SU527138A3 - Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей - Google Patents

Description

в которой R имеет вышеуказанные значени ;

X - атом галогена, подвергают взаимодейетвию с соответетвующим первичным амином, еодержащим 6-аминопенициллановую киелоту, или с 6-аминопенициллановой киелотой, в безводной среде в присутствии слабого основани  и получают соединение общей формулы 1П

СНз

СОШ1 СНз

111 .

-К

со 01

где R и X имеют вышеуказанные значени , или его эфиры или их соли, которые гидролизуют водой или водным раствором слабого основани .

После реакции соединени  II с аминосоединением желательно удал ть из реакционной смеси непрореагировавшее соединение II.

Согласно наблюдени м авторов изобретени , нанример фенилмалонилдихлорид реагирует с бензиловым спиртом в присутствии средства, св зуюш,его кислоту при температуре 0°С, причем образуетс  сложный дибензиловый эфир. Напротив, производное хлоркарбонил - 6 - аминопенициллановой кислоты (6-АПК) при этой температуре не вступает в реакцию с бензиловым сииртом. Получающийс  при этом сложный дибензиловый эфир после гидролиза остаетс  в органической фазе и не загр зн ет целевого продукта.

Гидролиз целесообразно осуществл ть при температуре в пределах от -5 до +5°С с помощью гидрата окиси кали  или натри  или кислого углекислого кали  или же натри  таким образом, чтобы значение водородного показател  рН оставалось бы в пределах от 7,0 ДО 7,5.

При полученин чистой кристаллической двухосновной соли можно следовать такой метод нке.

Водный раствор, полученный носле гидролиза и имеющий значение водородного показател  рН в пределах 7,0-7,5 и содержащий около 10% калийной соли дикарбоновой кислоты встр хивают совместно с подход щим, несмешивающимс  с водой растворителем, например спиртом, таким как бутанол, с этилацетатом или метилизобутилкетоном. Выделившуюс  водную фазу снова нокрывают растворителем (преимущественно бутанолом) и значение водородного показател  рН среды довод т до 2,0-2,5 с помощью 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты.

Органическую фазу, содержащую около 10% дикарбоновой кислоты, отдел ют от водной фазы. Затем водную фазу еще два раза встр хивают с упом нутым растворителем и объединенные органические фазы экстрагируют насыщенной хлористоводородной кислотой.

Отделенную органическую фазу высушивают сернокислым магнием, отфильтровывают

и затем нейтрализуют 1риэтиламином или Хэтилпииеридином илп же другие, органическим основанием. Полученный таким путем раствор содержит примерно 3-20% воды, котора  удал етс  посредство.м азеотропной перегонки .

Полученный указанным образом раствор, имеющий примерно 15%-ную концентрацию, смещивают с равным объемом безводного ацетона , носле чего добавл ют но капл м, при температуре в пределах от О до +5°С 40%ный раствор соли щелочного металла в безводном этаноле. Выделившуюс  в виде осадка двухосновную соль отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме.

Следу  способу,  вл ющемус  предметом рассматриваемого изобретени , получают из соответствующего карбонил-6-АПК-производного дикарбоновую кислоту более высокой

степени чистоты и с более благопри тным выходом .

Преимущество способа, соответствующего данному изобретению, заключаетс  в том, что следы воды удал ютс  из органической фазы

с помощью азеотронной перегонки, а также в том, что вещество при заданных значени х водородного показател  РН не подвержено разложению. Между тем, из литературы как раз известно, что именно свободные а-дикарбоновые кислоты уже при комнатной температуре чрезвычайно легко декарбоксилируютс . Дополнительное преимущество состоит в том, что соль дикарбоновой кислоты, вследствие перегонки, находитс  в концентрированном растворе и что в св зи с удалением воды может быть также уменьщено количество ацетона . Выделенна  по такой методике двунатриева  соль не расплываетс  на воздухе и лишь в умеренной степени  вл етс  гигроскопической . Напротив, соль, выделенна  в виде осадка из водного бутанола согласно известному уже способу расплавл етс  на воздухе в зависимости от содержани  воды в бутаноле и лишь с трудом отдел етс  фильтрованием.

