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Verfahren zur Herstellungmethyl-, 2-Chloräthyl-, Methoxymethyl-, 1-Hydroxyäfhylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenen- falls durch eine odermehrere Niederalkylgruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkoxygruppen substituiertist, oder
Ri eine Adamantylgruppe oder Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch höchstens drei Substi- tuenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, oder
R eine mononucleare, heterocyclische, 5-gliedrige Gruppe, beispielsweise eine Furyl-, Thienyl-, Iso- xazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkylgruppen, oder
Ri eine Aralkylgruppe, wie eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylrest,
wie oben beschrie- ben, substituiert ist, bedeutet, und Z, Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt, wobei die Cyclo- alkyl- oder Phenylgruppe gewiinschtenfalls mit den zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein kann, oder Z, eine Niederalkylgruppe, substituiert durch eine mononucleare, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppe der oben erwähnten Art, bedeutet, sowie deren Salzen und Estern.
In der oben angeführten Formel (I) haben die einzelnen Substituenten vorzugsweise folgende Bedeutun- gen : R < eine Niederalkylgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, die gegebenenfalls durch ein
Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert ist, oder eine sub- i stitulerte Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe, und Zi Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine
Phenylgruppe.
Die hier im Zusammenhang mitAlkyl-undAlkoxygruppen verwendete Bezeichnung"Nieder"bedeutet, dass die betreffende Gruppe höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung"Cycloalkyl"bezieht sich auf einen carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man die Methylengruppe einer
Verbindung der allgemeinen Formel
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unter wasserfreien Bedingungen und bei niedriger Temperatur metallisiert und das Metallatom bzw. die Me- tallkomponente durch Umsetzung mit Kohlendioxyd (Carbonisierung), vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, durch Vermischen der Reaktionskomponenten, zweckmässig unter Kühlung, durch eine Carboxylgruppe ersetzt und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure in ein Salz oder einen Ester überführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) können auf die Weise erhalten werden, dass man ein stabiles, reaktives Nitriloxyd mit einem Imidat eines geeigneten Nitrils entsprechend der Gleichung
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umsetzt oder ein Nitril der allgemeinen Formel
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in ein entsprechendes Amidoxim der allgemeinen Formel
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hieraufthian, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethanolat, Naphthyl-Natrium oder Phenyl-Natrium in inerten i Lösungsmitteln, wie Pentan, Hexan, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan, bei sehr niedrigen Temperaturen, z. B. bei -600C und niedriger, verwendet.
Der Ersatz des Metallatoms oder der Metallkomponente durch eine Carboxylgruppe kann beispielswei- se dadurch bewirkt werden, dass man eine Lösung der metallorganischen Verbindung zu frischem, festem
Kohlendioxyd zusetzt, auf dem gegebenenfalls eine Schicht von trockenem Diäthyläther oder Tetrahydrofuran vorhanden ist, oder indem man gasförmiges Kohlendioxyd tiber oder durch eine Lösung der metallorgani- schen Verbindung leitet.
Das als Ausgangsmaterial für die Gewinnung der Verbindungen der Formel (VI) verwendete Amidoxim kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. von R. Leners, C. Moussebois und
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gangsmaterialien für die Herstellung von andern Produkten verwendet werden, die gleichfalls neu sind.
Als Ausgangsmaterialien kann man die Säuren der Formel (I) als solche oder aktive Derivate dieser Säuren, wie die verschiedenen Arten von Anhydriden (einschliesslich der gemischten Anhydride), Säurechloride und die aktivierten Ester davon, und die Salze der Säuren verwenden.
Als Endprodukte kann man herstellen : (A) Ester der allgemeinen Formel
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in der Ri und Z, die gleichen Bedeutungen, wie sie oben bei Formel (I) gegeben wurden, haben und Ei eine Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder Phenacylgruppe bedeutet.
Die Überführung von Verbindungen der Formel (I) in die entsprechenden Ester kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, wobei im Falle von weniger stabilen Säuren (I) die Reaktionsbedingungen entsprechend der Empfindlichkeit der sehr reaktiven Essigsäuregruppen, die vorhanden sind, ausgewählt werden müssen.
