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re- u7-subst. -Aminocephalosporansäure-Derivaten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 6-subst.-Aminopenicillansäure- und 7-subst.-Aminocephalo- sporansäure-Derivate haben die allgemeinen Formeln
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und
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in welchen Q eine Gruppe der allgemeinen Formeln
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oder
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darstellt, in welchen
U eine Amidogruppe, beispielsweise eine Saccharyl-, Succinimido- oder Phthalimidogruppe, oder eine Gruppe OE' bedeutet, worin E'Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation, eine Estergruppe wie eine Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Niederalkanoyloxygruppe, die ebenfalls substituiert sein kann, eine Silyl-, Phenacyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl- oder tert.
Butylgruppe darstellt,
X Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkanoyloxygruppe, vorzugsweise Acetoxygruppe, oder den Rest eines nucleophilen Agens, wie ein Halogen, eine Azidogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, mononucleare, heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- oder
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Stickstoffatom enthält, wie eine Pyridinylgruppe, bedeutet oder eine Gruppe-S-Q'darstellt, in der Q' eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-,
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Chloratom, einer Hydroxygruppe oder einer Niederalkoxygruppe, wie einer Fluormethyl-, 2-Chloräthyl-, Methoxymethyl oder 1-Hydroxyäthylgruppe, substituiert, oder eine Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkoxygruppen, bedeutet,
oder
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Reine R1 eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe, gegebenenfalls substituiert in den Phenylkernen wie oben erwähnt, oder eine Carboxymethylgruppe bedeutet, und Z1 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem Chloratom oder einem Fluoratom, einer Niederalkoxygruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, die selbst gegebenenfalls mit höchstens drei der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein kann, bedeutet, oder Z1 eine Carboxygruppe, verestert mit einem Niederalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylrest darstellt, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls mit höchstens einem der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein können, oder
Zeine Carbamoylgruppe, gegebenenfalls am N substituiert mit einer oder zwei Niederalkylgruppen,
einer Phenyl-, einer mononuclearen, 5-gliedrigen, heterocyclischen Gruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer oder zwei Aryl-niederalkyl-oder Cycloalkyl-niederalkylgruppen bedeutet, wobei die Phenyl-und Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit höchstens einem der zuvor erw ähnten Substituenten substituiert sein können, oder Z für eine Carbamoylgruppe steht, deren Stickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Ringes ist, wie Morpholino, und Z1 Wasserstoff darstellt, wenn R1 einen Essigsäurerest bedeutet, und
R für eine Gruppe der Formel
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steht, in der n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, E Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt,
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oder Phenylestergruppe bedeutet, oder worin R 4 eine Carbamoylgruppe,
gegebenenfalls N-substituiert mit einer oder zwei Niederalkyl-oder Alkenylgruppen, einer Phenylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer oder zwei Aryl-niederalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylgruppen, darstellt, wobei die Phenyl- und Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit höchstens einem der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein können, oder worin E. und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe bedeuten, und worin Z für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht.
Als salzbildendes Kation E'in der Gruppe OE'kommt z. B. ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aminkation in Betracht, und in der Gruppe-S-Q'können die für Q'angeführten Gruppen gegebenenfalls substituiert sein.
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bezieht sich auf einen carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Verbindungen der allge- meinen Formell), worin R eineNiederalkyl-, Hydroxymethyl-, Carboxymethyl- oder Niederalkoxymethyl- gruppe bedeutet ; mehr bevorzugt sind Verbindungen, inwelchenE eine Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyl- oder Carboxymethylgruppe, Z Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe ist, und deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze.
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R2terocyclische Gruppe bedeutet und Z, die zuvor angegebene Bedeutung hat, und die Alkalimetall-, Erdalkali- 4 metall- und Aminsalze davon.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man einen Ester oder ein Amid von 6-Isoeyanatopenicillansäure-oder 7-Isocyanatocephalosporansäure-Derivaten der Formeln
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in welchen die Substituenten U und X wie oben definiert und geschützt sind, wenn sie eine empfindliche
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in der
Z'Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-niederalkylgruppe, eine Carboxygruppe, verestert mit einem Niederalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, oder N-disubstituierte Carbamoyl-oder N-monosubstituierte Carbamoylgruppe bedeutet, und
Z'ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit höchstens drei der zuvor erwähnten Substituenten, oder eine N-disubstituierte Carbamoyl- oder Carboxylgruppe, verestert mit einem Niederalkyl-,
Phenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, darstellt,
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inerten, organischen Lösungsmittelmedium und bevorzugt in Anwesenheit einer organischen Base umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung einem üblichen Cxydationsverfahren unterwirft, anschliessend die erhaltene Verbindung abtrennt und/oder isoliert und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, um die entsprechenden Penicillan- oder Cephalosporansäuren herzustellen, und gegebenenfalls die erhaltenen Säuren in deren Salze oder Ester überführt.
