Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften, die als Nährstoffzusatz zur tierischen Nahrung, als Mit tel zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und als Therapeutikum bei infekt'iösen Erkrankungen, hervor- gerufen durch gram-positive und gram-negative Bak terien, sowdhl bei Tieren als auch bei Menschen angewendet werden können, nÏmlich auf die Herstellung von
6-[a-Hydroxy-a-(heterocyclyl)-acetamido] penicill ansäuren und deren nicht giftige Salze.
Antibakterielle Stoffe wie Benzylpenicillin haben sich in der Vergangenheit als au¯erordentlich wirksam gegen Infektionen mit gram-positiven Bakterien erwiesen ; jedoch besitzen diese Stoffe den grossen Nachteill, da¯ sie in wässrigen Säuren unstabil sind, beispielsweise bei oraler Anwendung, und dass sie gegen zahlreiche Bakte rienstämme unwirksam sind, beispielsweise gegen die meisten gram-negativen Bakterien.
Die erfindungsgemäss her. gestelllten Verb'indungen sind dadurch besonders wertvoll, da¯ sie sowoht gegen gram-posi'tive als auch gegen gram-negative Bakterien eine starke antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, und zwar bei parenteraler und oraler Anwend'ung, und dass sie ausserdem gegen SÏuren und PeniciRinase wid'erstandsfähig sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstelllung von Säuren der Formel
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ist und Ris Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alka- noyl-, eine Alkylsulfonyl-, eine Phenyl-, Chlorphenyl-, PhenÏthyl- oder eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2, R3 und R4 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, eine Nitro-, eine Alkyl-, eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, eine Dialkyl- amino-, eine Alkanoylamino-, eine Alkanoyl-, eine Al- kylsulfonylgruppe, wobei es sich bei den Alkylresten in diesen Gruppen vorzugsweise um niedere handelt,
eine Cycloal'kylgruppe mit vorzugsweise 5 bis 7 Kalenstoff- atomen, eine Cycloalkoxygruppe mit vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie substituierte oder nicht sub stituierte Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- oder Aralkoxygrup- pen bedeuten.
In die Erfindung eingeschlossen i'st auch die Herstellung von pharmazeutisch ungiftigen Salzen von Carbonsäuren der Verbindungen der Forme I, einschliesslich der ungiftigen Metallsalze von Natrium, Ka lium, Calcium und Aluminium, die Ammoniumsa ! ize und die substiltuierten Ammoniumsalze, beispielsweise die ungiftigen Salle von Aminen, wie Trialkylamine, einschliesslich des
TriÏthylamins, Procain, Dibenzylamin,
N-Benzyil-¯-phenÏthylamin, N-Methyl-l, 2-diphenyl-2-hydroxyÏthylamin,
N, N'-DibenzylÏthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N, N-bis-Dehydroabietyl-Ïthylendiamin, niedere N-Alkylpiperidine (z. B. N-¯thylpiperidin) und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin verwendet werden.
Der hierin verwendete Ausdruck ¸niedere Alkylgruppe bezeichnet sowohl gerade alis auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, ¯thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl usw. In gleicher Weise bezieht sich der Ausdruck ¸niedere¯ als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe wie niedere Alkoxygruppes-auf den Alkylteil dieser Gruppe.
Zur Erläuterung der niederen Allkoxygruppen sollen Gruppen wie Methoxy, Athoxy, Isopropoxy usw. angef hrt werden ; niedere Alkylthiogruppen sind die Me thylthio-, die Äthylthio-, die Butylthiogruppe usw. ; niedere Alkanoylgruppen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyrylgruppe u. a. ; niedere Alkylsulfonyiigruppen sind die Methylsulfonyl-, d'ie Athylsulfonyl-, die Hexylsulfonylgruppe usw.; niedere Dialkylaminogruppen schlie¯en die Dimethylamino-, die DiÏthylamino-, die ¯thylmethylaminogruppe usw. ein.
Das α-Kohlenstoffatom der Acylgruppe (an dem die K-Aminogruppe hängt) ist ein asymmetrisches Kohlen- stoffatom, und deshalb können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in. zwei optisch aktiven, isomeren Formen (dem d- und 1-Diastereoisomeren) und auch als Mischung der beiden optisch aktiven Formen auftreten. Obwohl das d-Isomere die bevorzugte Form darstellt, ist die Herstellung aller isomeren. Formen dieser Verbindung in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
In Zusammenhang mit den vorstehenden Betrach- tungen ber die Diastereoisomere dieser Erfindung soll darauf hingewiesen werden, da¯ au¯er den beiden, die durch das asymmetrische Kohlenstoffaltom der Seiten- kette bedingt sind, noch viele andere Isomere wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Kern der 6 AminopenicillansÏure m¯glich sind. Diese weiteren Isomeren sind jedoch in denjenigen Fällen nicht von Be deutung, wo 6-Aminopenicill'ansaure als Produkt eines Fermentationsverfahrens erhalten wurde, wobei sie stets eine einheitliche Konfiguration aufweist. Eine solche 6-AminopenicillansÏure wird vorzugsweise zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung verwendet.
Eine bevorzugte Ausf hrungsform des beanspruchten Herstellungsverfahrens f hrt ber eine Gruppe von α-Ketopenicillinen der Formel
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worin RI die obige Bedeutung besitzt und die carbon- sauren Salze mit eingeschlossen sind.
Diese a-KetopeniciNine, d'ie selber wertvolle antibakterielle Wirkstoffe darstelllen, sind für die erfindungsgemϯe Heratellung von α-Hydroxy-α-(heterocyclyl)- acetamido-penicillnen gleichfalls wertvoll. Die α-Keto- penicill'ine der obenstehenden Formel VI können durch Umsetzung von 6-AminopenicillansÏure, vorzugsweise in Form des neutralen Salzes wie beispielsweise als Natrium-, Kalium- oder TriÏthylaminsalz, mit einem SÏure chtlorid der Formel
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in der Rl die obige Bedeutung besitzt, oder dem funktionellen Aquivalent dieses SÏurechlorids hergestellt werden, das als Acyl'ierungsmittel für die primäre Aminogruppe der 6-Amino-penicillansÏure wirken kann.
Diese Äquivalente umfassen die entsprechenden Carbonsäure- bromide, -anhydride und gemischten -anhydride mit anderen Carbonsäuren, einschlie¯lich der Monoester, und im besonderen die niederen aliphatischen Carbonsäureester. Die α -Ketopenicilline können auch unter Verwendung eines SÏureazids oder Carbodiimids hergestellt werden, wie von Sheehan und Hess in Journ. Amer.
Chem. Soc., 77, S. 1067 (1955) beschrieben wurde. All gemeine Verfahren zur Herstellung und Reinigung der ec-Ketopenicilline nach dem Verfahren mit gemischten Anhydriden oder Säurechloriden sind in den USA-Pa- tentschriften Nrn. 2 941 995, 2 996 501, 2 985 648 und 2 951 839 bescEieben.
Die substituierten a- (Heterocyclyl)-a-ketoessLgsäuren und die entsprechenden Acetylchloride, die bei der Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden, können nach vielen synthetischen Verfahren hergestdit werden, di'e allgemein bekannt sind. Die meisten dieser Ausgangsverbindungen sind vorbeschrieben, und viele sind im Handel erhÏltlich. Einzelheiten ber Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindun- gen findet man beispielsweise bei E. H. Rodd, Chemi- stry of Carbon Compounds¯ (1956). Die Herstellung von 2-ThienylglyoxylsÏurechlorid ist f r diese Verfahren erlÏuternd und wird in den nachfolgenden Beispielen angeführt. Die Säuren können nach Verfahren hergestellt werden, die allgemein in J.
Amer. Chem. Soc., 66, 1645-1648 (1944) beschrieben sind als Friedel-Craft- Synthesen mit der geeigneten Thiophen-oder Furanverbindung und einem Oxaisäurecblorid. Die Hersteliung der 2-FurylglyoxylsÏure wird in den Chem. Ber., 87, S. 276-282 beschrieben.
