PL88917B1 - Method for the preparation of carboxyl group containing 6-amino-penicillanic acid derivatives[us3833561a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych kwasu 6-aminopenicylanowego, ewentualnie w postaci ich soli.Jak wiadomo, pochodne penicylanowe, w których grupa acylujaca kwas 6-aminopenicylanowy (6-APA) zawiera 5 równiez wolna grupe karboksylowa oraz solo tych zwiaz¬ ków, mozna stosowac z powodzeniem w leczeniu zakazen zarówno bakteriami Gram-ujemnymijak tez Gram-dodat- nimi, oraz, ze niektóre zwiazki tej grupy, takie jak na przyklad sól sodowa u-karboksybenzyl openicyliny okaza- 10 lo sie bardzo skuteczna w stosunku do drobnoustrojów grupy Pseudomonas (Lancet, 1967, str. 1289).W lecznictwie znajduja zastosowanie nastepujace sole tych zwiazków: sól sodowa, potasowa, wapniowa, glinowa, amoniowa lub podstawione sole amonowe, takie jak sole 15 z nietoksycznymi aminami i trójalkiloaminami, na przy¬ klad trójetyloamina, prokaina, N-etylopiperydyna, dwu- benzyloamina N-benzylofenyloetyloamina, 2-indyloami- no-1, 2-dwufenyloetanolem, N,N -dwubenzyloetylenod- wuamina, dwuhydroabietyloamina lub innymi aminami 20 zdolnymi do tworzenia soli ze stosowanymi w lecznictwie pochodnymi kwasu penicylanowego.Znane sposoby wytwarzania zwiazków tego typu podaja brytyjski opis patentowy nr 1 004 670, opis patentowy Republiki Poludniowo-Afrykanskiej nr 67/6472 oraz bel- 25 gijskie opisy patentowe nr nr 695 895, 695 851 i 768 548.Sposoby te dotycza wytwarzania a-karboksybenzylope- nicyliny lub jej pochodnych, przy czym ester a-karboksy- benzylopenicyliny wytwarza sie we wszystkich przypad¬ kach w srodowfsku wodnym zchlorku kwasu malonowego, 30 zawierajacego przy grupie karboksylowej ochronna grupe estrowa oraz z 6-APA. Poszczególne sposoby róznia sie reakcja usuwania grupy estrowej, przeprowadzana albo hydrogenolitycznie (w przypadku estru benzylowego) lub za pomoca lagodnej hydrolizy alkalicznej w róznych wa¬ runkach reakcji, w których otrzymuje sie wolna grupe karboksylowa.Za pomoca opisanych sposobów otrzymuje sie srednio wydajnosci wynoszace 30%-35% 6-APA. Wytworzona tym sposobem a-karboksybenzylopenicyline poddaje sie dalszemu oczyszczaniu z wydajnoscia 70-75% wydajnosci teoretycznej.Wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 669 198 wy¬ twarza sie D-/a -karboksy-u -fenylo/-acetamidobenzy¬ lopenicyline za pomoca podobnego sposobu, rozszczepia¬ jac hydrogenolitycznie odpowiedni ester benzylowy.Wedlug tego opisu patentowego chlorki kwasowe póles- trów róznych pochodnych kwasu malonowego poddaje sie reakcji w wodnym srodowisku z solasodowa a-aminoben- zylopenicyliny i nastepnie usuwa grupe estrowa.Wedlug wynalazku pochodne kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego, zawierajace grupe karboksylowa, o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, aryloksylowa lubheterocykliczna, R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa i Y oznacza wiazanie walencyjne lub grupe o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aryloalkilowa, aryloksylowa lub heterocykliczna i n oznacza liczbe calkowita, wytwarza sie za pomoca hydrolizy zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R\ R\ 88 91788 917 3 Y oraz 6-APAposiadajawyzej podane znaczenie