Die Ester der Formel (VII) können auch dadurch erhalten werden, dass man die metallorganischen Vorstufen, die als Zwischenprodukte auftreten (wie sie zur Herstellung der Säuren verwendet werden), und bevorzugt die Lithium enthaltenden Vorstufen, mit Chlorameisensäureestern, die die entsprechende Estergruppe enthalten, umsetzt.
(B) Amide :
Primäre, sekundäre und tertiäre Amide können aus reaktiven Zwischenprodukten (beispielsweise den Säurechloriden und-anhydriden), die sich von den Säuren der allgemeinen Formel (I) ableiten, nachbekannten Verfahren oder durch Umsetzung dieser Säuren mit Phosphazo-Zwischenprodukten, die in situ aus Aminen und Phosphortrichlorid hergestellt werden, erhalten werden. Eine grosse Zahl von sekundären Amiden kann ferner nach zwei Verfahren hergestellt werden, die eine recht umfangreiche Anwendung finden und bei denen eine Vielzahl von Isocyanaten als reaktives Mittel verwendet wird.
Bei dem ersten dieser beiden Verfahren werden die o'-metallisierten 1, 2, 4-Oxadiazole, wie sie bei der HerstellungvonOxadiazolylessigsäuren der Formel (1) verwendet werden, entsprechend der allgemeinen Formel
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in welcher
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nen, und
Bein Metallatom Me oder eine Gruppe Me -Hal bedeutet, wobei die römische Zahl die Metallwertig- keit anzeigt und Hai ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit Isocyanaten unter geeigneten Bedingungen umgesetzt. Geeignete substituierte Metallatome oder Metall enthaltende Gruppen sind Lithium, Natrium und Magnesiumchlorid oder Magnesiumbromid ; Lithium ist bevorzugt.
Entsprechend einem bevorzugten Verfahren wird ein Lithiumatom durch H-Li-Austausch eingeführt, wobei manReagentien wie n-Butyllithium verwendet. Im allgemeinen erhält man mässige bis sehr gute Ausbeuten an Amiden bei der Umsetzung der Isocyanate mit den metallisierten (beispielsweise Lithium oder Natrium enthaltenden) 1, 2, 4-Oxadiazolen, wenn In a-Stellung mindestens ein Substituent (wie Phenyl-, ungesättigte heterocyclische Gruppen oder andere Gruppen, wie Carboalkoxygruppen) vorhanden ist, der fähig ist, das gebildete Carbanion bei niedrigen Temperaturen zu stabilisieren, und der direkt an das metallisierte Kohlenstoffatom gebunden ist.
Entsprechend dem zweiten Herstellungsverfahren für die sekundären Amide werden die 1, 2, 4-Oxa- diazolyl-essigsäuren mit verschiedenen Isocyanaten in geeignet ausgewählten Lösungsmitteln, beispielswel- se 3, 5-Dimethyl-l, 2, 4-oxadiazol, und bevorzugt in Anwesenheit von besonderen Katalysatoren umgesetzt. Diese Herstellungsverfahren erweitern die Möglichkeiten des ersten Verfahrens insofern, als in diesem Fall Säuren der allgemeinen Formel (I) ebenfalls mässige bis sehr gute Ausbeuten an Amid ergeben, so dass Verbindungen der Formel
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worin R den Rest bedeutet, der aus dem Isocyanat stammt, erhalten werden können.