Eine bevorzugte Ausführungsfarm der vorliegenden Erfindung, wonach die α-Hydroxypenicilline der Formel I hergestellt werden k¯nnen, besteht zunÏchst in der Darstellung des oben beschriebenen α - Ketopenicillins oder dessen Salz, worauf dieses in einem fl ssigen Medium mit mindestens einem Äquivalent Natriumbor- hydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid oder Kaliumbor- hydrid umgesetzt wird, um das entsprechende Hydroxy- penicillin oder dessen Salz herzusitellen. Im besonderen besteht das Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen darin, dass in einem im wesentlichen wässrigen Medium bei einem pH-Wert von grösser als 7 und einer Temperatur zwischen-5 bis etwa 40¯ C ein α
- Ketopemcicillin der oben angegebenen Formei VI oder dessen Sailz mit l bis 12 ¯quivalenten Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyhborhydrid oder Kaliumborhydrid umgesetzt werden, um das entsprechende Hydroxypenicil- lin oder dessen Salz herzustellen. Wird das a-Ketopeni- cillin von Formel VI als Zwischenprodukt zur Herstel- lung der α - Hydroxypenicilline verwendet, so kann dies in Form der SÏure oder des Salzes erfolgen ; es ist nicht notwendig, da¯ die Salze ungiftig sind, d'as Kaition soll jedoch die chemische Reduktionsreaktion nicht beein filussen.
Eine weitere bevorzugte Ausf hrungsform der vor- liegenden Erfindung, wonach Penicilline der Formel I hergestellt werden können, besteht in der Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure, vorzugsweise in Form eines neutralen Salzes wie des Natrium-, Kalium-oder Tri- äthylaminsalzes mit einer α - Hydroxy - α - (Cheterocyclyl)- essigsäure der Formel
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worin RI die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktionellen Squivalent dieser S'äure, das a ! ls Acylierungsmittel f r die primäre Aminogruppe der 6 Ami'nopenicilllansäure dienen kann.
Solche funktioneSen Derivate und ihre Herstellungsverfahren sind oben beschrieben worden. Die α - Hydroxypenicilline der vorlie - genden Erfindung können a'uch unter Verwendung eines Säureazids oder eines Carbodiimids hergestellPt werden.
So besteht ein ausgezeichnetes Herstellungsverfahren f r Penicilline der Formel I in der Umsetzung von α - Hydroxy - α - (heterocyclyl)-essigsÏure mit 6-Aminopeni- cilRansäure in Gegenwart eines Carbodiimids, wobei eine L¯sung eines Carbodiimids wie beispielsweise N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid oder N, N'-Diisopropylcarbo- diimid in Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel wie Telrahydrofuran, Methylendilorid usw. mit einer etwa äquimolekularen L¯sung eines neutralen Salizes der 6-Aminopenicillansäure in einer wässrigen L¯sung von Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid usw. umgesetzt wird.
Eine L¯sung einer etwa äquimolekularen Menge der gew nschten α - Hydroxy - α - (heterocydyil)- essigsäure wird langsam zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerü'hrt. Der sich abscheidende Niederschlag von Dicydohexylharnstoff wird abfiltiriert. Das Filtrat wird der Gefriertrocknung unterworfen und die so er hal'tene Festsubstanz m etwas Wasser gelöst. Der pH Wert wird auf 6-7 eingestellt und die L¯sung zur Entfernung der unlöslichen Anteile filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 5¯ C abgek hlt, mit etwa einem Viertel Volumen Methylisobutylketon berschichtet und unter R hren auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Methylisobutylketon-Schicht wird abgetrennt und verworfen.
Die das gew nschte Produkt enthaltende wϯrige Schicht wird auf 0¯ C abgek hlt ulnd mit einer L¯sung von Naitriumdioctylsuccinat oder Kalli m - 2 - Hexanoat extrahiert. Das Extrakt wird filtriert und auf einen pH - Wert von etwa 5-6 gebracht, wobei ein Niederschlg der gew nschten 6 - [α - Hydroxy - α -(heterocyclyl)-acetainido]-penicillansÏure entsteht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorlie- genden Erfindung, wonach Penicilline der Formet 1 her- gestellt werden können, besteht in der Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure, vorzugsweise in Form des neu- traten Salzes wie des Natrium - oder TriÏtihylaminsalzes, mit einem a-(Heterocy¯lyl)-a-(hydroxyacyl)-acetyil.chlorid der Formell
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und
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eine blockierende Gruppe zum Sch tze d'eir Hydroxylgruppe darsteilllt, oder einem funktionelilen ¯quivaleint dieses S'Ïurechl¯rids, das als Acyl'ierungsmittel' f r die primÏre Aminogruppe dter 6-AmmopenicÏlliansÏuire dienen kann,
und wobei anschtiessend die blockierende Gruppe von der Hydroxylgruppe durch Hydrierung unter so milden Bedingungen entfernt wird, da¯ der Penicillilmkesm nicht zerst¯rt wird. Dibse funktionelllen ¯qui-vall'e'nte und ihre Hersteililiungsverfahren sind oben be schrieben worden. Die Verbindungen d'er Formel IX k¯nnen durch Umsetzung der entsprechenden ¯-Hy-droxy-ct-(heterocyd'y]')^essigsÏure mit dem geeigneten SÏurehaloge'oid (beispidlsweise mit Carbobenzoxychllorid, wobei R6 eile Beaizylgruppe ist) und anschlie¯ender Umsetzung der entstandenen SÏure zur Bffldlung des SÏurechl¯rids oder dtessen funkti'oinellen ¯quivalent her-gestefflt werden.
In der oben beschriebenen 'blockierenden Gruppe kann R8 z. B. eine A!Myl-, tertiÏre Butyll-, Phenyl-, substituierte Pheinyl'-, Benzytt- oder substituierte Benzyl-gruppe sein.
Die blockierende Gruppe
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wird durch Hydtierung des geschützten Derivats der 6-Aminopenic^lla!nsÏu!^e in Gegenwart eihes Katalysators, wie PaH'admm, Platin oder Rhodium, auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Bari rncarbonat, Stron- tiumcarbonat oder Diaitomeenerde, entfernt. Die Hydrierung erfoMgt vorzugsweise bei Raumtempeiratur und At- mosphÏrendruck in einem L¯sungsmittel1 wie Wasser, einem nicht reduzierenden organischen L¯sungsmittel wie Athanor oder Dioxan oder wässrigen Lösungen die ser Stoffe, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung im wesentlichen neutratl ist und beispielsweise zwischen 5 und 9 beträgt.
In den beispielsweise beschlriebenen Herstellungsver- fahren können die Penicilline in Form ihrer Natrumoder Kaliumsalze vorliegen. Diese Verbindungen k¯nnen in wässriger Phase durch Zugabe einer verdünnten MineralsÏure, wie beispielsweise 5n H2SO4, bis zu einem pH-Wert von 2 in die freien Säuren übergeführt werden, und zwar vorzugsweise in der Kälte unter einer ¯therschicht. Die freie SÏure kann dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren, neutralen, organischen Lösungs- mittel extrahiert, der Extrakt rasch in der KÏlte mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet werden, worauf die freie SÏure aus der Ätherlösung entfernt wird.
Die Substanz im Sitherextrakt in Form der freien SÏure kann nun in jedes gewünschte Metail- oder Aminsaqz übergefühT't werden, und zwar besonders in die pharmazeutisch anwendbaren, oben beschriebenen Aminsalze, indem diese mit der entspre- chenden Base, beispielsweise einem freien Amin wie Procain oder einer L¯sung von Kallium-2-Ïthylhexanoat in trockenem n-Butanol behandelt wird. Diese Salle sind gewöhnlich in L¯sungsmitteln wie Äther unlöslich, und können in reiner Form durch einfaches Filtrieren erhalten werden.
Beispiel 1
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido]-penicillansÏure
Teil A
Herstellung von α-ThienylglyoxylsÏure
Eine Mischung von Thliophen (1, 0 Mol ; 84, 0 g), ¯thyloxalylchlorid (1,0 Mol; 137,0 g) und 1500 ml TetrachlorÏtban wird auf - 5¯ C abgek hlt und nach und nach innerhalb von 45 Minuten mit Aluminiumtrichl'arid versetzt. Die Mischung kann nun Raumtemperatur annehmen und wird 3 Stunden gerührt, worauf sie in eine Mischung von Eis und HOl gegossen wird'. Die organische Schicht wird sorgfältig abgetrennt und nacheinan- der mit 6n HCI, 5 Teilen Wasser und einmal mit verdünnter Natriumcarbonatl'ösung geschüttelt.
Die organische Schicht wird nun ber Na2SO4 getrocknet, filtriert und von den Lösungsmitteln durch Destillation befreit. Die Substanz, ¯thyl-α-thienylglyoxylat, besitzt bei einem Druck von 0, 15 mm Hg-SÏule einen Siedepunkt von 90-91¯C.