Bevorzugt Ist die Schutzgruppe der Carboxylgruppe oder der Hydroxygruppe, wenn vorhanden, in dem 6-Isocyanatopenicillansäure- oder 7-Isocyanatocephalosporansäure-Reaktionsteilnehmer eine Di- oder Tri-
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- alkylsilylgruppe, die leicht aus dem entsprechenden Produkt durch Hydrolyse entfernt werden kann.
Die Umsetzung zwischen einer Carbonsäure der Formeln (Xni), (XIV) und (XV) und einem Isocyanat der
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tuierten Imidazol, wie N-Vinylimidazol, N-Methylbenzimidazol oder N-Isopropylbenzimidazol, kann als Katalysator dienen. Diese und andere Bedingungen bei der Verwendung von verschiedenen Arten geeigneter Katalysatoren sind in der ZA-PS Nr. 71/7432 beschrieben. Die Umsetzung verläuft entsprechend dem Beak- tionsschema, welches im folgenden als Beispiel für Penicillansäure-Derivate dargestellt ist.
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In der Formel bedeutet E"eine Gruppe, die die Carboxygruppe während der Umsetzung schützt und nach der Umsetzung beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrierung oder eine Substitutionsreaktion mit basischen oder nucleophilen Mitteln entfernt wird.
Die entsprechenden R-Sulfoxyde können beispielsweise selektiv hergestellt werden, indem man in situ hergestellten Singlett-Sauerstoff verwendet.
Die Isocyanat-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel 0 = C = N-Q, worin Q die zuvor angege-
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ist.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säuren der allgemeinen Formeln (XIII), (XIV) und (XV) können dadurch erhalten werden, dass man
A) ein stabiles, reaktives Nitriloxyd mit einem Imidat eines geeigneten Nitrils entsprechend der Gleichung
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umsetzt, anschliessend die Methylengruppe der erhaltenen Verbindung (XVIII) (1, 2, 4-Oxadiazol) metallisiert und das Metallatom bzw.
die Metallkomponente durch Umsetzung mit Kohlendioxyd (Carbonisierung) unter wasserfreien Bedingungen durch Vermischen der Reaktionskomponenten unter Kühlung durch eine Carboxylgruppe ersetzt, oder ein Nitril der allgemeinen Formel R-CN (XIX) in ein entsprechendes Amidoxim der allgemeinen Formel
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überführt und hierauf dieses Amidoxim mit einem Säureanhydrid 0-acyliert und einen Ringschluss der gebildeten Zwischenverbindung (XVIII) bewirkt und dann metallisiert und karbonisiert,
B) ein Nitril in das entsprechende Amidoxim überführt, anschliessend das Amidoxim mit einem Säureanhydrid 0-acyliert und in der erhaltenen Zwischenverbindung den Ring schliesst, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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erhalten wird,
und dann diese Verbindung doppelt metallisiert und anschliessend doppelt carbonisiert,
C) mit Hilfe der unter A) und B) beschriebenen Methoden ein 1, 2,4- Oxadiazolderivat der allgemeinen Formel
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herstellt, dieses doppelt carbonisiert und den 5-Substituenten des entsprechend substituierten 1,2, 4- Osa- diazol-3, 5- (di) yl-esslgsäure-Derivata selektiv monodecarboxyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII), (XIV) und (XV) können demnach nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man den substituierten Oxadiazol-Grundkern verwen-
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Cycloalkyl-, Aralkyl- (beispielsweise eine Benzyl-) oder Arylgruppe bedeutet, können durch Cyclo-Addition von stabilen und reaktiven Nitriloxyden der Formel (XVI) mit Imidaten der verschiedenen Nitrile (Formel XVII) umgesetzt werden, wobei man entsprechend dem oben angeführten Reaktionsschema 1,2, 4-Oxadiazole der Formel (XVIII) erhält.
Diese Umsetzung wird beispielsweise von P. Rajagopalan in Tetrahedron Letters, Nr. 5, S. 311 bis 312 vorlnE'und Z'wie oben erwähnt definiert sind) beschrieben. Anschliessend wird die Methylengruppe, d. h. die-CH -Gruppe, der Verbindung der Formel (XVIII) metallisiert und dann das Metallatom bzw. die Metallkomponente durch eine Carboxylgruppe ersetzt, beispielsweise durch Einwirkung von Kohlendioxyd. Im folgenden wird der Einfachheit halber ein solcher Ersatz als "Carbonisierung" bezeichnet.