Описанна  выше методика проведени  обработки более выгодна с технико-экономической точки зрени  и требует существенно меньшего количества растворител . Этим обусловлена возможность применени  аннаратуры меньшего объема по сравнению с оннсанными до насто щего времени способами очистки .

Данна  операци  способа, соответствующего данному изобретению, также  вл етс 

сама по себе новой и может находить применение при других способах получени .

Пример 1. К суспензии 6,5 г (0,03 моль) 6-АПК в 70 мл метиленхлорида добавл ют

нри неремешивании 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина и смесь дополнительно перемещивают до растворени  вещества, затем добавл ют при температуре 0°С раствор 3,5 г (0,03 моль) сол нокислого пиридина и 2,5 мл

(0,03 моль) пиридина в 30 мл метиленхлорида . После этого охлаждают смесь до температуры минус 30°С, и добавл ют по капл м раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают 60 мин при температуре в пределах от -30° до -25°С, затем еще 60 мин при 0°С. В течение этого промежутка времени реакционна  смесь содержит а-хлоркарбонил-бензилпенициллин. Далее, реакционную смесь перемешивают при 0°С один час, добавл ют к смеси 10 мл бензилового спирта и 10 мл пиридина, повышают температуру до -+-5°С и выдерживают реакционную смесь при этой температуре один час. После этого, к реакционной смеси добавл ют при температуре 0°С 20%-пый водный раствор кислого углекислого кали  до тех пор, пока значение водородного показател  рН среды не установитс  в пределах от 7,0 до 7,5, перемешивают смесь час при температуре от О до +5°С.

После разделени  образовавшихс  фаз экстрагируют водную фазу 50 мл метиленхлорида . Затем отделенную водную фазу покрывают 100 мл бутанола и при температуре 0°С устанавливают значение водородного показател  рН в пределах 1,8-2,0 путем добавлени  20%-пого раствора хлористоводородной кислоты . Обе фазы снова раздел ют одну от другой, встр хивают водную фазу с 2X30 мл бутанола , высушивают объединенные бутанольные фазы сернокислым магнием (50 г), фильтруют , устанавливают значение водородного показател  рН в пределах 7,0-7,5 с помошью триэтиламина и отгон ют половинный объем бутанола при температуре 20-25°С. После этого добавл ют к остатку 100 мл ацетона и довод т значение показател  рН до 7,0-7,5 при сильном перемешивании, путем добавлени  40%-ного водного раствора диэтилуксуснокислого натри  в бутаноле, причем выдел етс  7 г а-карбоксиметилпенициллина в виде двунатриевого производного в кристаллической форме, легко поддающейс  отфильтровыванию . По данным йодметрического титровани  продукт имеет 92%-ную степень чистоты. Инфракрасный спектр продукта характеризуетс  наличием характеристических полос при 1600-1750 ммк.

Пример 2. К суспензии 7 г а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавл ют 5,6 мл триэтиламина и перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не получилс  совершенно прозрачный раствор . Затем, при температуре 0°С добавл ют к нему раствор 2,4 г сол нокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл дихлорметана. После этого, реакционную смесь смешивают при температуре минус 20°С с раствором 4,5 г фенилмалонилхлорида в 40 мл метиленхлорида и выдерживают реакционную смесь 60 мин при - 20°С и дополнительно 60 мин при 0°С. В этот момент реакционна  смесь содержит а- (а-фенил-а - хлоркарбонил) -ацетамидобензилпенициллин , нар ду с незначительным количеством фенилмалонилдихлорида.

После этого к реакционной смеси прибавл ют смесь 7 мл бензилового спирта и 4 мл пиридина и перемешивают реакционную смесьчас при +10°С. Далее, устанавливают значение водородного показател  рН смеси до 1,5-2,0 при температуре 0°С путем добавлени  2 н. раствора хлористоводородной кислоты . Продукт выдел етс  в виде желтоватобелого аморфного порошка, состо щего из 5 г а-(а-фенил-а-карбокси) - ацетамидобензилпенициллина , имеющего температуру плавлени  110-120°С (с разложением), содержание

азота 8,0% (теори  8,2%). Полученную дикарбоновую кислоту можно превратить в двунатриевую соль путем добавлени  5%-ного

раствора кислого углекислого натри .