i X ozna¬ cza atom chlorowca, ich soli lub estrów, za pomoca wody i) lub slabej zasady.Grupy R1, R i R3 moga równiez posiadac podstawniki.Tymipodstawnikami moga na przykladbyc atom chlorow¬ ca, grupa alkilowa, alkoksylowa, aminowa lub nitrowa.' Wedlug korzystnej postaci sposobu wedlug wynalazku sól pochodnej chlorokarbonylowej -6-APA o wzorze ogól¬ nym 2 poddaje sie hydroliziewslabo alkalicznym srodowi¬ sku, na przyklad za pomoca kwasnego weglanu metalu alkalicznego, boranu metalu alkalicznego lub rozcienczo¬ nego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego przy wartosci pH 7-7,5, gdy sól dwualkaliczna wytworzonego kwasu dwukarboksylowego przechodzi z fazy organicznej do fazy wodnej.Korzystne jest prowadzenie hydrolizy w temperaturze od -5°C do + 5°C za pomoca wodorotlenku potasowego lub sodowego lub kwasnego weglanu, tak, ze wartosc pH wynosi 7-7,5.Czyste podwójne sole z metalami alkalicznymi mozna wytwarzac w nastepujacy sposób: Wodny roztwór, otrzymany po hydrolizie o wartosci pH 7-7,5 i zawierajacy okolo 10% soli potasowej kwasu dwu¬ karboksylowego ekstrahuje sie odpowiednim, niemiesza- jacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak alkohol, na przyklad butanol, lub octan etylu lub metylo-izobutyloke- ton. Do oddzielonego roztworu wodnego dodaje sieponow¬ nie jeden z powyzszych rozpuszczalników, korzystnie bu¬ tanol i pH roztworu wodnego nastawia sie na wartosc 2-2,5 za pomoca 10% roztworu kwasu solnego.Faze organiczna, zawierajaca okolo 10% kwasu dwu¬ karboksylowego oddziela sie od warstwy wodnej. Warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie jednym z wyzej wymienionych rozpuszczalników i polaczone warstwy organiczne ekstrahuje nasyconym roztworem soli.Oddzielona warstwe organiczna suszy sie nad siarcza¬ nem magnezowym, saczy i zobojetnia trójetyloamina lub N-etylopiperydyna lub tez inna zasada organiczna.W zwiazku z tym roztwór zawiera okolo 3-20% wody, która usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej.Roztwór o stezeniu okolo 15%, wytworzonyw tensposób miesza sie z równa objetoscia bezwodnego acetonu inaste¬ pnie wkrapla do roztworu sól metalu alkalicznego, korzys¬ tnie dwuetylooctan sodowy, rozpuszczony w bezwodnym etanolu w temperaturze od 0°C do +5°C, tak, ze powstaje 40% roztwór, Nastepnie odsacza sie wytracona sól dwual¬ kaliczna, przemywa acetonem i suszy pod zmiejszonym cisnieniem.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie z odpowied¬ nich pochodnych karbonylowych 6-APA, kwasy dwukar- boksylowe z dobra wydajnoscia i o wysokiej czystosci.Sposób wytwarzania kwasów dwukarboksylowych sposo¬ bem wedlug wynalazku rózni sieod znanych metod (belgij¬ skie opisypatentowe nrnr768 497 i 804 275), które wymie¬ niaja reakcje wolnego kwasu dwukarboksylowego. Ko¬ rzysc z wynalazku wynika z usuwania sladów wody z fazy organicznej za pomoca destylacji azeotropowej, tak, ze przy danej wartosci pH, substancja nie ulega rozkladowi.Wiadomo mianowicie, ze wolne kwasy a-dwukarboksylo¬ we ulegaja latwo dekarboksylacji nawet w temperaturze otoczenia (Brit. Med. J., strona 75, 1967).Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest otrzymy¬ wanie wyzszego stezenia kwasu dwukarboksylowegodzie¬ ki destylacji i zmniejszenie ilosci acetonu, dzieki usunieciu wody. Wytracona tym sposobem sól dwusodowa nie roz- 4 plywa sie na powietrzu ijest tylko w niewielkim stopniu hygroskopijna, podczas gdy sól wytracona z wodnego roz¬ tworu butanolu, wedlug znanych sposobów, rozplywa sie na powietrzu wzaleznosci odzawartosci wody w butanolu, co pociaga za soba trudnosci przy odsaczaniu soli.Sposób wedlug wynalazku jest bardziej ekonomiczny i wymaga znacznej mniejszej ilosci rozpuszczalnika, co powoduje moznosc stosowania mniejszej aparatury, niz stosowana w znanych sposobach oczyszczania. io Etap ten w procesie wedlug wynalazku jest nowy i moz¬ na go stosowac w metodach wytwarzania, odbiegajacych od przedmiotu wynalazku.Zgodnie z korzystna postacia sposobu wedlugwynalaz¬ ku mozna stosowac jako produkt wyjsciowy chlorowcopo- chodne kwasów karboksylowych o wzorze 4, zwlaszcza chlorki kwasów karboksylowych. Poddajac ten zwiazek reakcji z woda i) lub wodorotlenkami metali alkalicznych wytwarza sie pochodna penicyliny, znana pod nazwa kar- benicyliny, to znaczy jej sól z metalem alkalicznym. Inna korzystna postacia sposobuwedlug wynalazkujestreakcja karbohalogenków o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca i Rl oznacza grupe alkilowa, aryloalkilowa, arylowa lub heterocykliczna, z woda i) lub alkaliami.Zgodnie z korzystna postacia sposobu jako produkty wyj- sciowe mozna równiez stosowac zwiazki o wzorze 6, wktó¬ rym X posiada powyzej podane znaczenie, oraz ich estry lub sole.Nizej podane przyklady wyjasniaja blzej wynalazek.Przyklad I. Do zawiesiny 6,5 g (0,03 mola) 6-APAw 70 ml chlorku metylenu dodaje sie, mieszajac 8,4 ml (0,06 mola) trójetyloaminy. Mieszanie kontynuuje sie w tempe¬ raturze otoczenia do rozpuszczenia substancji. Nastepnie w temperaturze 0°C dodaje sie 3,5 g (0,03 mola) chlorowo¬ dorku pirydyny i 2,5 ml (0,03 mola) pirydyny, rozpuszczo- nej w 30 ml chlorku metylenu. Roztwór oziebia sie do temperatury -30°C i wkrapla do mieszaniny reakcyjnej 6,5 g (0,03 mola) dwuchlorku kwasu fenylomalonowego, roz¬ puszczonych w 50 ml chlorku metylenu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w temperaturze od -30°C do -25°C 40 przez 60 minut i w temperaturze 0°C przez nastepnych 60 minut. Mieszanina reakcyjna zawiera wtedy a-chlorokar- bonylobenzylopenicyline. Nastepnie miesza sie ja w tem¬ peraturze 0°C przez jedna godzine, po czymdodajemiesza¬ nine 10 ml alkoholu benzylowego i 10ml pirydyny.Tempe- 45 rature podnosi sie do 5°C i utrzymuje w tej temperaturze mieszanine reakcyjna przez jedna godzine. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w temperaturze 0°C 20% wodny roztwór kwasnego weglanu potasowego, tak, aby osiagnac wartosc pH 7-7,5, po czymmiesza w temperaturze 50 0°C do +5°C przez jedna godzine.Rozdziela sie warstwy i warstwewodna ekstrahuje 50 ml chlorku metylenu. Oddzielona warstwe wodna zalewa sie 100 ml butanolu i ustawia pH mieszaniny na wartosc 1,8-2 za pomoca 20% wodnego roztworu kwasu solnego. Roz- 55 dziela sie ponownie obydwie warstwy ipo ekstrakcjiwars¬ twy wodnej dwukrotnie po 30 ml butanolu, suszy polaczo¬ ne roztwory butanolowe nad 50 g siarczanu magnezowego, saczy, nastawia pH za pomoca trójetyloaminy na wartosc 7-7,5, i oddestylowuje polowe objetosci butanoluwtempe- 60 raturze 20°C-25°C. Nastepnie dodaje sie 100 ml acetonu do pozostalosci i nastawia pH na wyrtosc 7-7,5 przez dodanie 40% roztworu dwuetylooctanu sodowego w butanolu, przy czym wytraca sie 7 g soli dwusodowej a-karboksybenzylo- penicyliny w postaci krystalicznej, latwej do odsaczenia. 