Eine Äthyl-a-hienylglyoxylat (64, 4 g ; 0, 349 Mol) und Natriumcarbonat-mondhydrat (116, 0 g ; 0, 95 Mol) in 150 ml Äthanol und 500 mil Wasser enthaltende Reaktionsmischung wird 12 Stunden unter R ckflu¯ erhitzt. Anschlie¯end wird die Reaktionsmischung mit Holzkohle gekocht, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der feste wei¯e R ckstand wird mit kalter, 6n SalzsÏure gel¯st und dreimal mit 300 ml ¯ther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann getrocknet und vom ¯ther befreit, wobei eine feste Substanz erhalten wird, die zweimal aus siedendem Benzol um kristalllisiert wird.
Die sich ergebende kristalline Sub stanz, a-Thienylglyoxylsäure, wiegt 19, 0 g und schmilzt bei 88-90 C.
Teil B HersteSung von a-Thienylglyoxylsäurechlorid
Eine Thionylchlorid (24,0 g; 0,2 Mol), α-Thienyl- glyoxylsÏure (15,6 g; 0,1 Mol) in 100 ml Dichlormethan und 0,5 cm3 Pyridin enthaltende Reaktionsmischung wird unter mässigem Rückfluss 7 Stunden erhitzt und anschliessend filtriert. Die L¯sungsmittel und das ber schüssige ThionylcMorid werden aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das entstandene Produkt,α-ThienylglyoxylsÏurechlorid, wird als 01 erhalten.
TeR C
Herstellung des Kaliumsalzes der 6- [a- (2-Thienyl)-glyoxylamido]-penicmansÏure
Eine Lösung von 2-ThienylglyoxylisÏurechlorid (hergestellt gemäss Teil B, oben) in 100 ml Aceton wird tropfenweise einer gek hlten und kraftig gerührten Lö- sung (- 5¯C) von 6 - AminopenicillansÏure (21, 6 g ; 0, 1 Mol) und Natri mbicarbonÏt (42, 0 g ; 0, 5 Mol) in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton zugegeben. Nach Be endigung des Zusatzes der Säurechloridlösung wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur ger hrt. An schliessend wird die Mischung mit 200 mil Wasser verd nnt und zweimal mit Methylisobutylketon extrahiert.
Die extrahierte wϯrige Schlicht wird gekühlt, mit 6n H3P04 (40 %) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und abermals mit Metbylisobutylketon extrahiert. Der das gewünschte Produkt, 6- [a- (2-Thienyl)-gtyoxyMmidö]- penicillansÏure enthaltende Extrakt wird mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Behandlung des Extrakts mit 50 ml einer 40 % igen Kalium-2-Ïthylhexanoatl¯sung in Butand er- gibt einen Niederschlag von etwas Kal'iumsalz der oben genannten, nicht umgesetzten AusgangssÏure.
Die Me ylisobutylketon-Lösung wird dann durch azeotrope Destillation von drei Viertom des Methylisobutylketons unter reduziertem Druck weiter getrocknet und mit trokkenem Äther (einem Liter) vordiinnt, wobei das Kaliumsalz des Penicillins sich abscheidet. Dieses Kaliümsatz wird im Vakuum über P200 getrocknet und als wasserlösliches Pulver erhalten ; es wiegt 3, 1 g, weist die ss-Lac- tamstruktur auf, wie durch Infrarotanalyse ermittelt wurde, und hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Teil D Hersteldung des Kaliumsalzes der r
6-[α-Hydiroxy-α-(2-thienyl)-acetamido]-penicillansÏure
Zu einer eiskalten L¯sung des Kallumsalzes der 6- [a- (2-Thienyl)-glyoxyllamido]-penicillasÏure (2, 1 g ; 0, 005 Mol) in 15 mil destilliertem Wasser und Natriumacetat-trihydrat (1, 0 g) wird NaBH4 (0, 21 g ; 0, 005 Mol) so zugegeben, d'ass die Temperatur 10 C nichit über- steigt und die Mischung durch Überschäumen nicht ver lorengeht. Während des Zusatzes wird der pH-Wert durch tropfenweisen Zusatz von Eisessig auf etwa 8 gehalten.
Zwischendurch wird zur Verhinderung des Schäumens durch Herabsetzung der Oberflächenspan nu, ng Ather nach Bedarf zugesetzt. Nach beendigter Zugabe von NaBH4 wird die Mischung etwa 10 Minuten im Eisbad und anschl. iessend bei entferntem Eisbad eine halbe Stunde gerülhrt, in einen Scheidetrichter gebracht und mi't Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird nun mit 75 ml her übersdhichtet und der pH-Wert durch Zusatz 40 % iger H3P04 auf 2 eimgestellt, wobei die Mischung im Eisbad gek hlt bleibt.
Der Ätherextrakt enthält das Produkt, 6- [a-Hydroxy-a- (2-thienyl)-acet- amido]-penicillansÏure, das dann zweimal mit Wasser r gewaschen, rasch ber wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert wird'. Das Kaliums, wird durch Zusatz von 3 ml 40 % igem Kalium-2-Ïthylhexanoat in n-Butandl ge'billdet. Die Zugabe weiterer 50 ml n-Butanol verursacht die Abscheidung des Kaliumsalzes, wobei die Kristallisation durch Kraltzen eingeleitet wird. Der Nie derschlag wird'mit 10 cm n-Butahol und 10 cm Ace'ton gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet.
Das Kaliumsalz der r 6-[α-Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido]- penicillansÏure wiegt 1, 0 g, weist die ¯-Lactamstruktur auf und weicht von dem ursprünglichen KetopenicilTin ab, wie durch InfrarotanaTyse ermittelt wuurde (Fehlen der
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Bande im J. R. Spektrum) ; es schmilzt unter Zertam bei 228"C, hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 05 mcg/ml und zeigt gegen ber dem Staph. aureus Smith nach intramuskulDarer In- jektion bei Mäusen eine CD50 von 0, 6 mcg/kg.
Beispiel 2
Herstellung des Ka'liumsalzes der 6- [H-Hydroxy- (2-furyl)-acetamMo]-peniciNansäure Te' A
Herstellung von 2-Furylgl'yoxylsäurechl'orid
Eine rückdestilliertes Furan (68, 05 g ; 1, 0 Mol), 200 ml trockenen ¯thylÏther und 200 ml PetrolÏther (gemischte niedere Alkane, hauptsÏchlich n-Hexan, Siedepunkt bei 60-68 C) enlthlaDtendle Lösung wird in nerhalb einer StundelangsamzueinerOxatylchlorid (126, 9 g ; 1, 0 Mol), 750 ml trockenen Äther und 750 mt Petroläther enthaltenden Lösung gegeben.
Die letztere Lösung wird unter einer Stickstoffatmospbäre bei -30 Cin einem Trockenaceton-Eisbad wÏhrend des Zusatzes der Furanlösung gehabten. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Mischung bei einer Temperatur zwischen-30 bis 0 C noch eine hailbe Stunde gerührt, worauf die Lösungsmittel durch. Destillation unter ver mindertem Druck entfernt werden. Die Substanz, 2 FufylglyoxylsäurecMorid, fäüt bei Entfernung der Lö sungsmittel aus, wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen und getrocknet.
Teill B
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-(2-Furyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure
Eine L¯sung von 2-FurylglyoxylsÏurechlorid (31, 9 g ; 0, 2 Mol) in 200 mil Aceton wird tropfenweise zu einer gek hlten L¯sung (- 5¯C) von 6-AminopenicillansÏure (43,2 g; 0,2 Mol) und Natriumbicarbonat (84,0g; 0,1 Mol) in 400 ml'Wasser und 200 ml Aceton gegeben. Nach Zusatz der SÏurechloridl¯sung wird die Mischung bei -5 C eine halbe Stunde und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Dahn wird die Mischung mit 500 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Mefhylisobutytketon extrahiert. Die extrahierte wϯrige Schicht wird gek hlt, mit 6n H2PO4 (40 %) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und abermals mit Methylisobutylketon extrahiert.
Der das gew nschte Produkt, 6-[α-(2-Furyl)-glyoxyl- amido]-penicillansÏure enthaltende Extrakt wird mit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die Behandlung des getrockneten Extrakts mit 100 ml einer 50% igen L¯sung von Kalium-2-Ïthylhexa noat in Butant'l ergibt einen Niederschlag des Kaliumsalzes der oben erwähnten Säure ; die Feststoffe werden abfitriert und verworfen. Das zuerst durch azeotrope Destillation eines Teils des Methylisobutylketons getrocknete Filtrat wird mit 3 S trockenem ¯ther verdiinnt, wobei das Produkt ausfällt, abfiltriart, mit trok- kenem ¯ther sowie PetrolÏther gewaschen und im Vakuum ber P205 getrocknet wird.
