJbenzylpenioillin und seine nicht giftigen Salze,

   3ο D- Ol-(N-p~fcethoxybenzoy!harnstoff)benzylpenicillin und seine nicht giftigen Salze.

   4, D-C(-(li-2-Puroylharnstoff)benzylpenicillin und seine nicht giftigen Salze.

   5c P- -Oe-(H-:Qiioj3ihen-(3 )-carbonsäureharnstof f)beneylpenicillin und eein« nicht Attimm Salse.

   β.- B-ex-(N-p-BensyloxybenzoyIharastoff)benzylpeni-3illiji und seine nicht giftig-j Salse«

   O O & ^ 2 1 /

   ?. ü(~(N-Ben«oylharn8toff)-2'tliien.yli3ethylpenicilltn und sein« nicht giftigen Salze.

   8„ ß-ci-(E-Beii2oylhametoff}--p-hy6rox^benaylpönicillin uod seine nicht giftigen Salze.

   9c IK (X-(p-Chlorbensolsulfonylhaxn8toff!benzylpenicillin und seine nicht giftigen Sals·. *

   ΙΟ« D- «-(H-isc-Valery!harnstoff)bsnsy!penicillin und seine nicht giftigen Salze.

   11«. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen gemäss Anspruch 1, Formel I, d a d uro h g e k @ ans ©lehnet, dass ein of-ÄBlnopenicillin der nachstehenden allgemeinen ffoxael

   R, CH« CO. HH. OH——CH €_v (H)

   ■...■■ 00-—-I- CH.OOOH

   sit ©inen Isooyanat oder Isothiocjanat der alIg«Deinen Fomsl R «T.I. · C · X ungesetst wird, wobei K_s Rs 2 und T die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

   12, ferfahren nach Anspruoh 11, d a d u r ο h g e k e a η -ζ e i ohne t_f dass D-d-Amixiobensylpenicillin a3s Auegangekomponente elngesetst wird.

   009821/1901