65 Miareczkowanie jodometryczne wskazuje na 92% czystosc88 917 produktu. Jego widmo w podczerwieni zawiera pasma charakterystyczne przy 1600 i 1750 um.Przyklad II. 7 g a-aminobenzylopenicyliny zawiesza sie w 70 ml chlorkumetylenu,dodaje 5,6 ml trójetyloaminy i miesza w temperaturze otoczenia az do powstania kla¬ rownego roztworu. Nastepnie dodaje sie w temperaturze 0°C 2,4 g chlorowodorku pirydyny i 1,8 ml pirydyny rozpu¬ szczonej w 20 ml dwuchlorometanu. Po tym dodaje sie 4,5 g dwuchlorku kwasu fenylomalonowego, rozpuszczonych w 40 ml chlorku metylenu w temperaturze 8-20°C. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze -20°C przez jedna godzine i przez nastepna godzine w temperaturze 0°C. Mieszanina reakcyjna zawiera a-)a -fenylo-a -chloro- karbonylo)-acetamidobenzylopenicyline wraz z niewielka iloscia nieprzereagowanego dwuchlorku kwasu fenyloma¬ lonowego.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie miesza¬ nine 7 ml alkoholu benzylowego i 4 ml pirydyny i calosc miesza w temperaturze +10°C przez jedna godzine. War¬ tosc pH roztworu nastawia sie na 1,5-2 za pomoca 2n roztworu kwasu solnego. Produkt wydziela sie w postaci zóltawego bezpostaciowego proszku. Otrzymuje sie 5 g a- (a -fenylo-a -karboksy)-acetamidobenzylopenicyliny, o temperaturze topnienia 110°C-120°C z rozkladem-. % N = 8,0 (obliczono 8,2).Wytworzony kwas dwukarboksylowy mozna przeprowadzic w sól dwusódowa dzialaniem 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego.Sól dwusódowa mozna wytworzyc sposobem opisanym w przykladzie I. Wolny kwas dwukarboksylowy wyodreb¬ niony z mieszaniny reakcyjnej przez odsaczenie rozpusz¬ cza sie w butanolu i postepuje jak opisano w przykladzie I.Otrzymuje sie latwa do saczenia krystaliczna sól dwusódo¬ wa o wysokiej czystosci. Miareczkowanie jodometryczne wskazuje na 90% czystosc wytworzonego produktu.Przyklad III. 4,5 g (0,02 mola) 6-APA zawiesza sie w 50 ml chlorku metylenu i dodaje 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloa¬ miny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia, oziebia do temperatury 0°C i dodaje roztwór 2,4 g (0,02 mola) chlorowodorku pirydyny, 1,8 ml pirydyny i 20 ml chlorku metylenu. Mieszanine oziebiasie do temperatu¬ ry -30°C i dodaje roztwór 5,0 g (0,02 mola) dwuchlorku kwasu p-chlorofenylomalonowego w 50 ml chlorku mety¬ lenu.Poczatkowo czerwone zabarwienie roztworu znika w ciagu 30 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez dalszych minut w temperaturze od -10°C do -5°C, po czym chlorek kwasowy zadaje sie w temperaturze 0°C 20% wodnym roztworem kwasnego weglanu potasowego. Roz¬ dziela sie warstwy, roztwór kwasnego weglanu potasowe¬ go zalewa octanem etylu i zakwasza w temperaturze 0°C kwasem solny. Oddziela sie warstwe octanu etylu od wars¬ twy wodnej i nastepnie warstwe octanu etylu ekstrahuje nasyconym roztworem chlorkusodowego. Po odparowaniu warstwy wodnej otrzymuje sie 4 gsoli dwusodowej a-kar- boksy-p-chlorobenzylopenicyliny.Sól