DE2139838A1 - Verfahren zur Herstellung von Carboxygruppen enthaltenden 6-Aminopenicillansäurederivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

6CCOi.--"'- ic.r.i/adn \nnas!rcfp 19-TJJcη 55506t

Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara RT. Budapest IV., Τδ utca 1-5 ( Ungarn )

Verfahren zur Herstellung von Carboxylgruppe r. enthaltenden o-Aminopenicillansaurederivnten und ihren Salzen

Bekanntlich sind jene Penicillinderivate, in denen die die ö-Aminopenicillanaäure / 6-APS / ic,/.tier ende Gruppe auch eine freie Carboxylgruppe enthälb, wie f<ucU die Salze dieser Derivate in der Heilkunde bei sowohl den gram-negativen wie auch bei den (-"ram-' ositLvon Infektionen erfolgreich anwendbar, und einige Verbindungen dieser Gruppe wie z.B. das Ci penicillin-natrium erwiesen aich als besomloru t'Lbl.el ßcßon die zur Pseudomonangruppe

Io. organinmen /Lancet 1967, S. 1289 /.

77/170 »lit.

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Die in der Heilkunde verwendeten Salze dieser Verbindungen können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Ammonium- und substituirte Ammoniumsalze sein, also die nicht toxischen Amine, Trialkylamine,wie z.B. Triäthylamin, Procain, N-Äthylpiperidin, Dibenzylamin, N-Benzylphenäthylamin, 1-Ephenamin, !!",H'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin oder solche andere Amine, die zu einer Salzbildung mit den in der Heilkunde verwendeten Penicillansäurederivaten geeignet sind.

Die britische Patentschrift I,oo4,67o, die südafrikanische Patentschrift 67/6472, und die. belgischen Patentschrifte 695»895» 695,851 und 768,548 beziehen sich auf die Herstellung von Verbindungen solchen Typs.

Diese Verfahren betreffen die Herstellung des o^-Carboxybenzylpenicillins oder seiner Derivate, wobei man den iister des oL -Carboxybenzylpenicillins in jedem

das an

Fall aus Malonsäure Chlorid, 'einem der Carboxylgruppen eine Ester-Schutzgruppe trägt, und aus 6-APS durch Anlagerung in einem wässerigen Medium erhält. Die einzelnen Verfahren unterscheiden sich voneinander darin, dass man die Estergruppe entweder durch Hydrogenolyse / im Fall des Benzylesters / oder aber durch unter verschiedenen Umständen durchgeführter milder alkalischer Hydrolise entfernt, um die freie Carboxygruppe zu erhalten.

Wie es aus den erwähnten Patentschriften hervorgeht, bewegt sich die durchschnittliche Ausbeute zwischen Jo und 35 % bezogen auf 6-APS. Das auf diese V/eise erhaltene Oi. -Carboxybenzylpenicillin wird einem weiteren Reinigung3-vorgang unterworfen, dessen Ausbeute 7o-75 % bebrügt.

Das in der belgischen Patentschrift 669» 199 ^l)e~

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nchriebene D-/OC -Carboxy- oL -phenyV-acetamidobenzylponicillin wird nach einer ähnlichen Methode durch den hydrogenolytischen Abbau des entsprechenden Benzylesters hergestellt.

Nach der zitierten Patentschrift wird das Säureclilorid des Halbesters verschiedener Malonsäurederivate in einem wässerigen Medium mit <* -Aminobenzylpenicillin-natrium gekoppelt, sodann die Estergruppe durcl· Hydrogenolyse entfernt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxylgruppe enthaltenden 6-Aminopenicillansäurederivaten der Formel I und von ihren Salzen

_λ COOH
^R - 6-AES I

R¹ für ein Wasserst off a torn, eine Alkyl-, Aryl-, Aralbyl-,

Aryloxy- oder heterocyclische Gruppe steht, R ein Wasser stoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und T eine Valenzlinie oder eine

-GO-HH-CH-

Gruppe besseichnet, in welcher

Gruppe Έ? ein Wasserstoff atom, eine Aryl-, Alkyl-, Aralky ι oder heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl bedeute ι das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

, COX R I

C - Y_ - CO - 6-APS II

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1 2
R , R , Y, η und 6-APS die oben erwähnten Bedeutung haben und X ein Halogenatom bezeichnet,

oder die Salze oder Ester dieser Verbindungen mit Wasser und/oder mit einer schwachen Base hydrolysiert.