Die Umsetzung zwischen den Imidaten und den Nitriloxyden wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, indem man die beiden komponente unter Kühlen miteinander vermischt, die Reaktionsmischung während ungefähr 1 h bei Zimmertemperatur rührt, anschliessend das überschüssige Imidat durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Einige Umkristallisationen des Produktes ergeben die gewünschte reine 1, 2, 4-Qxadiazolverbindung.
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Ausgangsmaterial verwendeten Imidate[1945], 67, S. 1020, beschrieben sind.
DieGruppe der 3-subst.-1, 2, 4-Oxadiazol-5-yl-essigsäuren, in welchen beispielsweise Ra eine Niederalkyl-, Cycloalkyl- und Phenylgruppe, substituiert durch Chlor, Fluor, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy, oder eine heterocyclische Gruppe, wie eine 2- oder 3-Thienyl-, 4- oder 5-Isoxazolyl- oder 4-Iso-
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ssende O-Acylierung mit z. B. Säureanhydriden, Ringschluss der Zwischenprodukte zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIU) und anschliessende Metallisierung und Carbonisierung hergestellt werden. Dieses Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) ist per se bekannt, vgl. z. B.
F. Eloy, Fortschr. Chem. Forsch., Band 4, 8. 814. Beispielsweisekönnen die Verbindungen hergestellt wer-
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erhält, worin B die Gruppe bedeutet, die aus dem Isocyanat stammt.
Die neuen Penicillansäure- und Cephalosporansäure-Derivate der allgemeinen Formeln (I) und (11), worin Q die Gruppen der Formeln (III). (IV), (VI) und (VII) bedeutet, haben antibiotische Eigenschaften, die bewirken, dass sie als Arzneimittel für Menschen und Tiere allein oder vermischt mit andern bekannten Antibiotika wertvoll sind. Einige dieser neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) weisen Aktivitäten auf, die mit denen der bekannten ss-Lactam enthaltenden Antibiotika vergleichbar sind. Sie entfalten
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und für die Salze dieser Verbindungen. Sie sind ebenfalls aktiv gegen gram-negative Mikroorganismen, bei- spielsweise gegenüber Brucella melitensis, Pasteurella multocida, Proteus rettgeri und Salmonella dublin.
Die erwähnten, erfindungsgemäss erhaltenen antibiotischen Verbindungenwerden bevorzugt für die therapeutischen Zwecke in Form der nichttoxischen Salze, wie der Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, verwendet. Andere Salze, die verwendet werden können, umfassen die nichttoxischen, geeigneterweise kristallinen Salze mit organischen Basen, wie mit Aminen, beispielsweise Trialkylaminen, Procain und Dibenzylamin.
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen können die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen topisch, oral oder parenteral entsprechend bekannten Verfahren für die Verabreichung vonAntiblotika verabreicht werden. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die eine wirksame Menge des aktiven Bestandteiles zusammen mit geeigneten, physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen enthalten. Die Dosiseinheiten können in Form von flüssigen Präparationen, wie Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, oder in fester Form, wie Pulver, Tabletten und Kapseln, vorliegen.
Therapeutische Mittel können neben einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ferner einen oder mehrere therapeutisch aktive Bestandteile zusätzlich enthalten. Die Bezeichnung "wirksame Menge" bedeutet, bezogen auf die beschriebenen Verbindungen, eine Menge, die ausreicht, um das Wachstum der empfindlichen Mikroorganismen zu zerstören oder zu inhibieren, wenn sie auf üblicheweise verabreicht wird, in andern Worten, eine Menge, die ausreicht, um das Wachstum der Bakterien zu kontrollieren. Der Wert oder die Grösse der wirksamen Menge kann leicht vom Fachmann nach Standardverfahren zur Bestimmung der relativen Aktivität eines antibakteriellen Mittels gegenüber empfindlichen Mikroorganismen bestimmt werden, wobei man die verschiedenen, verfügbaren Verabreichungswege verwendet.