Das erhaltene Ka liumsalz der 6-[α-(2-Furyl)-glyoxylamido]-peniciIlan- sÏure weist d'ie ¯-Lactamstruktur auf, wie durch Infra rotanalyse ermittelt wurden und hemmt den Staph. au ! reus Smith bei einer Konzentration van 0, 001 Gew. %.
TeR C
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-furyl)-acetamido]-penicillansÏure
Einer eiskalten L¯sung von 6- [a'- (2-Furyl)-glyoxyl- amido]-penicillansäure (75 g ; 0, 2 Mol) in 500 ml destil- liertem Wasser und Natriumacetat-trihydrat (27, 2 g) wird NaBH4 (7, 4 g ;
0, 2 Mol) so zugesetzt, dass die Temperatur 10 C nicht übersteigt und die Mischung nicht überschäumt. Während des Zusaftzes, der etwa eine Stunde beansprucht, wird der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf etwa 8 gehallten. Zur Verhinderung des Schäumens durch Herabsetzung der Oberflächenspannung wird, fallis erforderliob, Äther zugegeben. Nach Zusatz des NaBH4 wird die Mischung etwa 10 Minuten im Eisbad und anschliessend eine halbe Stunde bei entferntem Eisbad gerührt, dann im einen Sdheidetrichter gegeben und mit 500 mI ¯ther extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit 400 ml ¯ther überschlichtet und der pH-Wert durch Zusetzen von 40 % iger H3PO4 auf 2 eingestellt, wobei die Kühlung im Eisbad beibehalten wird. Der d'as Produkt, 6- [a-Hydroxy-a- (2-furyl)-acetamido]-penicillansÏure, enthaltende ¯therextrakt wird nun mit zweimal 400 ? ! Wasser gewaschen, rasch ber wasserfreiem Na2S04 getrocknet und filtriert.
Es billdet sich das KaHumsaitz, das durch Zusatz von 40 ml einer 40 % igen L¯sung von Kalium-2-Ïthylhexanoat in n-Butanol als Íl abgeschieden wird. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das Öl mit n-Butanol ausgeschüttelt, wobei das Salz auskristallisiert. Das Ka liumsalz der 6-[α-Hydroxy-α-(2-furyl)-acetamido]-peni- cillansÏure wird abfiltriert und anschlie¯end in einer Mischung von 200 ml n-Butanol und 20 ml Wasser gelöst.
Das Wasser wird durch azeotrope Destillation aus der Lösung entfernt und das sich abscheidende Produkt abfiltriert ; es weist die ss-Lactamstruktur auf und unterscheidet sich von dem ursprünglichen Ketopenicillin, wie durch Infrarotanalyse ermittelt wurde (Fehlen der
O 11 -C-Bande im IR-Spektrum) ; es hemmt den Staph. auTeus Smith bei einer Konzentration von 0, 002 Gew. %.
Beispiel 3
Herstellung des Kaliumsalzes der
6-[α-Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido] penicillansäure
Teil A
Herstellung von α-(2-Thienyl)-glyoxylsÏure
Einer Lösung von 2-AcetyE'thiophen (100, 8 g ; 0, 8 Mol) in 600 mil Pyridin bei 60¯ C wird Selendioxyd (137 g ; 1, 24 Mol) zugesetzt. Die Mischung wird kräftig gerührt und Tangsam auf 90 C erwärmt, wo eine exotherme Reaktion einsetzt. Sobald die Reaktionstempera- tur 100¯ C bersteigt, wird gek hlt. Nach etwa einer hailben Stunde wird erneut von aussen erwärmt und die Mischung 2 Stunden auf 90 C gehalten. Die Mischung wird dann auf 20 C abgek hlt, durch Infusorienerde filtriert und mit 600 ml Wasser verdünnt.
Durch Was serdampfdestillation wird das Pyridin entfent, die ent standene heisse wässrige Lösung mit Holzkohle behan- delt, filtriert und auf etwa 200 ml eingeengt. Diese Lösung wird abgekühlt, mit 40% iger H3PO4 auf einen pH-Wert von 1, 5 bis 2, 0 angesäuert, mit Salz gesättigt und mit dreimal 300 ml Äther extrahiert. Die vereinig- ten Extrakte werd'en dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Na2SO4 bei-5¯ C 2 Stunden getrocknet. Die Ätberlösung wird nach Filtrieren im Vakuum eingeengt und erneut durch Zusatz von 200 ml' Benzol sowie azeotrope Destillation vom Wasser befreit.
Das zur ckbleibende hellgelbe Íl wird in 700 ml heissem Benzol gelöst, wobei nach Abkühlung 79 g hall- gelbe Kristalle der α-(2-Thienyl)-glyoxylsÏure mit einem Schmelzpunkt von 91¯C erhalten werden. Durch Einengen des Filtrats werden weitere 18 g α-(2-Thienyl)- glyoxylsäure erhalten, was einer Ausbeute van insgesamt 97, 0 g oder 83 % der Theorie entspricht.
Teil B
Herstellung von α-(2-Thienyl)-glyoxylsÏurechlorid
Eine Mischung von a- (2-Thienyl !)-glyoxylsäure (70 g), 100 ml rückdestillliertem Thionyq'chllorid und 2 Tropfen Pyrid'in wird unter Schütteln langsam auf etwa 60¯C erwÏrmt,wo eine heftige Reaktion einsetzt.
Wenn die Reaktionswärme nachlϯt (nach etwa 5 Minuten) wird die Mischung eine Stunde unter R ckflu¯ erwärmt. Unter vermindertem Druck wird anschliessend das überschüssige Thionylchflorid entfernt und die Substanz, α-(2-Thienyl)-glyoxylsÏurechlorid, bei einem Druck von 9 mm Hg SÏule bei 96¯ C destilliert. Das Produkt, ein gelbes Öl, kristallisiert beim Stehen zu einer festen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 33 bis 34 C.
TeilC
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-(2-Thienyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure
Einer L¯sung von a- (2-Thienyl)-glyoxylsäurechlorid (71, 6 g ; 0, 41 Mol) in 300 ml Aceton wM tropfenweise eine gekiihlte, kräftig gerührte L¯sung (-5 C) von 6-Aminopenicillansäure (86, 4 g ; 0, 4 Mol) un, d Na- triumbicarbonat (168, 0 g ; 2, 0 Mol) in 600 ml'Wasser und 300 m Aceton zugesetzt. Nach Zusatz der Säure- chloridl¯sung wird die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur ger hrt. Dann wird die Mischung mit 2 1 Methylisobutylketon extrahiert.
Die extrahierte wässrige Schicht wird gek hlt, mit 6n H3P04 (40% auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und anschliessend mit 1400 ml Methylisobutylketon extrahiert. Die MethyEso- butylketon-Schicht wird mit zweimal einem Liter Wasser und zweimal 400 ml einer gesÏttigten Salzl¯sung extrahiert, durch azeotrope Destillation bis auf 400 ml gebracht und mit trockenem Äther verdünnt. Durch Zugabe einer L¯sung von Kalium-2-Ïthylhexanoat wird das Kaliumsalz des Produktes hergestellt, welches auf die gleiche Art abgetrennt und zum Kristallisieren gebracht wi'rd, wie dies in Beispiel 2, Teil C, beschrieben ist.
Das Kaliumsalz der 6-[α-(2-Thienyl)-glyoxylamido]-penicil - lansäure (80 g) wird im Vakuum über P20 getrocknet und als wasserlösliches Pulver (3, 1 g) erhalten ; es weist die -Lactamstruktur auf, wie durch lnfrarotanalyse ermittelt wurde und hemmt den Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0, 001 Gew. %.
Teil D
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido]- penicillansÏure
Zu einer eiskalten Losung des Kaliumsalzes der 6-[α-(2-Thieinyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure (78 g ; 0, 2 Mol), 500 ml'Wasser und 100 ml Äther sowie Natriumacetat-trihydrat (40 g ; 0, 3 Mol) wird NaBHH4 (11, 1 g ; 0, 3 Mol) innerhalb einer Stunde in klemen Anteillen gegeben. Während des Zusetzens wird der pH Wert durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf etwa 8-9 gehalten. Nach Zusatz des NaBH4 kann die Mischung im Laufe einer Stunde langsam 20 C erreichen.