Die Gruppen R , R und ~Br können auch in einer substituiflJten Form anwesend sein. Als Substituenten können z.B. Halogen-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Nitrogruppen verwendet werden.

Nach einer vorzugsweisen Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird ein Salz des Chlorcarbonyl-6- -APS-Derivats der allgemeinen Formel II in einem schwach alkalischen Medium z.B. mit einem Alkalibydrogencarbonat, Alkaliborat oder mit einer verdünnten Alkalilösung bei einem pH- Wert von 7,0-7,5 hydrolysiert, wobei das Dialkalisalz der entstandenen Dicarbonsäure von der organischen Phase in die wässerige Phase umgelöst wird.

Die Verbindungen der Formel II werden auf solche Weise hergestellt, dass man ein 6-APS-Salz, z.B. das Triäthylaminsalz von 6-APS oder einen Ester z.B. den Trimethylsilanester von 6-APS in einem keine Hydroxylgruppe enthaltenden organischen Lösungsmittel, z.B. im Methylenchlo;?id, Chloroform, Dichloräthan in Gegenwart einer schwachen Base, z.B. N₁N⁹-Dirnethylanilin oder Pyridin mit dem entsprechenden Malonyldihalogenid der allgemeinen Formel III

_χ COX

COX
worin

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1 2
l·: , JR und X die oben erwähnten. Bedeutung haben, reagieren lässt /siehe die ungarischen Patentanmeldungen CI-I006 und CI-980/.

Nachdem man das Chlorcarbonyl-6-APS-Derivat vom Reakbionsgeniisch vorzugsweise nicht aus präpariert, ist en zwockmäasis das eventuell unreagierte Phenylraalonyl-(Jihalo^enidderivat aus dem Gemisch zu entfernen. ä

Gemäns unseren Beobachtungen reagiert z.B. das Pheriylnolonydichlorid mit Benzylalkohol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei O⁰C, wobei der Dibenzylesber entsteht, während das Chlorcarbonyl-ö-APS-Derivat bei dieser Temperabur mit Benzylalkohol nicht reagiert. Der auf solche V/eise entstandene Dibenzylester bleibt nach dor Hydrolyse in der organischen Phase zurück und voruiireinigt nicht das End produkt.

Es ist zweckmässig die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen -5 und +5⁰O mit Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kalium- bzw. Natriumhydrogencarbonat auf solche Weise durchzuführen, dass der pH-Wert sich zwischen 7,ο und 7,5 bewege. |

Bei dem Auspräparieren der reinen kristallinen Bialkalisalzen kann man nach der folgenden Ausführungsmethode vorgehen:

Die nach der Hydrolyse erhaltene wässerige Lösung, dio einen ph-Wert von 7,0-7,5 aufweist und etwa lo% den Kxi'.iumsalzes der Dicarbonsäure enthält, wird mit einem geeigneten, mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. mit einem Alkohol, wie Butanol, oder mit Athylacei.at, oder Methyl-isobutylketon ausgeschüttelt. Die abgebrcnnüo v/äsrerigo Phase wird wieder mit einem der erwähnten

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/ vorzugsweise mit Butanol / gedeckt und dor pil-Werb der wässerigen Phase mit einer lo%igon SaIziiäut-elösung auf 2,0-2,5 eingestellt.

Die etwa lo% Dicarbonsäure enthaltende organische Pküie wird von der wässerigen Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wird demnächst mit einem der erwähnten Lösungsmittel noch zweimal aufgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesäbbigben Salzlösung extrahiert.

Die abgetrennte organische Phase wird auf Magnesium HU If at getrocknet, filtriert, dann mit Triätliylamin oder

IT-Athylpiperidin oder mit einer anderen organischen Base neutralisiert. Die so erhaltene Lösung enthält etwa 3~2o% Wasser, das mitbels azeotropischer Destillation entfernt wird.

Die auf solche V/eise erhaltene Lösung von etwa l%LGej? Konzentration wird mit einem gleichen Volumen wasserfreien Acetons vermischt, und dann bei einer Temperatur zwischen O und +5⁰O ein in Ί-θ/β-igeni wässerfreien Äthanol gelöstes Allcalisalz, vorzugsweise DiäthylessigsüuL -Nabrium dem Gemisch tropfenweise zugegeben. Dan ausgeschiedene Dialkalisalz wird abfiltriert, mit Aceton ^e-7/usehen, und in Vakuum gebrocknet.