(C) Eine grosse Vielzahl von Salzen kann aus den erfindungsgemäss erhältlichen 1, 2, 4-Oxadiazolyl-essig- säuren mit Hilfe an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Wenn Ester und Amide aus denAusgangssäuren und metallorganischenVerbindungen der allgemeinenFor- meln (I) und (VIII) entsprechend den zuvor beschriebenen, dargestellten Wegen hergestellt werden, können die in diesen Verbindungen vorhandenen Substituenten in andere Gruppen übergeführt werden (beispielsweise durch Entfernung der Schutzgruppen), oder andere Substituenten, die die Struktur der hergestellten Verbindungen nicht nachteilig beeinflussen, können später nach an sich bekanntenverfahren eingefuhrtwerden. So kann z. B. eine Azidogruppe in eine Aminogruppe, Halogen in eine Hydroxygruppe, oder, bei Vorliegen von Schutzgruppen E', beispielsweise COOE'in COOH oder OE'in OH, oder eine Acyl-NH-Gruppe in eine H2 N-Gruppe übergeführt werden.
Die Bedeutung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) liegt unter anderem aber auch darin, dass sie als Ausgangsverbindungen für die Gewinnung von Cephalosporinen verwendet werden können, und dass zumindest einige dieser Verbindungen eine antiphlogistische Wirkung bei einer gleichzeitig niedrigen Toxizität haben. Zum Beispiel gilt dies für 3-Benzyl-l, 2, 4oxadiazol-5-yl-essigsäure und 3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
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l : Herstellungvon 3-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure :und einem Tropftrichter mit Druckausgleich ausgestattet war. Die magnetisch gerührte Lösung wurde mit einemAceton-Kohlendioxyd-Bad auf-75 C abgekühlt. Durch den Tropftrichter wurde langsam eine Lösungvon etwa 40 mMol n-Butyllithium in 20 ml n-Hexan zugesetzt, um die Reaktionsmischung unter -65 C zu halten.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung weitere 60 min bei -55 bis -600C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einem gebogenen, mit Schliffen versehenen Glasrohr in ein zweites Gefäss geleitet, wel- : hes gepulvertes Kohlendioxyd enthielt und mit einer Schicht von trockenem Diäthyläther bedeckt war. Nachlem man einige Stunden stehengelassen hatte, war das Kohlendioxyd aus der Mischung praktisch verschwun- Jen. Dann wurden 100 ml Wasser und n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugesetzt, bis ein pH-Wert von B erreicht war. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Schicht zweimal mit je 25 ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Der pH-Wert der wässerigen Lösung wurde mit l-Chlorwasserstoffsäure auf 2, 0 eingestellt. Sieben Extraktionen mit etwa 25 ml-Portionen Äthylacetat bei 'inem pH-Wert von 2, 0 ergaben eine fast vollständige Entfernung des gewünschten Produktes aus der wäs-
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serigen Schicht.
Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, bis ein kristalliner, farbloser Niederschlag ausfiel.
Die Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die überstehende Flüssigkeit noch eine beachtliche Menge des gewünschten Produktes und keine Nebenprodukte enthielt. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt Der praktisch farblose Rückstand wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute : 4, 2 g (72%); Reinheit: mindestens 96%, bestimmt durch TLC und PMR-Spektrum.
Umkristallisation des Produktes durch Lösen in einem kleinen Volumen Chloroform und anschliessende langsame Zugabe von Petroläther (Kp. 80 bis 110 C), bis eine Trübung auftritt.
Die Ausbeute an 3-Methyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure nach der Umkristallisation betrug 3, 6 g, Fp. : l : 950C (bei etwa 900C beginnt eine langsame Decarboxylierung), pKa-Wert (bestimmt in Wasser): 3,64.
Elementaranalyse : C H Nz 03
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 26% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71% <SEP> 0 <SEP> 33, <SEP> 77% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 42,24% <SEP> 4,28% <SEP> 19,60% <SEP> (33,88)%
<tb>
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Nachdem die heftige anfängliche Stickstoffentwicklung aufgehört hatte, wurde die Lösung auf einem Wasserbad auf etwa 250 ml eingeengt und dann dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die Waschlösungen wurden vereinigt, und der pH-Wert wurde auf 9, 0 eingestellt. Dann wurden die Waschlaugen mit Diäthyläther extrahiert, um einen Teil des Produktes zu erhalten, welches sich in Wasser während des Waschens löste.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden durch ein Wasser zurückhaltendes Papierfilter filtriert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde 1 h lang auf einem Druck von 8 mm gehalten ; man
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8Beispiel 5 : Die folgenden substituierten 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-essigsäuren wurden nach Verfahren hergestellt, die mit den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren Identisch oder diesen analog waren, indem man zuerst einen geringen Überschuss an 3,5-disubst,-1,2,4-Oxadiazol mit dem l :
1-Komplex von n-Butyllithium mit TMEDA in einer Toluol/n-Hexan-Mischung (oder alternativ mit n-Butyllithium in einer Tetrahydrofuran/n-Hexan-Mischung) und anschliessend das Zwischenprodukt mitfestem Kohlendioxyd umsetzte.