Geeignete Träger und Verdünnungsmittel sind irgendwelche der bekannten, physiologisch annehmbaren Stoffe, die dazu dienen, die Verabreichung der therapeutisch aktiven Verbindung zu erleichtern. Träger können ebenfalls gewisse Hilfsfunktionen besitzen, d. h. als Verdünnungsmittel, Geschmacks-oder Geruchsmaskierungsmittel, Bindemittel, Verzögerungsmittel oder Stabilisatoren wirken. Beispiele für Träger sind Wasser, welches Gelatine enthalten kann, Gummiarabicum, Alginat, Dextran, Polyvinylpyrrolidinoder Na- triumcarboxymethyl-cellulose, wässeriges Äthanol, Sirup, isotonische Salzlösungen, isotonische Glucose, Stärke, Lactose oder andere solche Materialien, die man üblicherweise in pharmazeutischen und veterinären antibakteriellen Mitteln verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z. B. zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren verwendet werden, indem man dem Wirt eine wirksame Menge der antibakteriellen Verbindung verabreicht.
Damit die Penicillansäure- oder Cephalosporansäure-Derivate der Formeln (I) und (II) für die Absorption im Körper besser geeignet sind, wobei ihre antibiotische Aktivität beibehalten wird, kann die Umwandlung von Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin U-OH bedeutet, in spezielle Ester erforderlich sein.
Bevorzugte Estergruppen sind beispielsweise jene derArt-CH -O-CO-W, worin W eine unsubstituierte oder substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei als Substituenten Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Halogen- (nieder)-alkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Nitro-, Amino-, Guanidino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome auftreten.
Die neuen Penicillansäure- und Cephalosporansäure-Derivate der Formeln (t) und (II) können auch als Wachstumsaktivatoren für Wiederkäuer, wie für Kühe, verwendet werden. Sie sind ebenfalls sehr nützlich bei in vitro-Anwendungen wie in Desinfektionsmitteln (beispielsweise Milchviehställen) bei Konzentrationen von etwa 0, 1 bis 1 Gew.-% dieser Mittel, gelöst oder suspendiert in einem geeigneten inerten Träger für die Anwendung beim Waschen oder Versprühen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch keineswegs einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert. Vor den Beispielen sind Vorschriften für die Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) bis (XV) angeführt.
Vorschrift 1 : Herstellung von 3-Methyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure :
Eine Lösung von 4,0 g (40,8 mMol) 3, 5-Dimethyl-1, 2, 4-oxadiazol und 6,0 ml N, N, N', N'-Tetramethyläthylendiamin (TMEDA) in 100 ml trockenem Toluol wird in einem 250 ml Dreihalsglaskolben hergestellt, der mit einem Thermometer, einem Gaseinlassrohr, durch das trockener Stickstoff kontinuierlich eingeleitet wird, und einem Tropftrichter mit Druckausgleich ausgestattet ist. Die magnetisch gerührte Lösung wird mit einem Aceton-Kohlendioxyd-Bad auf -75oC abgekühlt. Durch den Tropftrichter wird langsam eine Lösung von etwa 40 mMol n-Butyllithium in 20 ml n-Hexan zugesetzt, um dieReaktionsmischung unter-65 C zu halten.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung weitere 60 min bei -55 bis -60oC gerührt. Die Reaktions- mischung wird dann mit einem gebogenen, mit Schliffen versehenen Glasrohr in ein zweites Gefäss eingebracht, das gepulvertes Kohlendioxyd enthält und mit einer Schicht trockenem Diäthyläther bedeckt ist.
Nachdem man einige Stunden stehengelassen hat, ist das Kohlendioxyd aus der Mischung praktisch ver-
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schwunden. Dann werden 100 ml Wasser und hierauf unter Rühren 1 n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 8 erreicht wird. Die Schichten werden getrennt, die organische Schicht wird verworfen und
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Diäthyläther ausgeschüttelt. Mit 1 n ChlorwasserstoffsäurewirdpH-Wert der wässerigen Lösung auf 2,0 eingestellt. Sieben Extraktionen mit ungefähr 25 ml-TellenÄthylacetat bei einem pH-Wert von 2, 0 ergeben eine fast vollständige Entfernung des gewünschten Produktes aus der wässerigen Schicht. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, bis ein kristalliner, farbloser Niederschlag auftritt.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die überstehende Flüssigkeit noch eine beachtliche Menge des gewünschten Produktes und keine Nebenprodukte enthält. Das Lösungsmittel wird vollständig im Vakuum entfernt. Der praktisch farblose Rückstand wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute : 4, 2 g (72%) ; Reinheit : mindestens 96%, bestimmt durch TLC undPMR-Spektrum.