Ab und zu wird Essigsäure zugesetzt, damit der pH Wert auf 8 bleibt. Anschliessend wird die Mischung mit Äther extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wa¯rige Phase wird nun mit 500 ml Äther überschichtet und der pH-Wert durch Zusetzen von 40 % iger H3PO4 auf 2 eingestellt, wobei im Eisbad gek hlt wird. Das Produkt, 6- [a-Hydroxy-a- (2-thienyl)-acetamido]-penicil- lahsäure, wird dann dreimal mit 100 mll Wasser gewa schen, ranch über wasserfreiem NagSC getrocknet und filtriert. Das Kaliumsalz entsteht durch Zusatz von 5 % igem Kalium-2-Ïthylhexanoat in n-Butaol, bis keine Trübung mehr auftritt. Die Mischung wird 15 Minuten im Eisbad gekühlt und der r ¯ther dekantiert.
Nach Zusatz weiterer 500 ml n-Butanol fällt das Produkt als Kaliumsalz aus, wobei die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet wird. Nach einstündigem Stehen wird der Niederschllag abfiltriefrt. Die Substanz wird mit Aceton gewaschen, getrocknet und dann f nfmal aus je 400 ml nassem Butanol (10 Vol. % Wasser) umkristal'l'i- siert.
Das nach der letzten Kristallisation erhaltene Produkt, ein Diastereoisomeres des Kaliumsalzes der 6- [a Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido]-penicillansÏure, wiegt 3, 3 g, weist die Lactamstruktur auf, wie durch IR Analyze ermittelt wurde, besitzt eine spezifische Dre hung von + 253¯, unterscheidet sich vom urspr nglichen Ketopenicillin, wie durch IR-Analyse festgestellt wurde (Fehlen der
EMI6.1
-Bande im IR-Spektrum), schmilzt unter ZertaN bei 234"C ;, hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 1 mcg/ml und weist gegen Staph. aureus Smith bei intramusku- laser Injektion an Mäusen eine CD30 von 4, 4 mcg/ml auf.
Beispiel 4
Herstellung des Katliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido] penicillansäure a- (2-Thiienyl)-giyoxylsäure (15, 6 g ; 0, 1 Mol3 wird in einer Mischung von 220 ml trockenem Dioxan und 44 ml trockenem Aceton gelöst. Trockenes Triäthyl- amin (0, 1 Mol) wird zugesetzt und die Lö'sung unter kräftigem Rühren auf 0¯ C abgek hlt, wobei Chlorcal cium-Rohre zum Schutz gegen atmosphärische Feuchtigkeit verwendet werden. Unter kräftigem Ruhren wird 0, 1 Mol Athylchloroform so zugegeben, dass die Temperater 4¯ C Nitto bersteigt. Dabei bildet sich ein Brei von (CH3CH2)3N ò HCl. Die Mischung wird bei 0¯ C eine hait'bue Stunde gerührt.
Eine separate L¯sung von 6-AminopenicilliansÏure (21,6 g; 0,1 Mol) wird durch Zugeben einer kalten (5¯C) L¯sung von TriÏthylamhi (0,1 Mol) in 30 ml Wasser zu der 6-AminopenicilllansÏure hergestellt, wobei in einem Eisbad gek hlt wird. Nach wenigen Minu ten Rü'hren entstezhlt eine klare, viskose bernsteinfarbene Lösung. Die Lösung wird sorgfältig ohne Rühren der vorstehend beschriebenen L¯sung zugefügt. Der grösste Tell der 6-Amimopenicilllansäurelösung sinkt auf den Bod'en des Kolbens. Dann wird die Mischung bei 6 bis 8 C eine Stunde gerührt, wobei sich Kohlendioxyd entwickelt. Nun wird eine L¯sung von NaHCO3 (0, 084 Mol) in 400 ml Wasser, die auf 10 C abgekühl ! t wurde, un'ter Rü'hren dieser Mischung zugef gt.
Die Mischung wird zweimal mit 320 ml eiskaltem Äther extrahiert.
Die Atheranteille werden verworfen und die Mischung mit 500 ml kaltem Methylisobutylketon berschichtet.
Bei etwa 10 C wird die Mischung durch Zufügen von 6n H2SO 1 (0, 168 Mol) ange'säuert und'sofort in einen Scheidetrichter gef llt. Die Methylisobutylketon-Schicht wird aufgefangen und die verbleibende Schicht mit weiteren 500 mi Methylisobutylketon extrahiert. Die beiden Extrakte werden vereinigt, mit 120 ml Eiswasser gewa schen, mit zum Trocknen genügend NaSC geschüttelt und filltriert. Dem Filtrat werden 0, 110 Mol Kalium-2 äthylFhexanoat alls 50 S ige Lösung in Butanol zugefügt.
Das ausfallende Produkt wird gesammelt, und weitere Substanz wird als Niederschlug durch Zusatz von Ather zum Filtrat erhalten. Die vereinigten Niederschlage wie- gen 20, 5 g. Die Substanz hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 3, 1 mcg/mL.
Aus dem so erhaltenen Kai, iumsalz der 6- [a- (2-Thienyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure wird gemϯ Beispiel 3, Teil D die entsprechende α-Hydroxyverbindung hergestellt.
Beispiel S
Herstellung des Kaliumsalzes der 6- [a-Hydroxy-a- (3-thienyl')-acetamido]- p, enicillansdure
Das Verfahren in Beispiel 3, Teil B und C, wird wiederholt, ausser da¯ α-(3-Thienyl)-glyoxylsÏure (her- gestellt aus 3-Acetylthiophen anstatt 2-Acetylthiophen nach dem Verfahren in Beispiel 3, Teil A) f r a- (2 Thienyl')-glyoxylsäure eingesetzt wird. Das erhaltene Produkt, d'as Katiumsalz der 6-[α-(3-Thienyl)-glyoxyl- amidoj-penicillansäure, weist die ¯-Lactamstruktur auf, wie die IR-Anallyse ergab und hemmt den Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0, 001 Gew. %.
Die so hergestellte Verbindung wird nach dem Verfahren gemϯ Beispiel 3, Teil D, in die entsprechende α-Hydroxyverbindung bergef hrt, wie folgt :
Beispiel 6
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[a-Hydroxy-a-(3-thienyl)-acetamido]- penicillansÏure
Das Verfahren in Beispiel 3, Teil D, wird wiederholt, ausser da¯ das Kaliumsal'z der 6-[α-(3-Thienyl)- glyoxylamido]-penicillansÏure, hergestellt in Beispiel 5 f r das Kaliumsalz der 6- [a- (2-Thienyl)-glyoxylamido]- penicillansÏure eingesetzt wird.
Das Endprodukt, das Kaliumsailz der 6-[α-Hydroxy-α-(3-thenyl)-acetamido]- penicillansÏure, weist die ¯ -Lactamstruktur auf, wie die IR-Analyse ergab, und hemmt den Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 7
Herstellung eines diastereoisomeren Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido] peniciHacsäure
Zu einer Lösun'g des Natriumsalzes der 6-Amino- peniciMansäure (4, 77 g ; 0, 02 Mal) in 100 mi Wasser und 165 ml D'ioxan, die auf etwa 10¯ C abgek hlt wurde, wird eine L¯sung von N, N'-Dicyclohexyl-carbo diimid (4, 13 g ; 0, 02 Mol) in 50 ml Dioxan gegeben.
Nach h etwa einer Minute wird eine L¯sung in 50 ml Dioxan von 3-Thienylglykolsäure (3, 48 g ; 0, 022 Mol), hergestellt nach der Beschreibung von S. Gronowitz, Arkiv. Kemi, 11, 519 (1957), C. A. 52, 10050 A (1958) und in die (+)-Form gespalten gemϯ S. Gronowitz, Arkiv. Kemi, 13, 231-8 (1958), mit eiinem Schmelzpunkt von 123, 5-124¯ C und [a] 25/D= +102, 5 zugegeben und die Mischung unter K hlen 11/2 Stunden gerührt. Der sich nach etwa 5 Minuten nach dem Zusatz der SÏure abscheidende Dicycldhexylharnstoff wird abfiltriert und mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen, wäh rend das Filtra't der Gefriertrocknung unterworfen wird.
Der Rest aus der Gefriertrocknung wird mit 75 ml kaltem Wasser behandelt, der pH-Wert mit Natriumbicar- bdnat auf 6, 5 eingestellt und die L¯sung zur Entfernung unlöslicher Anteile filtriert. Das Filtrat wird gek hlt, mit 75 ml Athyl'acetat überschicbtet und 2n Phosphor- saure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten werden getrenn't, und die wässrige Phase wird mit weiteren 75 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetat-Extrakte werden kurz über wasserfreiem Na'triumsulfat getrocknet, worauf 0, 02 Mol'einer 50 %igen Kalium-2-Ïthylhexanoatl¯sung in n-Butanol zugefügt werden.