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gesetzt wird, die Lösungsmittelmischung, die Reaktionstemperatur und die ungefähre Reaktionszeitder Lithimnmnsetzung, die Anzeichen fUr die Reinheit des Endproduktes, die Schmelzpunkte im Falle von festen Endprodukten, und die IR-Spektren (KBr-Pellet, Werte in cm-1) und/oder die PMR-Spektren (60 Mc, CDC13, Tetramethylsilan als innerer Standard, 6-Werte in ppm) angeführt. Die Ausbeutezahlen sind kein endgülti- ger Wert,
da sie von dem ersten oder dem zweiten Versuch stammen.
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2, 4-oxadiazol (6, 95 g), n-Butyllithium/THF-Hexan, unter -80 C, 80 mln.PMR : 3,87 (S, 2H), 4,06 (S,2H), 7,27 (S,5H), 9,8 (S, etwa 1H).
B. 3-Äthyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol(22,4g), n-Butyllithium, TMEDA/Toluol-Hexan, -70bis-80 C,
2 h, Ausbeute 16 g (50%), Reinheit über 96%, Fp. 86 bis 90 C (mit langsamer DecarboxyllerungX
Kristallisation (nicht erforderlich) möglich durch Auflösung in einer geringen Menge einer 2: 1-Mi- schung von Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform bei ungefähr 45 C und anschliessender langsamer
Zugabe von Hexan. il :-13440, 1730, 1715 und 1580.
Pur: 1,35 (T, J = 7,5 cP, 3H), 2,8 (Q, J = 7, 5 cP, 2H), 4, 04 (S, 2H),-10, 4 (etwa 1H).
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2, 4-oxadiazol (22, 4g), n-Butyllithlum, TMEDA/Toluol-Hexan,-70 bis-80oC, 1, 5ein). IR : 3450, 1730, 1600.
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Ausbeute 18, 1 g (ungef. 53%), Reinheit etwa 95% (enthält eine geringe Menge Valeriansäure, Fp. 30 bis 32 C.
IR: ¯ 3500, ¯2600, ¯1740, 1580.
Por : 1, 35 (T, J=7,5 cP, 3H), 1, 70 (D, J= 7, 5 cP, 3H), 2,75 (Q, J=7, 5cP, 2H) 4, 6 (Q, J = 7,5 cP, 1H) und-9, 4 (S, etwa IH).
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2, 4-oxadiazol (40 g), n-Butyllithium, TMEDA/Toluol-Hexan,-75IR : 3450, 2600, 1740, 1605, 1575, 1490, 1425, 1385, 1245, 1230 (sh), 1170,865, 840, 760.
PMR : 4,08 (S, 2H); 7,35#8,2 (AA' BB' Spalbing, 4H); etwa 11,5 (¯ 1H).
R 3-Propyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol, n-Butyllithium, TMEDA/Toluol-Hexan, -750C, 2 h, Ausbeu- te 52%, Reinheit über 96%, Fp. 58 bis 600C.
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Eine Lösung von 14 g (80 mMol) 3-Methyl-5-benzyl-l, 2,4-oxadiazol und 14 ml TMEDA in 140 ml Toluol wurde auf -65oC gekühlt. Eine Lösung von etwa 75 mMol n-Butyllithium in 80 ml einer 1: 1-Mischung aus n-Hexan und Toluol wurde tropfenweise zugesetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wurde auf eine Reaktionstemperatur zwischen-60 und-70 C eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2, 5h bei-75 C gerührt und anschliessend in feinverteiltes, festes Kohlendioxyd gegossen. Etwa 3 h später wurden 120 ml Wasser und
120 ml Diäthyläther zugesetzt.