Umkristallisation des Produktes durch Auflösung in einem kleinen Volumen Chloroform und anschlie-
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2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäureBerechnet: C 42,26% H 4, 26% N 19, 71% 033, 77%
Gefunden : 42, 24% 4, 28% 19,60% (33, 88%)
Partialanalyse desIR-Spektrums (KBr-Pellet, Werte in cm-1): ¯3450, 1740,1720, 1590,1360, 1220.
Dünnschichtchromatographie: Siliziumdioxydplatte, Eluierungsmittel eine 10: 2: 1: 0,2-Mischung (ausgedrückt durch das Volumen) von Diäthyläther, Äthanol, Wasser und Ameisensäure. Das Trocknen erfolgte, indem man warme Luft über die Platte leitete. Gelbgefärbte Flecken (Rf-Wert ungefähr 0,7) nach 5 min in einem Zylinder, der Jodkristalle enthält. Bläuliche Flecken nach Sprühen mit 1%piger Stärkelösung in Wasser.
Teilweise Interpretation des Massenspektrums :
Da die Verbindung leicht decarboxyliert, wird ihr Molekulargewicht durch einen recht schwachen Mole-
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Das PMR-Spektrum einer Lösung aus 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure in CDCl3 (60 Mc, 6-Werte in ppm, Tetramethylsilan als innerer Vergleich) zeigte Signale bei 2,43 (S, 3H), 4,06 (S, 2H), 9, 2 (S, etwa 1H).
Vorschrift 2 : Herstellung von 3- (2, 6-Dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-esigsäure: o Einer Lösung von 10 g 3- (2, 6-Dichlorphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (Fp. 83 bis 85 C) und 6, 4 ml
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dioxyd, welches mit trockenem Diäthyläther bedeckt ist, zugegeben. Nachdem man einige Stunden stehengelassen hat, werden Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 8, 0 erreicht Ist ; die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen und die vereinigten wässerigen Schichten (etwa 300 ml) werden zweimal mit 100 ml Diäthyläther gewaschen. Anschliessend wird die wässerige Schicht dreimal mit 100 ml-Tellen Diäthyl- äther bei PH 2, 0 extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit einer geringen Menge Eiswasser gewaschen und Im Vakuum vollständig eingedampft. Der feste Rückstand wird zuerst mit n-Heptan und dann mit einem geringen Volumen Toluol gerührt. Nach dem guten Trocknen im Exsikkator wiegt das Endprodukt 7,6 g (63%), Fp. 124, 5 bis 125, 50C.
PMR (60 Me, CDCl3, Tetramethylsilan als innerer Standard, d-Werte in ppm).
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CH2 : 4, 09 (S,material. Die 3- (2,4, 6-Timethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure wird entsprechend dem in Vorschrift 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der Umsetzung, bei der n-Butyllithium verwendet wird, wird ein leistungsfähiger machanischer Rührer verwendet. Ausbeute 55, 7%, Fp. 106 bis 108 C. IR (KBr-Pellet, Werte In cm-1) : ¯ 3450, 1740,1720, 1608,1590 und Schulter 1580,1365 und 1240.
PMR (60 Me, CDCI3'Tetramethylsilan als innerer Standard, #-Werte in ppm): 2,13 (S, 6H), 2, 30 (S,
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Vorschrift 4 : Herstellung von 5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl-essigsäure :
80 g (0, 816Mol) 3, 5-Dimethyl-1, 2, 4-oxadiazol und 240 ml (1, 6 Mol) TMEDA werden in 2050 ml trockenem Toluol gelöst. Die Lösung wird auf -700C gekühlt, danach gibt man allmählich eine etwa 20% igue Lösung (800 ml) von n-Butyllithium in n-Hexan (etwa 1, 6 bis 1, 9 Mol) zu. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur zwischen -60 und -650C variiert. Die Zugabezeit von ungefähr
70 min wird hauptsächlich durch die Zugabe des ersten Äquivalents an n-Butyllithium verbraucht. Die Reaktionsmischung wird weitere 60 min bei -700C gerührt. Anschliessend wird sie langsam in eine Mischung von feingepulvertem Kohlendioxyd und trockenem Diäthyläther gegossen.