Das Kaliumsalz eines Diastereoisomeren der 6- [α - Hydroxy-α-(2-thienyl)-acetamido]-penicillian- sÏure wM abfätriert. Es weist die ¯-Lactamstruktur auf, wie durch IR-Analyse fostgestell't wurde, und hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 8 HerteHung eines diastereoisomeren Kaliumsailzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-furyl)-acetamido]-penicillansÏure
Das Verfahren von Beispiel 7 wird wiederholt, au¯er da¯ 2-FurylglykolsÏure, hergestellt gemϯ Chem.
Ber. 87, 276 (1954), f r 3-ThienylglykolsÏure eingesetzt wird. Das Produkt, ein diastereoisomeres Kaliumsalz der 6-[αHydroxy-α-(2-furyl)-acetamido]- penicill ansäure weist die ¯ -Lactamstruiktur auf, wie die IR-Analyse ergab, und hemmt den Staph. aureus Smilth bei einer Kon zentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 9
Herstelllung des Kaliumsalzes der 6- [a-Hydroxy-a- (2-pyridyl)-acetamido]- penicillansÏure Teil A
Eine Suspension des Kupfersalzes dera-Hydroxy-a- (2-pyridyl)-essigsäure (40, 5 g ; 0, 0220 Mol) in 200 ml Wasser wird auf 0 C abgekühlt, dann wird eine halbe Stunde Schwefelwasserstoff durch die Suspension geleitet. Anschlie¯end wird die Suspension filtriert und zur Entfernung des bersch ssigen Schwefelwasserstoffs bei 25¯ C eingeengt.
Die entstandene hellbraune L¯sung, die die α-Hydroxy-α-(2-pyridyl)-essigsÏure enthÏlt, besitzt ei ! n Volumen von 160 niT. Durch Zufügen von Dioxan wird auf 660 mT verdünnt.
Teil B
6-Aminopenicillansäure (43, 2 g ; 0, 200 Mol) und Natriumbicarbonät (16, 8 g ; 0, 200 Mol) werden in 1000 ml Wasser gelöst. Die L¯sung wird mit 1600 ml Dioxan verdunnt und auf 15 C abgekühlt. Unter R hren wird eine L¯sung von Dicyclohexylcarbodiimid (41, 2 g ; 0, 200 Mal) in 500 ml und nach einer Minute die in Teil A hergestellte Lösung der cc-Hydroxy-a- (2- pyridyl3-essigsäure zugefügt. Nach etwa 3 Minuten be ginnt die Ausfällung von Dicyclohexylharnstoff.
Die Mischung wird 2 Stunden gerührt (Temperatur am Anfang 15, 7 C, gegen Ende des Rührens auf 13, 5 C abgesunken) und zur Entfernung des Dicyolöhexylharn- stoffs (24, 3 g) filtriert. Das Filtrat wird der Gefriertrock- n, ung unterworfen und die sich ergebende Substanz mit zweimal 600 ml Äthylacetat extrahiert und filtriert.
Teil C
Die in Äthylacetat unlöslichen Anteile werden mit dreimal 500 ml trockenem Aceton extrahiert und die vereinigten Extrakte filtriert. Dem Filtrat wird eine Lösung von Kalium-2-Ïthylhexanoat (20, 0 g) in Äther zugefügt, wobei sich ein Niederschlag (12, 8 g) bildet.
Ein Teil dieses Niederschlages (2, 8 g) wird aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert, wobei die Kristallisa- tion durch Zusatz von Athylacetat eingelleitet wird. Die Substanz, das Kaliumsalz der 6-[α-Hydroxy-α-(2-pyri- dyl)-acetamido]-penicillänsäure (2, 2 g) wird über Nac'h't bei 25 C im Vakuum getrocknet.
Sie weist einen Schmelzpunkt von 190-195¯C unter Zerfall auf, besitzt den ss-Lactamring, wie die IR-AnaLyse ergab, hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,8 mcg/ml und besitzt gegen ber dem Staph. aureus Smith nach intramuskulÏrer Injektion bei MÏusen cinc CD5o von 16 mg/kg.
Beispiel 10
Herstellung des Natriumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(3-pyridyl)-acetamido] penicillansäure 6-Aminopenicillansäure (21, 1 g ; 0, 0976 Mol) und Natriumbicarbonat (8, 20 g ; 0, 0976 Md) werden in 490 ml Wasser und 812 ml Dioxam gelöst und die Lösung auf 12 C abgek hlt. Zu dieser L¯sung wird unter Rühren eine L¯sung von Dicyolohexylcarbodiimid (20, 1 g ; 0, 0976 Mol) in 245 ml Dioxan und nach 45 Sekunden eine L¯sung von α-Hydroxy-α-(3-pyridyl)- essigsäure-hydroahlorid (18, 5 g ; 0, 0976 Mol) (erhalten durch saure Hydrolyse von α-Benzoyloxy-α-(3-pyri- dyl)-essigÏure+hydrochlorid) und Natriumbicarbonat (8, 20 g ; 0, 0976 Mol) in 78 ml Wasser und 245 ml Dioxan gegeben.
Dicyclohexylharnstoff beginnt sofort auszufallen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches fällt von 12, 9 C im Laufe einer Reaktionszeit von einer Stunde auf 10, 1¯C. Die Mischung wird zur Ent fernung des Dicyclohexyllharnstoffs (19, 7 g) filtriert und das Filtrat der Gefriertracknung unterworfen. Die trok- kene Substanz wird in 400 ml Wasser gelöst und zur Entfernung der unilöslichen Anteile filtriert. Mit 6n Schwefelsäure wird das Filtrat auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit zweimal 200 ml ¯thylacetat extrahiert, was verworfen wird. Die wϯrige L¯sung wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 3, 8 eingestellt und der Gefriertrocknung unterworfen.
Der trockene Rest wird in 55 ml Wasser verteilt und der unl¯sliche Anteil (11, 2 g) in 40 ml Wasser und 360 ml Aceton gelöst. Die L¯sung wird filtriert und mit 4 g Natrium-2-Ïthylhexanoat in ¯ther behandelt. Die L¯sung wird dann getrocknet, wobei zusÏtzlich ¯thylacetat zur Entfernung der letzten Spuren Feuchtigkeit verwendet wird. Die Substanz, das Natriumsalz der 6-[α-Hy- droxy-α-(3-pyridyl-acetamido-penicillansÏure wird ab- filtriert; das Gewicht betrÏgt 6,5 g, der Schmelzpunkt 216-216¯C unter Zersetzung.
Die Verbindung besitzt die ¯-Lactamstruktur gemϯ der IR-Analyse, hemmt den Staph. aureus Smith bei ciner Konzentration von 3,1 mcg/ml und besitzt gegen ber dem Staph. aureus Smith nach intramuskulÏrer Injektion bei MÏusen eine CD50 von 22, 5 mg/kg.
Beispiel 11
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-pyrrolyl)-acetamido] penicillansäure
Teil A Herstdilüng von 2-Pyrrolylglyoxylsäurechlorid
Eine rückdest'illiertes Pyrrol (63, 5 g ; 0, 95 Mol), 200 ml trockenen Diäthyläther und 200 ml Petrolather (gemischte niedere Alkane, hauptsÏchlich n-Hexan, Siedepunkt zwischen 60-68¯C) enthaltende L¯sung wird wÏhrend einer Stunde langsam einer Oxalylchlorid (112, 0 g ; 0, 88 Mol), 750 mi trockenen ¯ther und 750 ml PetrolÏther enthaltenden L¯sung zugef gt.
Die letztere L¯sung wurde unter einer StickstoffatmosphÏre bei - 30¯C in einem Trockenaceton-Eisbad wÏhrend des Zuseltzens der Pyrrollösung gehalten. Anschliessend wurde die Mischung eine weitere halbe Stunde bei Temperaturen zwischen-30 bis 0¯C ger hrt, worauf die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurden. Die Substanz, 2-Pyrrolylgly- oxylsäurechlorid, fällt dabei aus, wird abfiltriert, mit Petrolather gewaschen und getrocknet ; das Gewicht betrÏgt 112 g, der Schmelzpunkt 72-73¯C.
Teil B
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-(2-Pyrrolyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure
Eine L¯sung von 2 - PyrrolylglyoxylsÏurechlorid (20, 0 g ; 0, 13 Mol) in 100 ml Aceton wird tropfenweise zu einer gek hlten L¯sung (-5 C) von 6-Aminopenicillansäure (21, 6 g ; 0, 1 Mol) und Natriumbicarbonat (42, 0 g ; 0, 5 Mol) in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton gegeben. Nach Zusatz der Säurechloridlösung wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei-5 C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung g wird nun mit 500 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Methylisobutylke'ton extrahiert.