Das dabei gebildete System mit zwei Schichten wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt, bis die kräftig gerührte Mischung einen pH-Wert von 8,0 erreicht hatte.
Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde verworfen, die wässerige Schicht dreimal mit 30 ml-Teilen Diäthyläther bei PH 8,0 extrahiert, Die wässertige Schicht wurde mit 80 ml Äthylacetat vermischt, auf unter OOC gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde nochmals mit 80 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischenExtrakte wurden vereinigt, einmal mit einem geringen Volumen Eiswasser gewaschen und einige Minuten mit wasserfreiem Magnesiumsulfat geschüttelt. Das Salz wurde in der Kälte abfiltriert und die gebildete farblose Lösung sorgfältig mit einer gleichzeitig hergestellten Lösung von Diazomethan in Diäthyläther (auf übliche Weise hergestellt aus 25,6 g N-Nitroso-N-methyl-p-toluolsulfonamid) behandelt.
Die Lösung von Diazomethan in Äther wurde direkt In die Lösung der Carbonsäure in Äthylacetat destilliert. Die Umsetzung wurde fortgesetzt, bis keine weitere Entfärbung der Reaktionsmischung bemerkt wurde.
Die erhaltene Lösung wurde direkt mit einer geringen Menge Essigsäure entfärbt, dreimal mit einem geringen Volumen neutralem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Das zurückbleibende Öl wog 10 g. Dieses Rohprodukt war nur etwas mitdem Ausgangsmaterial verunreinigt. Das reine Produkt wurde durch Destillation im Vakuum (Kp. 1350C bei 0,8 mm Hg) erhalten, Ausbeute 6 g, nid'= 1, 5230.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm -1) : 1750, 1580, 1498, 1435, 1390, 1340, 1270, 1220, 1160, 1010, 740 und 650.
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Unter wasserfreien Bedingungen wurden 6 g (0,042 Mol) -Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure, 7, 3 g (0,043 Mol) 4-Bromphenol und 3, 6 ml (0,042 Mol) Pyridin in einer Mischung von 25 ml Dioxan und 25 ml Toluol gelöst. 2 ml (0,024 Mol) Phosphortrichlorid wurden zugesetzt, wobei die gerührte Mischung lauwarm
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Toluol gewaschen. Die Waschlösungen wurden zu der abdekantierten Lösung zugegeben, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig entfernt.
Der etwas feuchte, kristalline Rückstand wog 12,3 g. Er wurde in 150 ml Diäthyläther gelöst und die Lösungdreimal mit Insgesamt 75ml Wasser gewaschen und anschliessend vollständig eingedampft. Der Rück- 3tand wog 10, 8 g. Er wurde in einer siedenden Mischung von Diäthyläther und n-Pentan gelöst, dann wurde
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C abgekühlt.getrocknet.
Ausbeute 8,0 g (64, 5%). Das fertige Produkt schmolz bei 73 bis 740C.
IR : (KBr-Pellet, Werte in cm-1) : 1745,1585, 1480,1440, 1400,1370, 1335,1290, 1210,1180 sh, 1165, 340, 770,705, 680.
PMR (CDCL, 60Mc, 6-Werte in ppm, TMS als innerer Standard) : 2, 41 (S, 3H), 4, 16 (S, 2H), etwa 6,85 bis 7, 65 (typische AA'BB'-gespaltene Signale, 4H).