ITach dem erfindungsgemässen Verfahren orhült man .'lUii den entsprechenden Carbonyl-6-APS-Derivaben dio Dicarbonsäuren in hoher Reinheit und mit einer vorüütflU'-K Ausbeute, Die Auspräparierung dex· Dicarboivjäuren inch ilen erfindungsgemässen Verfahren unterscheidet" sich von ilen bishur bekannten Verfahren / belgische Paboni.,iu:lirin.eii 70*3,497 lind 004,275 /, wo man die.froLo «»ic irbonuäuro

BADOR.G.NAL

reagieren lässt. Der Vorteil des oi'i'induiiijsfiemässen Ver fahrens besteht daiüi, dass man die Wasnerspuren aus der organischen Fh-.ise durch azootropinche. Destillation entfernt, und danor ist die Substanz bei dem gegebenen pH-Wert Iceinei· Zersetzung ausgesetzt. Es ist nämlich bekannt, dass die freien et -Dicarbonsäuren schon "bei 7immer tempera tür äussorst leicht decarboxyliert werden. / Brit. Med. Journ. 1967» S, 75 Λ

Ein v/eiterer Vorteil "besteht darin, dass das nala der Dicarbonoäure infolge der Ahdestillierung in ei. konzentrierteren Lösung anwesend ist, und dass inf "> des Entfernens des Üasser3 auch die Menge des Acetonn vermindert werden kann. Das auf solche Weise ausgeacl-i« dene Dinatriumsala zerfliesst nicht in Luft und ist nur massig hygroskopisch-, während das aus wässerigem Eutano. nach den bekannten Verfahren ausgeschiedene Salz wufliesst in Luft in Abhängigkeit von dem Wassergehalt öc Butanols und ist nur schwer filtrierbar.

Die oben beschriebene Aufarbeitungsmethode irst

wirtschaftlicher und "benötigt wesentlich weniger Lösung:¹ | mittel bzw. damit verbunden ein geringeres Apparatvoluals die bisher beschriebenen Reinigungsverfahren.

Dieser Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens ist an sich gleichfalls neu, und kann auch bei solchem Herstellungsmethoden angewendet werden, die vom Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung abweichen.

Gemäss einer vorzugsweisen Ausführungsforni des erfindungsnemäiisen Verfahrens kann man die Carbonsäurehalogenide der Formel IV

R¹ _ eil - CO - 6-ftPS IV

1 ■ ·

COX

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vorzugsweise das Carbonsäurechlorid als Ausgangssubstanz verwenden. Lässt man diese Verbindung mit Wasser und/oder mit Alkali, reagieren, so ergibt sich das als Carbenicillin bekanntes Penicillinderivat bzw. sein Alkalisalz. Nach einer weiteren vorzugsweisen Ausführun&sform des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man die Carbonsäurehalogenide der Formel V

R¹ — CH CO 6-APS

KH CO V

CH R¹

COX

/ in welcher Formel X ein Halogenatoin und H eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet /

mit Wasüer und/oder mit Alkali reagieren. Geinäös einer vorzugsweisen Variante dieses Verfahrens können auch die Verbindungen der Formel VI

^H CO 6-APS

k —- CO

όοχ ¹^

/in welcher Formel X und 6-APS die oben erwähnte Bedeutung haben / als Ausgangssubstanzen verwendet werden.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden in den Beispielen beschrieben. Beispiel 1

Zu einer Suspension von 6,5 β /0,05 Mol / 6-APS in 7o ml Methylenchlorid wird unter Rühren 8,4 ml / 0,06 Mol / Triäthylamin gegeben und das Gemisch weiter gerührt, bi3 die Substanz gelöst wird. Demnächst .fügt man