Die extrahierte wässrige Schicht wird gek hlt und mit 6n H3PO (40%) ange säuert (pH-Wert 2). Der die gewünschte Substanz, 6- [a- (2-Pyrrolyl)-glyoxylamido]-penicillansäure enthaltende Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen.
Die Behaandlung des Extrakts mit 50 ml einer 40 % igen Lösung von Kalium2-Ïthylhexanoat in Butanol ergibt einen geringen Nie derschl'ag des Kaliumsalzes der Ausgangssäure. Das zuvor durch azeotrope Destillation von einem Teil des Methylisobutylketons befreite Filtrat wird mit trockenem Ather verdünnt, wobei das Produkt ausfällt und abfil ! triett wird ; Trocknen im Vakuum ergibt ein wasser lösliehes Pulver.
Die Substanz, das Kaliumsat'z der 6- [a (2-Pyrrolyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure, wiegt 40, 0 g (80% der Theorie), schmilzt unter Zersetzung bei 120 bis 130 C, weist gemϯ der IR-Analyse den ss-Lactam- ring auf und hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 1, 6 mc,,/ml.
Teil C
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-pyrrolyl)-acetamido]-penicillansÏure
Zu einer eiskalten Lösung des Kaliumsalzes der 6-[α-(2-Pyrrolyl)-glyoxylamido]-penicillansÏure (37, 5 g ; 0, 1 Mol) in 400 ml destilliertem Wasser und Naltrium- acetat-trihydrat (13, 6 g ; 0, 1 Mol) wird NaBH4 (3, 7 g ; 0, 1 Mol) derart zugesetzt, dass die Temperatur 10 C nicht übersteigt und d'as Reaktionsgemisch nicht ber schäumt. Während des Zusatzes, der etwa eine Stunde erfordert, wird der pH-Wert durch tropfenweises Zuf gen von Eisessig auf etwa 8 gehalten.
Falls erforder lich, wird Atiher zur Verhinderung des Schäumens durch Herabsetzung der Oberflächenspannung zugegeben.
Nach Zusetzen des NaBH4 wird die Mischung im Eisbad etwa 10 Minuten und nach Entfernen des Eisbads eine halbe Stunde gerührt, in einen Scheidetrichter gef llt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 400 ml ¯ther berschichtet, wonach der pH-Wert durch Zufügen von 40 % iger H3P04 unter Beibehaltung des Eisbades auf 2 eingestellt wird. Der die Substanz, 6- [a Hydroxy-a- (2-pyrrolyl)-acetamido]-penicill'ansäure, enthaltende Extrakt wird nun mit zweimal 400 ml Wasser gewaschen, rasch ber wasserfreiem Na2S04 getrocknet und filtriert.
Das Kaliumsalz bildet durch Zusetzen von 40 ml einer L¯sung von KaEum-2-äthyIhexanoat in n-Butanol, während weitere 200 ml n-Butanol eine AusfÏllung des Kaliumsalzes ergeben, dessen Kristallisation durch Kratzen eingeleitet wird.
Das Kaliumsalz der
6- [a-Hydroxy-a- (2-pyrralyl)-acetamido]- penicillansäure wird abfiltriert, wiegt 6, 0 g, wei ! st nach der IR-Anallyse Åaie ss-Lactamstruktur auf und weicht von dem ursprüng- lichen Ketopenicillin gemäss der IR-Analyse ab (Fehlen
0 11 der-C-Bande im IR-Spektrum) ; es schmilzt unter Zersetzung bei 225 C, hemmt dien Staph. aureus Smith bei einer Konzen'bration von 0, 4 mcg/ml und besitzt gegen über dem Staph. aureus Smith nach intramuskulärer Injektion bei Mäusen eine CD50 von 0, 85 mcg/kg.
Beispiel 12 Herstellung eines diastereoisomeren Kaliumsalzes der 6-[c[-Hydroxy-K-(2-pyrrolyl)-acetamido]- penicillansäure
Insgesamt 50 g des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy- α-(2-pyrrolyl)-acetamido]-penicillansÏure, hergestellt ge- mϯ Beispiel 11, werden in einer Mischung von, 750 ml n-Butanol und 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriertundineinemKoilbenbei30 Caufbewahrt,bis Kristallisationeinsetzt. Diese Kristalle (8 g) werden ab filtrieptundnacheinanderaus 900 ml, 700 mil bzw.
500 ml nassem n-Butanol umkris'tallisiert. Nach der letzten Umkristallisation wird das diastereoisomere Kaliumsalz der 6-[α-Hydroxy-α-(2-pyrrolyl) - acetamido]- penicillan- sÏuire erhalten, weiches gemϯ der IR-Analyse die ¯-Lactamstruktur besitzt, eine spezifische Drehung [α] 25 D =239¯ (c=0,5% in Wasser) aufweist, den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 4 mcg/ml hemmt und gegen den Staph. aureus Smith bei intra muskulärer Injektion an Mäusen eine CDso von 1, 1 mcg/ml aufweist.
Beispiel 13
Herstellung des Natriumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(2-phenyl-2-pyrroly)-acetamido]- penicillansÏure
Teil A
Herstellung von
N-phenyl-2-pyrrolylgyoxylsÏurechlorid
Eine L¯sung von Oxalylohlbrid (44 g ; 0, 35 Mol) in 325 ml Petrolather (gemischte niedere Alkane, haupt- sÏchlich n-Hexan, Siedepunktzwischen 60 und 68 C) und 375 ml trockenem ¯ther wird auf -35¯C abgekühlt. Dieser L¯sung wird in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von 20 Minuten langsam eine L¯sung von N PhenylpyrroT (50, 0 g ; 0, 35 Mol)in250ml trockenem ¯ther zugef gt.
Nach Mischen werden dieSubstanzenallmählich auf Raumtemperatur gebracht, dann eine halbe Stunde gerührt und anschliessend über Nacht am Rückfl'uss er Mitzt, wobei die Entwicklung von gasf¯rmiger HC1 be obachtetwurde.Anschliessend werden 500 ml des Lö sungsmittels abgedampft ; die restliche L¯sung wird filtriert und das verbleibende Lösungsmittel eingedampft.
Die sich, ergebende Substanz, N-Phenyl-2-pyrrolylgly oxylchlodd wird als rohes Öl mit 84 g Gewicht erhalten.
Teil B
Herstellung des Kaliumsalzes der
6-[a-(N-Phenyl-2-pyrrolyI)-gtyoxylamido]- penicilansäure
Eine Ldsung des rohen N-Phenyl-2-pyrrolyl-glyoxylsÏurechlorids (84 g des rohen 01 von Teil A oben) in 250 ml Aceton wird tropfenweise zu einer gekühlten L¯sung (-5 C) von 6-Aminopenici31ansäure (64, 8 g ; 0, 3 Mol) und Natriumbicarbonait (126 g ; 1, 5 Mol) in 600 mI Wasser und 600 ml Aceton gegeben. Nach Zugabe des Saurechlorids wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei -5¯ C und eine Stunde beR Raumtem peraftur gerührt. Dann wird die Mischung mit 500 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Methyitisobutylketton extrahiert.
Die extrahierte wässrige Schicht wird gekühlt, mit 6n H3P04 (40 %) auf einen pH-Wert von 2 gebracht und dann einmal mit Methylisobutylketon extrahiert.
Der die gewiunisch'te Substanz, 6-[α-(N-Phenyl-2-pyrro lyl)-glyoxylamido]-penicillansäure,enthaltendeExtrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na triumsnifat getrocknet. Während des Trocknens bild'et sich ein Niederschlag von 6-[α-(N-Phenyl-2-pyrrolyl)- glyoxylamido]-penicillansÏure im Extrakt, der abfiltriert wird ; er wiegt 18, 0 g, besitzt einen Schmelzpunkt von 154-155 C unter Zersetzung, weifst die ss-Lactamstruk- tur auf und hemmt den Staph. aureuS Smith bei einer Konzentration von 0, 8 mcg/mil.
Die Behandlung des filtrierten Extrakts mit 100 ml' einer Lösung von Kalium-2-Ïthylhexanoat in Butanol führt zu einer Abscheidung (als öl) des Kaliumsalzes der obenstehenden Säure. Die L¯sungsmittel werden dann durchDestinationvomNiederschitagentfernt, wÏhrend dieser mit 1, 8 1 trockenem Ather geschüttelt wird, wobei das Salz auskristallisiert. Dieses Kaliumsalz wird abfiltriert, mit trockenem Äther sowie Petroläther gewaschen und im Vakuum ber P2O5 getrockcnet.