Beispiel8 :Herstellungvonsek.Butyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-acetat:
12 g Phosphoroxychlorid wurden langsam zu einer Mischung von 12 g 3-Methyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-
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essigsäure und 8, 9 g trockenem sek Butanol gegeben. Die Zugabeschwindindigkeit wurde so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur 65 : ! : 50C betrug. Die entstehende Reaktionsmischung wurde anschliessend 90 min bei 650C gerührt, bis man ein klares System mit 2 Schichten erhielt. Der Kolben mit der Mischung wurde in ein Eis-Salz-Bad eingebracht und mit festem Kaliumhydroxyd versetzt, bis der pH-Wert 10, 5 erreichte. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde dreimal mit 40 ml-Tellen Diäthyläther extrahiert.
Die vier Ätherextrakte wurden vereinigt, einmal mit einem geringen Volumen Eiswasser gewaschen und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde bei 68 C und 1, 5 mm Hg destilliert ; Ausbeute 6, 1 g (35%). Die Reinheit des fertigen Produktes betrug ungefähr 95%, n = 1, 438. m (NaCl-Fenster, Werte in cm t): 3000,2960, 2900,1745, 1600.
PMR (60Mc, CDCl3, TMS, 6-Werte inppm): 0,9 (triplettähnlich, J=7,0cP, 3H), 1,25(D,J=6,3cP, 3H) etwa 1,55 (quintettähnlich, 2H), 2,40 (S, 3H), 3,93 (S,2H), 4,93 (reguläres Sextett, J=6, 2 cP, IH).
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9 : HerstellungvonBenzyl-3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl-acetat :säure und 6, 2 g trockenem Benzylalkohol zugesetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wurde auf eine Reaktionstemperatur von 40 bis 450 C eingestellt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde weitere 5 h bei 40 C gerührt und anschliessend auf übliche Weise behandelt.
Das erhaltene gelbe Öl wurde über Siliciumdioxyd unter Ver- wendung vonn-Hexan und 3 : 1-Hexan/Toluol-, l : 1-Toluol-Hexan-, 3 : 1-Toluol/Hexan-Mischungen, Toluol und schliesslich einer 3:1-Toluol/Diäthyläther-Mischung als Eluierungsmittel chromatographiert. Das
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g, (47%),PMR (60 Me, CDCL,, TMS, 6-Werte in ppm) : 2, 35 (S, 3H), 3, 93 (S, 2H), 5, 17 (S, 2H), 4, 3 (5H).
Beispiel10 :Herstellungvonn-Heptyl-3-methyl-1,24-oxadiazol-5-yl-acetat:
Man verwendete wasserfreie Bedingungen und leitete einen Strom gasförmiger Chlorwasserstoffsäu- re durch 25 ml n-HeptanoL Sobald die gesättigte Lösung Raumtemperatur erreicht hatte, wurden 5, 7 g (0, 04 Mol) 3-Methyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure eingeleitet. Die Einleitung eines langsamen Stromes von Chlorwasserstoffsäure wurde 2 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich während 60 h bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die Umwandlung der Carbonsäure im wesentlichen beendigt war. Die Reaktionsmischung wurde gut mit 75 ml kaltem Wasser gemischt.
Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde dreimal mit 10 ml-Volumen einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser und zweimal mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen.
Alle Schichten wurden vereinigt und zweimal mit 20 ml-Volumen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden einmal mit 10 ml Eiswasser gewaschen. Die Wasserschichten wurden verworfen und die beiden organischen Schichten vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert und bei vermindertem Druck fraktio-
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ter Absorptionsbereich, 10H), 2, 38 (S, 3H), 3,93 (S, 2H), 4,17 (T, J=6, 4cP, 2H).
Das oben beschriebene Verfahren Ist zur Herstellung von primären Alkylestern der sehr empfindlichen, jedoch reaktiven 1, 2, 4-Oxadiazol-5-yl-essigsäuren im allgemeinen anwendbar, wobei man Ausbeuten über 50% erhält. Beispielsweise ergibt die Veresterung der gleichen Oxadiazolessigsäure mit einer 2 : 1 technischen Mischung von 3-Methyl-butanol-l und (dl)-2-Methylbutanol-l in 54%iger Ausbeute eine Mischung beider Ester in genau dem gleichen Verhältnis wie es in der verwendeten Mischung der Alkanole vorliegt.