Двунатриевую соль можно приготовить по

способу, описанному в примере I. С этой целью полученную из реакционной смеси путем фильтровани  свободную дикарбоновую кислоту раствор ют в бутаноле и затем поступают , как указано в примере 1, причем получаетс  кристаллическа , преимущественно поддающа с  фильтрованию двунатриева  соль высокой степени чистоты. По данным йодометрического титровани  продукт имеет 90%-ную чистоту.

Пример 3. К суспензии 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида добавл ют 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламина. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и добавл ют и смеси раствор 2,4 г (0,02 моль) сол нокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл метиленхлорида. После охлаждени  смеси до температуры минус 30°С добавл ют к смеси по капл м раствор 5,0 г (0,02 моль)

и-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида . Первоначально красный раствор через 30 мин полностью просветл етс . Продолжают перемешивание при температуре от -10 до -5°С еще 0,5 час, затем смешивают

хлорид кислоты при 0°С с 20%-ным водным раствором кислого углекислого кали . Фазы отдел ют одну от другой, раствор кислого углекислого кали  покрывают этилацетатом и при 0°С подкисл ют хлористоводородной кислотой . После отделени  этилацетатной фазы от водной фазы, встр хивают этилацетатную фазу с насышенным раствором хлористого натри . После упаривани  водной фазы получают 4 г а-карбокси-а-хлорбензил-пенициллипа в виде двунатриевои соли.

Двунатриевую соль можно приготовить, исход  из этилацетатного раствора. Высушивают раствор сернокислым магнием, отфильтровывают , устанавливают значение водородного

показател  рН до 7,0-7,5 путем добавлени  триэтиламина, затем упаривают раствор до половины его объема при услови х, описанных в примере 1, смешивают упаренную часть с ацетоном и осаждают натриевую соль с

помощью диэтилуксуснокислого натри , После фильтровани  продукт промывают ацетоном .

Найдено, %: N 6,0; С1 7,3.

Вычислено, о/о: N 6,0; С1 7,5.

По данным йодометрического титровани , степень чистоты продукта 92%.

Пример 4. К суспензии 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавл ют 5,6 мл триэтиламина (0,04 моль). Перемешивают смесь до полного растворени  вещества, затем охлаждают раствор до 0°С и добавл ют раствор 2,4 г (0,02 моль) сол нокислого пиридина и 1,8 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл дихлорметана. После охлаждени  смеси до температуры минус 30°С добавл ют при этой температуре раствор 5,0 г (0,02 моль) л-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метилендихлорида. Спуст  час разлагают хлорид кислоты при температуре 0°С с помощью 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отфильтровывают желтое кристаллическое вещество, тщательно промывают его дистиллированной водой и высушивают . Продукт  вл етс  (8,5 г) а-(а-карбокси )а (п-хлорфенил) - ацетамидобензилпенициллином .

Полученную указанным образом дикарбоновую кислоту раствор ют в этилацетате и образуют двунатриевую соль путем встр хивани  с кислым углекислым натрием. После отделени  водного раствора и упаривани  получаетс  7,5 г а-(а-карбокси)-а(п-хлорфенил )-ацетамидобензилпенициллина в виде двунатриевого производного.

Найдено, %: N 6,9; С1 5,8.

Вычислено, %: N 7,1; С1 6,0.

Согласно йодометрическому титрованию степень чистоты продукта 80%.

Пример 5. Из 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК и 5,0 (0,02 моль) а-хлорфениламалопилдихлорида получают по способу, приведенному в примере 3 триэтиламиновую соль а-хлоркарбонилхлорбензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Далее поступают по способу , изложенному в примере 1, получа  акарбокси-о-хлорбензилпенициллин в виде двунатриевого производного.

Найдено, %: N 6,0; CI 7,3.

Вычислено, %: N 6,0; С1 7,5.