dwusódowa mozna wyodrebnic z roztworuw octanie etylu przez wysuszenie nad siarczanem magnezowym, przesaczenie i nastawienie pH na wartosc 7-7,5 zapomoca trójetyloaminy, po czym odparowuje sieroztwórdo polowy w warunkach podanych w przykladzie I i wytraca sie sól sbdowa za pomoca mieszaniny acetonu z*dwuetylooctanem sodowym, wytracony osad odsacza i przemywa acetonem.Analiza: N% = 6,0; Cl% = 7,3 (wartosci obliczone odpo¬ wiednio 6,0% i 7,5%). Miareczkowanie jodometryczne wskazuje na 92% czystosc produktu.Przyklad IV. 7,0 g (0,02 mola) a-aminobenzy-lopeni- cyliny zawiesza sie w 70 ml chlorku metylenu i dodaje 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy. Mieszanine miesza sie w temperaturze otoczenia do zupelnego rozpuszczenia substancji, nastepnie oziebia do temperatury 0°C i dodaje roztwór 2,4 g (0,02 mola) chlorowodorku pirydyny i 1,8 ml (0,02 mola) pirydyna i 20 ml dwuchlorometanu. Mieszanine oziebia sie do temperatury -30°C i w tej temperaturze wkrapla roztwór 5,0 g (0,02 mola) dwuchlorku kwasu p-chlorofenylomalonowego w 50 ml chlorku metylenu. Po godzinie rozklada sie chlorek kwasowy w temperaturze 0°C za pomoca 2n kwasu solnego. Zólta, krystaliczna substancje odsacza sie, przemywa dokladnie woda destylo¬ wana i suszy. Otrzymuje sie 8,5 g a-[a'-karboksy/- a' -/p-chlorofenylo]-acetamidobenzylopenicyliny.Wytworzony w ten sposób kwas dwukarboksylowy roz¬ puszcza sie w octanie etylu, sól dwusódowa ekstrahuje kwasnym weglanem sodowym i po oddzieleniu i odparo¬ waniu warstwy wodnej otrzymuje 7,5 g soli dwusodowej a-[/a'-karboksy/-a' -/p-chlorofenylo]/-acetamido-benzy- lopenicyliny.Analiza: N% = 6,9; Cl% = 5,8 (obliczono kolejno 7,1% i 6,0%).Miareczkowanie jodometryczne wskazuje na 80% czys- tosc otrzymanego produktu.Przyklad V. Sól trójetyloaminowa a-chlorokarbony- lo-chlorobenzylopenicyliny w roztworzechlorku metylenu wytwarza sie z 4,5 g (0,02 mola) 6-APA i 5,0 g (0,02 mola) dwuchlorku kwasu o-chlorofenylomalonowego sposobem, opisanym w przykladzie III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III otrzymuje sie sól dwusódowa a-karbo- ksy-o-chlorobenzylopenicyliny.Analiza: N% = 6,0; Cl% = 7,3 (obliczono odpowiednio 6,0% i 7,5%).Przyklad VI. Sól trójetyloaminowa a-[/a'-chlórokar- ( bonylo/-a' -chlorofenylo[]-acetamidobenzylopenicyliny w roztworze chlorku metylenu wytwarza sie z 7,0 g (0,02 mola) a-aminobenzylopenicyliny i 5,0 g (0,02 mola) dwu¬ chlorku kwasu o-chlorofenylomalonowego sposobem opi- 40 sanym w przykladzie IV. Postepujac zgodnie z przykladem IV otrzymuje sie sól dwusódowa a-[/a' - karboksy) - a' -(o--chlorofenyló)-acetamidobenzylopenicyliny.Analiza: N% = 6,8; Cl% = 5,6 (obliczono odpowiednio 7,1% i 6,0%). 45 Przyklad VII. 22 g (0,05 mola)soli dwusodowej a-kar- boksybenzylopenicyliny rozpuszcza sie w temperaturze °C w 220 ml wody i pH nastawia za pomoca nasyconego roztworu weglanu sodowego na wartosc 7-7,5. Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 100 ml butanolu, 50 warstwe wodna zalewa 250 ml butanolu, oziebia do tempe¬ ratury 0°C i zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 2.Rozdziela siewarstwy i warstwe wodna ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjami po 50 ml butanolu. Polaczone roztwory butanolowe przemywa sie 100 ml nasyconego roztworu 55 chlorku sodowego, oddziela warstwe butanolowa, suszy nad siarczanem magnezowym, saczy i nastawia pH w tem¬ peraturze 0°C na wartosc 7-7,5 za pomoca trójetyloaminy.Roztwór ogrzewa sie w wysokiej prózni do temperatury °C, celem oddestylowania 150 ml butanolu z reszta wilgoci. 