Beispiel11 :Herstellungvon3-Hydroxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure:
Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Lösung von etwa 1, 2 Mol n-Butyllithium in n-Hexan tropfenweise innerhalb von 3 h einer wirksam gekühlten Losung von 66 g (0, 58 Mol) 3-Hydroxymethyl-5-methyl- - 1, 2, 4-oxadiazol und 87 ml N, N, N', N'-Tetramethyläthylen-diamin in 1200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.
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Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration an der Pumpe abgetrennt und mit trockenem Äthylacetat und mit n-Hexan gewaschen. Der Niederschlag wurde langsam durch Zugabe in einzelnen Portionen zu einer gerührten, eiskalten Mischung von 500 ml Wasser und 500 ml Diäthyläther gelöst. Konz. Phosphorsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 4, 0 zugesetzt, die Schichten wurden getrennt und die organische
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feuchte Äthylacetatschicht wurde durch eine Schicht von Natriumsulfat filtriert, und anschliessend wurde der Filterkuchen mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum bei einer Badtemperatur von unter 200C eingeengt, bis etwa 110 g Öl als Rest verblieben.
Da dieses Öl nicht zur Kristallisa- tion gebracht werden konnte, wurde es bei 50C mit einer 9 : 1-Mischung von n-Hexan und Diäthyläther grttnd- lich verrührt. Nach Abkühlen auf -100C wurde die obere Schicht abgegossen und die untere Schicht im Vakuum bei 5 C getrocknet. Das zurückbleibende Öl (etwa 102 g) konnte aber gleichfalls nichtkristallisiert werden.
Aus mehreren Vorversuchen in kleinerem Massstab konnte ersehen werden, dass ein Material von annehmbarer Reinheit nur schwer zu erhalten war. Eine mögliche Arbeitsweise, die gefunden wurde, besteht darin, dass man das Material bei 0 C in trockenem Aceton löst, anschliessend langsam Chloroform bis zum Auftreten einer Trübung zusetzt, dann auf eine Temperatur von etwa C abkühlt, filtriert und rasch mit Aceton und Chloroform wäscht. Die Ausbeute bei dieser Arbeitsweise war niedrig, und daher musste das Verfahren zumindest dreimal wiederholt werden. Auf Grund der Anwesenheit von geringen Mengen an Verunreinigungen war ein auf diese Weise erhaltenes Material noch immer stark hygroskopisch und thermisch instabil, u. zw. sogar in einem höheren Ausmass als erwartet wurde.
Verschiedene weitere Versuche zur Reinigung brachten keinen Erfolg, bis x Gramm der Verbindung mit höchstens x Milliliter trockenem und gereinigtem Acetonitril behandelt wurden. Dies hatte eine Ausfällung von kristallinem Material mit einer erhöhten thermischen Stabilität und von weniger hygroskopischer Natur zur Folge.
Es wurden daher die 102 g des noch rohen Öls gründlich mit 95 ml trockenem Acetonitril, das nicht mehr als 0,75 g Wasser/l enthielt, vermischt, wobei ein beträchtlicher Temperaturabfall auf unter OOC erfolgte. Die Lösung wurde rasch angeimpft, 20 min lang auf 0 C gehalten und einige Stunden lang bei-15 C gelagert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren an einer Pumpe abgetrennt, rasch mit einem kleinen Volumen von sehr kaltem Acetonitril, anschliessend mit Leichtbenzin (60 bis 80) gewaschen und bei Ölpumpenvakuum in einem Exsikkator etwa 2 h bei 200C getrocknet. Ausbeute 58 g (45%) an praktisch reiner Verbindung.
Fp. 55 bis 58 C.
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bindung ist, in reiner, kristalliner und nicht-hygroskopischer Form in einer Ausbeute von über 90% erhalten werden kann, wenn man von einer Lösung der reinen Säure in einem kleinen Volumen Methanol ausgeht und dieser Lösung eine 1m-Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in 96% igem Äthanol zusetzt usw. Diese Methode eignet sich für die Herstellung des Natriumsalzes mit einer Reinheit von mindestens 95% beim Aus-
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und anschliessendes zweimaliges Waschen mit kleinen Mengen Methanol entfernt.