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bei O⁰O eine lösung von 3_t5 6 /0,03 Mol/ Piridin-HidrocJrlorid und 2,5 ml /0,03 Mol/ Pyridin in 3o ml Methylenchlorid hinzu.Dann wird das Gemisch auf -3o°C abgekühlt und eine Lösung von 6,5 S /0,03 Mol/ Phenylmalonyldichlorid i:a 5o ml Methylenchlorid dem Gemisch zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6o Minuten lang bei einer !Temperatur zwischen -3o°0 und -25⁰C, dann weitere 6o Minuten lang bei O⁰C gehalten,In diesem Zeitpunkt enthält das Reaktionsgemisch fr'— Chlorcarbonyl-benzylpenicillin.Man lässt dann das Reaktionsgemisch bei 0°0 eine Stunde lang rühren,gibt ein Gemisch von Io ml Benzylalkohol und Io ml Pyridin zu,erhöht die Temperatur auf +5⁰C'und hält das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei dieser Temperatur. Demnächst gibt man bei O⁰C eine 2o%-ige wässerige Kaiiumhydrogencarbonatlösung zum Reaktionsgemisch, um einen pH-Wert zwischen, 7»ο und 7|5 zu erhalten, und dann lässt das Gemisch eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 0 und +5⁰C rühren.

Nach Abtrennung der entstandenen Phasen extrahiert man die wässerige Phase mit 5o ml Methylenchlorid. Dann wird die abgetrennte wässerige Phase mit loo ml Butanol bedeckt und bei 0⁰C der pH^Wert des Gemisches mit 2o%-iger wässeriger Salzsäure auf 1,8-2,0 eingestellt. Die beiden Phasen werden wieder voneinander abgetrennt, die wässerige Phase mit 2 χ 3o ml Butanol geschüttelt, dann die vereinigten Butanolphasen auf Magnesiumsulfat getrocknet, /5o g/, filtriert, der pH-Wert der Lösung mit Triäthylamin auf 7io-7,5 eingestellt, und die Hälfte des Volums des Butanols bei 2o-25°C abdestilliert. Demnächst gibt man loo ml Aceton dem Rückstand hinzu, und stellt den pH-Wert mit einer 4o%-igen Lösung von diäthylessigsaurem Natrium in Butanol

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- Ιό -

unter starkem Rühren auf 7,0-7,5 ©in, wobei 7 g oi -Carboxybenzylpenicillin-dinatrium in einer kristalliner, gut filtrierbaren Form ausscheiden. Nach jodometrischer Titrierung ist das Produkt von 92%-iger Reinheit, sein infrarotes Spektrum weist die kennzeichneinenden Banden bei 16oo und 175o van auf. Beispiel 2

Zu einer Suspension von 7 S °C-Aminobenzylpenicillin in 7ο ml Methylenchlorid gibt man 5,6 ml Triäthylamin zu, und lässt das Gemisch bei Zimmertemperatur rühren, bis sich eine vollkommen klare Lösung ergibt. Dann fügt man bei 0°0 eine Lösung von 2,4 g Pyridin-Bydrochlorid und 1,8 ml Pyridin in 2o ml Dichlormethan hinzu. Demnächst versetzt man das Gemisch bei -2o°C mit einer Lösung von 4,5* g Fhenylmalonyldichlorid in 4o ml Methylenchlorid, und hält das Beaktionsgemisch 6o Minuten lang bei -2o°0, dann weitere 6o Minuten lang bei O⁰G. Bei diesem Zeitpunkt enthält das Beaktionsgemisch od-/oC '-Phenyl- β( *-ChlorearbonyV-acetamidobenzylpenicillin, neben wenig nichtreagiertem Phenylmalonyldichlorid.

Dann gibt man dem Beaktionsgemisch ein Gemisch von 7 ml Benzylalkohol und 4 ml Pyridin hinzu, und lässt das Beaktionsgemisch eine Stunde lang bei +lo°C rühren. Dann stellt man den pH-Wert des Gemisches bei O⁰O mit 2n Salzsäure auf 1,5-2,0 ein. Das Produkt scheidet als ein gelblich-weisses, amorphes Pulver aus, bestehend aus 5 g Oi-/©c»-Phenyl- oC^>-carboxy/-acetamidobenzylpenicillin, Schmp. llo-12o°0 / unter Zersetzung /, N-Gehalti 8,0 % /theor.i 8,2J6 /. Die erhaltene Dicarbon-

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:;äure kann mit % Natriumhydrogencarbonat in das Dinatriumsalz umgewandelt werden.