60 Pozostalych okolo 200 ml roztworu miesza sie z 200 ml acetonu i oziebia do temperatury 0°C-5°C. Dodaje sie roztwór 14 g dwuetylooctanu sodowego w 20ml bezwodne¬ go etanolu. Kontynuuje sie mieszanie przez dalszych 90 65 minut, po czym krystaliczna sól sodowaa-karboksybenzy- V -r7 88917 8 lopenicyliny przemywa sie 50 ml suchego acetonu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad P9O5. Wydajnosc wyno¬ si 80%. Miareczkowanie jodometryczne wskazuje na 92% czystosc zwiazku. Otrzymuje sie 17,5 g czystej soli dwuso- dowej a-karboksybenzylopenicyliny sól dwusodowa) a'- 5 karboksy-a'-fenylo)-acetamido-benzylopenicyliny.Przyklad VIII. Sposobem opisanym w poprzednich przykladach wytwarza sie czysta dwusodowa sól a-[(a'- karboksy)-a'-(o-chlorofenylo)]-acetamidobenzylopenicy- liny po ponownym wytraceniu z wydajnoscia 78%. 10 Miareczkowanie jodometryczne wykazuje 92% czys¬ tosci wytworzonego produktu. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-aminope- nicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rl oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa, aryloksylowa lub heterocykliczna, R2 oznacza atom wodo- 20 ru, grupe alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa, Y oznacza wiazanie walencyjne lub grupe o wzorze 3, w którym R3 oz¬ nacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilo¬ wa, aryloksylowa lub heterocykliczna, n oznacza liczbe calkowita i 6-APAoznacza grupe kwasu 6-aminopenicyla- 25 nowego, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze pochodna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie lub jej sól lub ester poddaje sie hydrolizie za pomoca wody i/lubslabejzasady, a nastepnie wytworzony produkt ewentualnie uwalnia sie z soli lub sól przeprowadza w inna sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 5°C do -10°C.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy wy¬ twarzaniu i oczyszczaniuobojetnych soli kwasów dwukar- boksylowych o wzorze ogólnym 1 z metalami alkalicznymi surowe zwiazki owzorze ogólnym 1, lub ich sole zmetalami alkalicznymi przeprowadza sie w wolny kwas dwukarbo- ksylowy w roztworze butanolowym, nastepnie poddaje sie reakcji z zasada organiczna, korzystnie z trójalkiloamina i tak wytworzona sól uwalnia od wody, nastepnie wytraca sól z metalem alkalicznym, korzystnie przez dodanie soli metalu alkalicznego kwasu cwuetylooctowego ewentual¬ nie, po dodaniu dalszego rozcienczalnika.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze wode usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej, sól alkalicz¬ na wytwarza sie za pomoca dwuetylooctanu sodowego ado mieszaniny reakcyjnej dodaje sie aceton jako dalszy roz¬ cienczalnik. R1 COOH R2C-Yn-CO-6APA R1-CH-CO-6APA COX Wzór 4 Wzór 1 R1 COX R\I 2/C-Yn-CO-6APA Wzór 2 (-C0-NH-CH-L R3 Wzór 3 ^-CH-CO-BAPA ? NH-CO CH-R1 COX Wzór 5 Ol CH-CO-6APA NH-CO cox Wzór 6 Sklad wykonanow DSP, zam. 6730 Druk w UP PRL, naklad 125 + 20 egz. Cena zl 10,- PL