Der Niederschlag, ein Natriumsalz von Phosphorsäure, wurde verworfen. Den vereinigten Filtraten wurde bis zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 7,5 bis 8 eine Im-Lösung von Natrium-o !-äthylcapronat in 96% gem Äthanol zugesetzt. Nach einigen Minuten wurde die Mischung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt, erforderlichenfalls mit einigen Kristallen des reinen Natriumsalzes angeimpft, und dann wurden unter Schütteln 500 ml abs. Äthanol zugesetzt und die Mischung wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 400 ml eingeengt.
Nach Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 4 C wurden die Kristalle durch Filtrieren mit Hilfe einer Pumpe abgetrennt, rasch mit 80 ml kaltem Methanol gewaschen, hierauf aufeinanderfolgend mit 200ml kaltem abs. Äthanol, etwa 300ml Äthylacetat und mit Diäthyläther gewaschen.
Die erhaltene Verbindung wurde im Vakuum 3 h lang bei 45 C getrocknet. Ausbeute 85 bis 90 g (etwa 60%).
Beispiel13 :Herstellungvon3-(3',5'-Dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure:
Die Umsetzung wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre durchgeführt. In einer Mischung von 50 ml
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setzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei der Temperatur der Umgebung gerührt und dann auf Koh- lensäureschnee gegossen. Nach einiger Zeit wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden einmal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und hierauf bei einem pH-Wert von 2, 1 nacheinander mit 100,50 bzw. 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden nach Trocknen eingeengt. Dabei wurden 800 mg eines Öls erhalten, das sich langsam verfestigte.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Toluol wurden 200 mg eines festen Stoffes erhalten. Dieser feste Stoff schien nach dem Dünnschichtchromatogramm (Kieselsäure, Äthylacetat/Ameisensäure = 98, 5/
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1, 5) ziemlich rein zu sein.
Die erhaltene Verbindung hatte einen Fp. von 128 bis 129, 50C (unter Zersetzung) und war durch folgende Spektren gekennzeichnet :
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3- (3', 5' -Dichlorphenyl) -5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol wurde in einer Ausbeute von 75% aus 3, 5-Dichlorbenzonitril und Hydroxylamin und anschliessende Umsetzung des erhaltenen 3, 5-Dichlorbenzamidoxims mit Essigsäureanhydrid erhalten.
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 1, 2, 4-Oxadiazol-yl-essigsäuren der allgemeinen Formel
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worin Ri eine Niederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl-, t.
Butylgruppe, gegebenenfalls substituiert in primärer oder sekundärer Stellung in Beziehung zu dem Kohlenstoffatom in dem Ring durch Fluor, Chlor, eine Hydroxy-oder Niederalkoxygruppe, wie eine Fluormethyl-, 2-Chloräthyl-, Methoxymethyl-, 1-Hydroxyäthylgruppe, oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkoxygruppen substituiert ist, oder
Ri eine Adamantylgruppe oder Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch höchstens drei Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, oder Reinemononueleare, heterocyclische, 5-gliedrige Gruppe beispielsweise eine Furyl-, Thienyl-, Is-
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ben, substituiert ist, bedeutet, und
Zi Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
wobei die Cycloalkyl- oder Phenylgruppe gewünschtenfalls mit den zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein kann, oder
Zi eine Niederalkylgruppe, substituiert durch eine mononucleare, 5-gliedrige, heterocyclische Gruppe der oben erwähnten Art, bedeutet, sowie deren Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylengruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
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unter wasserfreien Bedingungen und bei niedriger Temperatur metallisiert und das Metallatom bzw. die Metallkomponente durch Umsetzung mit Kohlendioxyd (Carbonisierung), vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, durch Vermischen der Reaktionskomponenten, zweckmässig unter Kühlung, durch eine Carboxylgruppe ersetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene freie Säure in ein Salz oder einen Ester überführt.