Das Dinatriumsalz kann man nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestellen· Dann löst man die aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren erhaltene freie Dicarbonsäure in Butanol, und demnächst verfährt nach Beispiel 1, wobei sich ein kristallines, vor zuglieh filtrierbares, hochreines Dinatriumsalz ergibt. ™

Bei der jodometrisohen Titrierung wies das Produkt eine Reinheit von 9c% auf.
Beispiel 3

Zu einer Suspension von 4,5 g / 0,02 Mol / 6-APS in 5o ml Methylenchlorid gibt man 5_t6 ml / 0,04 Mol / Triethylamin. Dann lässt man das Heaktionsgemisch bei Zimmertemperatur rühren, kühlt es auf O⁰C ab, und gibt eine Losung von 2,4 g / 0,02 Mol / Fyridin-Eördrochlorid und 1,8 ml Pyridin in 2o ml Methylenchlorid hinzu. Nach Abkühlen des Gemisches auf -3o°C tropft man eine Lösung von 5,o g / 0,02 Mol / p-Chlorphenylmalonyldichlorid in 5c ml Methylenchlorid zum Gemisch. Die anfänglich rote * Lösung wird nach Jo Minuten vollkommen hell. Man setzt das Rühren bei einer Temperatur zwischen -Io und -5° no3h eine halbe Stunde fort, dann versetzt das Säurechlorid bei O⁰O mit einer 2o%-igen wässerigen Lösung von Kai iumhydrogencarbonat. Die Phasen werden voneinander getrennt, die Kaliumhydrogencarbouatlösung mit Athylace^at bedeckt und bei O⁰O mit Salzsäure angesäuert. Nach Abtrennung der Kthylacetatphase von der wässerigen Phase sehtUeIt man die Xthylacetatphase mit einer gesättigten Natr.umchloridlösung aus. Nach Einengen der wässerigen

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Phase ergeben sich 4 g «* -Carboxy-p-chlorbenzylpenicillin-dinatrium.

Das Dinatriumsalz kann man aus der Xthylacetatlöeung herstellen. Man trocknet die Lösung auf Magnesiumsulfat, filtriert, stellt ihren pH-Wert mit Triethylamin auf 710-7,5 ein, dann engt die Lösung zur Hälfte ihres Volumens unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen ein, vermischt den eingeengten Teil mit Aceton, und fällt das Natriumsalz mit diäthylessigsaurem Natrium. Fach Filtr'"i?en wird das Produkt mit Aceton gewaschen. Analyse: N 6,0#; Cl 7tW° / theor. 6,0 und 7,% /. Gemäss der jodometrischen Titrierung beträgt die Reinheit des Produktes 92 %.
Beispiel 4

Zu einer Suspension von 7 g / 0,02 Mol / <* -Aminobenzylpenicillin in 7o ml Methylenchlorid gibt man 5,6 ml Triäthylamin / 0,04 Mol /. Man lässt das Gemisch rühren, bis sich die Substanz vollständig auflöst, dann kühlt man die Lösung auf O⁰C ab, und fügt eine_Lösung von 2,4 g / 0,02 Mol / Pyridin-Hydroehlorid und. 1,8 ml /0,02 Mol/ Pyridin in 2o ml Dichlormethan hinzu. Nach Abkühlen des Gemisches auf -Jo⁰C tropft man bei dieser Temperatur eine Lösung von 5, ο g / 0,02 Mol / p-Chlorphenylmalonjidichlorid in 5o ml Methylenchlorid zu. Nach einer Stunde zersetzt man das Säurechlorid bei O⁰C mit 2n Salzsäure, filtriert die gelbe kristalline Substanz ab, wäscht sie gut mit destilliertem Wasser und trocknet sie. Das Produkt ist 8,5 e, o(- ((«»-Carboxy) -<*»- ( p-chlorphenyl)J -acetamidobenzylpenicillin.

Die auf diese Weise erhaltene Dicarbonsäure wird

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in Atbylacetat gelöst, und das Dinatriumsalz durch Schütteln mit Natriumhydrogencarbonat gebildet. Nach Abtrennung der wässerigen Lösung und Einengen ergeben sich 7,5 G oc-!(σ⁴· *-Carboxy) -oi^f~ (p-chlorphenyljfj-acel; Minidobenzylpenicillin-dinatrium· Analyse: N 6,%; Cl 5,8^5 / theor. 7,1; 6,0% /. Gemäss

jodometrischei* Titrierung beträgt die Reinheit des ύ

Produktes 8o%.