Пример 6. Из 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина и 5,0 г (0,02 моль) о-хлорфенилмалонилдихлорида готов т но способу, описанному в примере 4 триэтиламиновую соль а- (а-хлоркарбонил) -а- (о-хлорфенил) ацетамидобензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Затем получают а-(а-карбокси )-а-(о-хлорфенил) - ацетамидобензилпенициллин в виде двунатриевого производного согласно примеру 4.

Найдено, %: N 6,8; С1 5,6.

Вычислено, %: N 7,1; С1 6,0.

Пример 7. 22 г (0,05 моль) а-карбоксибензилпенициллина в виде двунатриевого производного раствор ют 220 мл воды при температуре ±5°С, после чего довод т значение водородного показател  рН среды до 6,0-7,5 с помощью насыщенного раствора хлористого натри . Полученный раствор дважды встр хивают каждый раз с 100 мл бутанола, затем покрывают водную фазу 250 мл бутанола, охлаждают до 0°С и подкисл ют хлористоводородной кислотой до значени  показател  рН 2. После отделени  фаз одна от другой дополнительно встр хивают водную фазу дважды каждый раз с 50 мл бутанола, промывают объедипенные бутанольные растворы 100 мл насыщеппого раствора хлористого натри , затем высушивают отделенную бутапольную фазу сернокислым магнием, фильтруют раствор и довод т значение показател 

рН среды до 7,0-7,5 при температуре 0°С с помощью триэтиламина. Нагрева  этот раствор при температуре 25°С с применепием хорощего вакуума, отгон ют из бутанольного раствора 150 мл бутанола с одновременным

удалением остаточного количества воды. После этого смещивают оставшийс  раствор в количестве, примерно 200 мл по объему, с 200 мл ацетона и охлаждают смесь до температуры от О до 5°С. После добавлени  раствора 14 г диэтил-уксуснокислого натри  в 20 мл безводного этанола, при перемещивании дополнительно в течение полутора часов выдел етс  в виде осадка .кристаллическа  натриева  соль а-карбокси-бензилпепициллпна , которую отфильтровывают, промывают 50 мл безводного ацетона и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора. Выход 80%. По данным йодометрического титровани  продукт имеет 92%-ную степень чистоты. Продукт состоит из 17,5 г чистой а-(а-карбокспфенил ) - ацетамидобензилпепициллиндвунатриевой соли.

Пример 8. Пользу сь способом, описанным в примере 7, получают после осаждени  чистуюа-(а-карбокси-а-(о-хлорфенил)ацетамидопенициллин - двунатриевую соль с 78%-ным выходом. По данным йодометрического титровани , продукт имеет степень чистоты 92%.

Claims (3)

1. Формула изобретен и  

   Способ получени  карбоксипроизводных 6аминопенициллановой кислоты общей формулы I

   СН

   сомн СНз

   У

   О

   GOOH

   где R - фенил, который может быть за мещен атомом галогена, серу - или кислородсодержащий п тичленный гетероциклический радикал, Y валентна  св зь или группа формулы -CONH-CH I R

   в которой R - фенил;

     - целое число от 1 до 4;

   или их солей,

   ацилированием первичного амина, содержащего остаток пенициллановой кислоты, дигалогенидом дикарбоновой кислоты в присутствии слабого основани  в среде растворител , включа  гидролиз реакционной массы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийс  тем, что, с целью повышени  качества целевых продуктов, ацилирование соответствующего первичного амина, содержащего 6-аминопенициллановую кислоту, или 6аминопенициллановой кислоты дигалогенидом дикарбоновой кислоты общей формулы II

   Сох

   БСН

   с 01 5

   СНз

   RCHC -У„ - СОЖСНз

   III

   СОХ

   -N

   О

   соон

   где R и X, Y, /г имеют вышеуказанные значени ,

   или его соль или его эфир, которое гидролизуют водой или водным раствором слабого основани .
2. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что гидролиз провод т при температуре в пределах от +5 до -10°С.
3. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что из реакционной массы удал ют непрореагировавшее соединение формулы II путем его

   превращени  в сложный эфир, например обработкой реакционной массы бензиловым спиртом. в которой R имеет вышеуказанные значени ; X - атом водорода, провод т в безводной среде и получают соединение общей формулы III