Die Substanz, das Kaliumsalz der 6-[α-(N-Phenyl-2-pyrro- lyl)-glyoxyJamido]-penicjlTansäu!re,wiegt 72 g (80 % der Theorie), schmilzt unter Zersetzung bei 120-130 C, weist die ¯-Lactamstruktur auf und hemmt den Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0, 001 Gew. %.
Teil C
Herstellung des Natriumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(N-phenyl-2-pyrrolyl)-acetamido]- penicNlansäure
Zu einer eiskalten L¯sung von 6-[α-(N-Phenyl-2- pyrrolyl)-glyoxylamido]-penicillansäure (16 g) in 100 ml destilliertem Wasser und Natriumacetat-trihydrat wurde NaBH4 (1, 0 g) derart zugegeben, da¯ die Temperatur 10 C nicht übersteigt und das Reaktionsgemisch nicht berschÏumt. Während des Zufügens, das etwa eine Stundebeansprucht, wird der pH-Wert durch tropfen- weises Zugeben von Eisessig auf etwa 8 gehalten.
Falls erforderl'ich, wird Ather zum Verhindern des Schäumens durch Herabsetzen der Oberflächenspannung zugesetzt.
Nach Zugabe des NaBH4 wird die Mischung im Eisbad etwa 10 Minuten und nach Entfernen des Eisbads noch eine halbe Stunde geriihrt, dann in einem Scheidetrichter gefüllt und mit 125 ml Ather extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml ¯ther überschichtet und der pH-Wert durch Zugeben von 40 % iger H3P04 unter Beibehaltung des Eisbads auf 2 eingestellt. Der das Produkt, 6-[α-Hydroxy-α-(N-phenyl-2-pyrrolyl)-acetamido]- penicillansäure enthaltende Atherextrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, rasch ber wasserfreiem Naos4 getrocknet und filtriert.
Das gebildete Natrium- salz scheidet sich bei Zusatz von etwa 20 ml einer 40% igen Lösung von Natrium-2-Ïthylhexanoat in n Bütanol als Íl ab. Das Lösungsmittl wird dekantiert und das 01 mit trockenem ¯ther behandelt, wobei das Salz auskristaillisiert. Das Natriumsalz der
6-[a-Hydroxy-a-(N-phenyl-2-pyrrolyl)-acetamido]- penicHlansäure wurde abfiltriert ;
das Gewicht betrug 13, 0 g, die Verbindung wies die 6-Lactamstruktur auf, unterschied sich von ursprünglíchen Ketopenicilllin bei der IR-AnaTyse (Fehlen der
EMI10.1
Bande im IR-Spektrum), schmilzt unter Zersetzung bei 226C(langsamesDunkeilwerdenüber 120 C) und hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 4 mcg/ml.
Beispiel 14
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(N-methyl-2-pyrrolyl)-acetamido] penicillansäure
Teil A Herstellung von N-Methyl-2-pyrrolylglyoxylsÏurechlorid
Eine L¯sung von Oxalylchlorid (112 g ; 0, 88 Mol) in 1000 ml PetrolÏther (gemischte niedere Alkane, hauptsäch'ich n-Hexan, Sdp. zwischen 60 und 68 C) und 1000 ml trockener Ather wird auf - 30¯ C abge kühWt. Dieser L¯sung wird langsam tropfenweise eine L¯sung von N-Methylpyrrol (60 g ; 0, 74 Mol) in 200 ml' trockenem ¯ther zugefügt. Nach Mischen werd'en die Reaktionsteilnehmer 30 Minuten auf einem Trockenaceton-Eisbad und anschliessend eine weitere halbe Stunde ohne Eisbad gerührt.
Dann wird die L¯sung filtriert und das Lösungsmittel von dem sich ergebenden, klaren, gelben Filtrat durch Eindampfen bei 30 C unter vermindetem Druck entfernt, wobei die Substanz, N-Methyl-2-pyrrolyl-glyoxyl'säurechlorid als gelbes Íl mit einem Gewicht von 124 g erhalten wird.
Teil B
Herstellung d'es Kaliumsalzes der 6-[α(N-Methyl-2-pyrrolyl)-glyoxylamido] penicillansäure
Eine Lösung von rohem N-Methyl-2-pyrrolylgly- oxylsÏurechlorid (40 g der öligen Substanz von Teil A, 0, 23 Mol) in 200 ml Aceton werden tropfenweise einer gekühlten L¯sung (-5 C) von 6-AminopeniciMansäure (43, 2 g ; 0, 2 Mol) und Natriumbicarbonat (84 g ; 1 Mol) in 400 ml Wasser und 200 ml Aceton zugegeben. Nach Zusatz der Säurechloridlösung wird die Mischung bei -5 CeinehalbeStunde und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Reatktionsgemisch wird nun mit 500 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Methyliso- butylketon extrahiert.
Die extrahierte wässrige Schicht wi ! rd gekühlt, mit 6n HgPC (40 %) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und nochmals mit Methylisobutyl- ketom extrahiert. Der d'as gewünschte Produkt, 6- [a- (N- Methyl-2-pyrrolyl)-glyoxylamido]-penicillansäureent- haltendeExtraktwirdmit Wasser gewaschen und ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die BehandlungdesgetrocknetenExtrakts mit 100 ml einer 50 % igen Lösung von Kal'ium-2-äthyl- hexanoat in Butano'l ergibt einen Niederschilag von nicht umgesetzten Kaliumsalz der obigen Ausgangssäure, der abfiltriert wird. Das durch azeotrope Destillation'von einem TeildesMethylisobutylketonsbefreiteDestillat wird mm mit 3 l trockenem Äther verdünnt, wobei das Produkt ausfällt, a ! bfiltriex't, milt trockenem Ather und Pe'troläther gewaschen und im Vakuum über PsO getrocknet wird.
Die Substanz, das Kaliumsalz der 6- [a- (N-Mefhyl-2-pyrrolyl)-glyoxylamido]- penicillansäure, wiegt 75 g, schmil'zt unter Zersetzung bei 120-150 C, weist die B-Lactamstruktur auf und hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 1, 6 mcg/ml.
Teil C
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[α-Hydroxy-α-(N-methyl-2-pyrrolyl)-acetamido] penicillansäure
Einer eiskalten L¯sung von 6-[α-(N-Methyl-2-pyrro- lyl)-glyoxyl'amido]-penicillansäure (70 g, Produkt von Teil B oben) in 500 ml destilliertem Wasser sowie Na triumacetat-strihydrat (27, 2 g) wird NaBH4 (7, 4 g ; 0, 2 Mol) so zugegeben, da¯ die Temperatur 10 C nicht berschreitet und das Reaktionsgemisch nicht ber schäumt. Während des etwa eine Stunde erfordernden Zusatzes wird dear pH-Wert durchtropfenweise Zugabe von Eisessig auf etwa 8 gehalten.
Falls erforderlich, wird ¯ther zur Verhinderung der SchaumbildungdurchHer- absetzen der Oberflächenspannung zugegeben. Nach Zuf gen des NaBH4 wird die Mischung im Eisbad etwa 10 Minuten und dann ohne Eisbad eine halbe Stunde ge-ruhrt, in einen Scheidetrichter gef llt und mit 500 ml Ather extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 400 ml Ather berschichtet und dann durch Zufügen von 40 % iger H3P04 unter Beibehatitung des Eisbads auf einen pH-Wert von 2 eingestellt.
Der die Substanz, 6-[α-Hydroxy-α-(N-methyl-2-pyrrolyl)-acetamido]- penicillansÏure, enthaltende Äfherextrakt wird nun zweimal'mit 400 ml Wasser gewaschen, rasch ber wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Kaliumsalz bildet sich und scheidet sich durch Zufügen von etwa 40 ml einer 40 % igen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in Buta ndl als 01 ab. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das bl mit n-Butanol behandelt, wobei das Salz kri stallisiert. Das Kaliumsailz der 6- [a-Hydroxy-a- (N- methyl-2-pyrrolyl)-acetamido]-penicillansÏure wird abfiltriert ; es wiegt 20, 0 g.
Die Substanz wirddannineiner Mischung van 200 ml n-Butanol und 200 ml Wasser gelöst. Das Wasser wird durch azeotrope Destill'ation entfernt, und das Produkt wird abfiltriert Es weist die B-Lactamstruktur auf, unterscheidet sich von dem ur- sprünglichen Ketopenicillin, wie die IR-Analyse ergab (FehMen der
EMI11.1
Bande im IR-Spektrum). schmilzt unter Zersetzung bei 228-229 C und hemmt den Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 4 mcg/ml.