Beispiel 5

Aus 4,5 g / 0,02 Mol / 6-APS und 5,ο g / 0,02 MoJ/ o-Chlorphenylmalonyldichlorid bereitet man gemäss dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren das Triäthylr.ininaalz des oi-Chlorcarbonyl-chlorbenzylpenicillins in einei: Methylenchloridlösung. Demnächst arbeitet man nach dom im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren weiter, um das ot -Carboxy-o-chlorbenzylpenicillin-dinatrium zu erhaltet., Analyse: N 6,0%} Cl 7,3% / theor. 6,o; 7,5 % / Beispiel β

Aus 7 S / 0,02 Mol /oc-Aminobenzylpenicillin und

5,o g /0,02 Mol / o-Chlorphenylmalonyl-dichlorid be- %

raiLoli man nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verrahiön das Triäthylaminsalz des ⁰^ - j(oc *-Chlorcarbonyl) - ~d* - (o-chlorphenylj] -acetamidobenzylpenicillins in c'irioi· Liethylenchloridlösung. Demnächst wird das oi-|(ot ' -Carboxy)-oO- (o-chlorphenyl)j -acetaniidobenzyli-finicillin-dinatrium nach Beispiel 4 auspräpariert. Analyse: N 6,8£ό; Cl 5,6^ / theor. 7,1; 6,0% /

22 g /0,05 Mol /oi-Carboxybenzylpenicillin- <i'Mi.-.i;j;-j.um v/erden in 22o ml Waaoer bei +5°C gelöst,

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•I- 1

und der pH-Wert der Lösung wird mit einer gesättigten tl:"itx*iumcarbonatlösung auf 7,o-7,5 eingestellt. Man schüttelt diese Lösung zweimal mit je loo ml Butanol aus, dann bedeckt die wässerige Phase mit 25o ml ButamL, kühlt Hie auf O⁰C ab, und säuert sie mit Salzsäure auf pH 2 an. N-ich Abtrennung der Phasen voneinander schüttelt man die v/ädüerige Phase noch zweimal mit je 5o ml Butanol aus, wäscht die vereinigten Butanollösungen mit loo ml gesättigter Hatriumchloridlösung, sodann trocknet man die abgetrennte Butanalphase auf Magnesiumsulfat, filtriert die Lösung und stellt sie bei O⁰O mit Triäthylamin auf pH 7,o-7,5 ein· Durch Erwärmen dieser Lösung bei 25⁰O in einem guten Vakuum destilliert man von der Butanollösung 15o ml Butanol ab, und so entfernt man zugleich den rückständigen Wassergehalt. Dann vermischt man die rückständige Lösung von etwa 2oo ml Volumen mit 2oo ml Aceton, und kühlt das Gemisch auf eine Temperatur zwischen O und +5⁰C ab. Nach Zugabe einer Lösung von 14 g diätnylessigsaurem Natrium in 2o ml wasserfreiem Äthanol setzt man das Rühren, noch anderthalb Stunden fort, sodann filtriert das kristalline Natriumsalz des ^-Carboxybenzylpenicillins ab, wäscht es mit 5o ml wasserfreiem Aceton und. trocknet es in Vakuum über Phosphorpentoxid. Ausbeute 80%. Nach godometrischer Titrierung weist das Produkt eine Reinheit von 92% auf, es besteht aus 17,5 reinem ^-Carboxybenzylpenicillin-dinatrium JW* -carboxy- _ c< ^f-phonylj-acetamidobenzylpenicillin-dinatriumj-salz. Beispiel 8

BeL Anwendung des im Beispiel 7 beschriebenen Verf.'ihrons erhält man nach der Fällung das reine

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c(-[J<*»-Carboxy - <*·- ( o-chlorphenyl JU-acetamidobenzylpenicillin-dinatrium-salz bei 78%-iger Ausboute. Nach jodometrishlier Titrierung besitzt es eins Reinheit von 92 %.

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Claims (13)

1. PATENTANSPRÜCHE

   Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten der Formel COOH

   R _

   C- Y_ - CO - 6-APS I

   und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäurederivate der Formel

   pi COX

   ^C- Y_- CO - 6-APS II

   2 ^ ⁿ

   R^ ^

   oder die Salze oder Ester dieser Verbindungen mit Wasser und/oder mit einer schwachen Base hydrolysiert, daan das freie Derivat aus seinen Salzen freisetzt und/oder sein Salz in ein anderes Salz überführt, · worin in den Formeln I und II
   R für ein Wasserstoffatom, eins Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,

   Aryloagrgruppe oder eiae heterocyclische Gruppe steht, R ein Wasserstöffatom, eiae Alkyl-, Aryl- oder

   Aralky!gruppe bedeutet,
   If für eine Valenzlinie oder eine f-CO-llH-CH-^-Gruppe

   steht, in welcher Gruppe H^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl«, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxygruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, und η für eine ganze Zahl steht,

   6-APS die 6-Aminopenieillansäuregruppe bedeutet und I für ein Halogenatom steht«

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2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   R¹ - CH -CO - 6-APS IV

   COX

   worin R , 6-APS und X die im Anspruch 1 angegebene

   Bedeutung haben^ j

   oder die Salze oder Ester dieser Verbindungen mit Wasser und/oder mit Alkalien reagieren lässt·
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennze ichnet, dass man Verbindungen der Fox*mel

   R¹ - CH - CO - 6-APS HH -CO

   CH-R¹ V

   COX

   oder die Salze oder Ester dieser Verbindungen mit Wasser und/oder Alkalien reagieren lässt, worin in der Formel R , 6-APS und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. ä
4. 4-, Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g3kennzeich.net, dass man Carbonsäure-Logenide der Formel

   H - CO - 6-APS
   KEI - CO VI

   rO

   CH
   COX

   wor. η X und 6-APS die im Anspruch 1 angegebene Bedtαtune haben,

   mit 'lonuer und/oder Alkalien reagieren lässt.

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5. 5. Verfahren nach einem der Anspruchs 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen +5 und -lo°0 durchführt.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die zur Reaktion verwendeten Verbindungen der Formel II auf solche Weise herstellt, dass man Dicarbonsäurehalogenide der Formel III

   ° ^II3C

   COZ X, Y und 6-AB5/

   in welchen Formeln R¹, R, 'die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

   in einem wasserfreien Medium in Gegenwart einer schwachen Base mit 6-Aminopenicillansäure enthaltenden primären Aminen reagieren lässt, und die auf solche V/eise erhaltenen Verbindungen der Formel II ohne Isolierung mit Wasser und/oder mit Alkalien versetzt»
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennze ichnet, dass man die nichtregierten Verbindungen der Formel III, worin R , R und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Ester umgewandelt aus dem Reaktionsgemisch entfernt·
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7$ dadurch gekennze i chne t, dass man die Veresterung mittels Benzylalkohol durchführt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung und Reinigung der Dialkalisalze von Verbindungen der Formel I, dadurch

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   Gekennzeichnet, dass man die rohen Verbindungen der Formel I oder ihre Alkalisalze in einer Butanollösung in die freie Dicarbonsäure umwandelt, dann diese Säure mit einer organischen Base, vorzugsweise mit einem Trialkylamin reagieren lässt, und das auf solche Weise erhaltene Salz vom Wassergehalt befreit, dann das Alkalisalz vorzugsweise durch Zugabe des Alkalisalzes der Diäthylessigsäure, im gewünschten Fall nach Zugabe eines weiteren Verdünnungsmittels ausfällt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch g e ke nnze ichne t, dass man das Wasser durch azeotropische Destillation entfernt, das Alkalisalz mittels diäthylessigsaurem Natrium herstellt, und als ein weiteres Verdünnungsmittel Aceton dem Reaktionsgemisch zufügt·
11. 11. et -Carboxy-p-chlorbenzylpenicillin und seine Salze.
12. 12. ** -[λ*'-Carboxy) -tf'- (p-chlorphenyl)j-acetamidobenzylpenicillin und seine Salze.
13. 13. o( - \(f£»-Carboxy ) - Ot» - ίο-chlor phenyl)] -acetamidobenzylpenicillin und seine Salze·

    14· Pharmazeutische Präparate, Veterinäre Präparate und Futtermittel^ dadurch ge kennze lehnet, dats sie als Wirkstoff die in den Ansprüöb&n 11-13♦ beschriebe nen Verbindungen enthalten·

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