Nach etwa 3 h Stehen wird der Mischung von Feststoff und Flüssigkeit 11 Wasser zugesetzt. Der Inhalt des Reaktionsgefässes wird in einen Scheidetrichter übergeführt. Die wässerige Schicht wird gesammelt, und da der Feststoff nur teilweise gelöst ist, werden der Mischung von Salz und organischem Lösungsmittel 250 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird wieder geschüttelt und die wässerige Schicht dem ersten Extrakt zugesetzt. Dies wird wiederholt, bis der gesamte Feststoff in Wasser gelöst ist. Die organische Schicht wird verworfen und die alkali- sche wässerige Schicht dreimal mit Diäthyläther gewaschen. Anschliessend wird konz. Phosphorsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 2, 0 erreicht ist, und dann wird die Lösung in Wasser bei 60 C im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 2 1 konzentriert.
Während dieser Schritte wurde die Mischung aus 3-Methyl- -1,2,4,-oxadiazol-5-yl-essigsäure und 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diessigsäure (verunreinigt mit wesentlich ge- ringeren Mengen von zwei oder drei nicht identifizierten Nebenprodukten) bhereits teilweise zu 3,5-Dimethyl-oxadiazol und 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-essigsäure decarboxyliert. Die Decarboxylierung wurde durch Erwärmen der sauren Lösung wahrend l h auf einem Wasserbad vervollständigt. Der grössere Teil des gewünschten Produktes wurde m,it drei 300 ml-Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Rest wurde mit Diäthyl- äther (16 h) kontinuierlich extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde in etwa 600 ml Diäthyläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und vollständig eingedampft.
Der teilweise feste Rückstand (54,6 g) wurde der Säulenchromatographie (Länge 38 cm, Durchmesser 5,7 cm) über Siliziumdioxyd unterworfen, wobei man Diäthyläther hauptsächlich verwendete, um die Valeriansäure zu entfernen. Eine Fraktion (1, 6 g) mit einem Produkt mit über 90% luger Reinheit und eine Fraktion in einer Menge von 3 7, 4 g mit einer Reinheit von über 95% wurden erhalten. Die zuletzt erwähnte Fraktion wurde aus Toluol/n-Heptan umkristallisiert.
Ausbeute 34, 2 g (29%) 5-Methyl-1, 2, 4-oxa- diazol-3-yl-essigsäure mit einer Mindestreinheit von 97% (berechnet durch TLC und PMR) ; Fp. 101 bis 103 C (Endschmelzpunkt), über 700C Sublimation, Schmelzen und Wiederverfestigen. pKg-Wert (bestimmt in Wasser) : etwa 3, 4.
Dünnschichtchromatographie : Gleiches System wie in Vorschrift l. Rf-Wert etwa 0, 25. Die Oxadiazol- - 3-yl-essigsäure ist wesentlich weniger empfindlich bei dem Kenntlichmachungssystem als ihr Isomeres.
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1395,1380, 1225.
Auf analoge Weise-selbstverständlich dem Einzelfall angepasst-wurden andere 1, 2, 4-Oxadiazol-3-yl- -essigsäuren hergestellt, z. B.
5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-essigsäure, Fp. 109 bis 111,5 C.
Bei Verwendung von 13 g 3-Methyl-5-benzyl-1, 2, 4-oxadiazol erhält man 5, 8 g (34%) reine Verbindung.
Während der Umsetzung werden 2 Äquivalente n-Butyllithium, gelöst in n-Hexan, langsam zu der Lösung des Oxadiazols und 2 Äquivalente TMEDA in Toluol bei -75 bis -800C gegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wird zusätzlich während 6 h bei -780C gerührt und anschliessend auf feingepulvertes Kohlendioxyd gegossen. Das Reaktionsprodukt wird in etwa 600 ml Wasser gegossen, dann wird der pH-Wert auf etwa 7,0 eingestellt, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird einmal mit Wasser gewaschen.
Die Lösung in Wasser wird durch kontinuierliche Extraktion mit Diäthyläther bei PH 8, 0 während 5 h gereinigt, auf PH 5, 2 angesäuert und anschliessend im Vakuum bei etwa 45 C konzentriert, bis ein Volumen von ungefähr 300 ml erreicht ist. Der PH wird auf 7,0 eingestellt, anschliessend wird mit einer Pumpe filtriert.
Der pH-Wert wird auf 1, 8 eingestellt, dann wird kontinuierlich mit Dichlormethan 16 h lang extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einer kleinen Wassermenge gelöst, anschliessend mit einer 1 : I-Mischung aus Diäthyläther und Äthylacetat bei PH 1, 8 extrahiert. Der fertige Extrakt wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert. Wie später ausgeführt werden wird, wird das Primärprodukt [a- (5)-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3,5-diyl-bis-essigsäurel der selektiven Decarboxylierung unter relativ milden Bedingungen unterworfen. Man stellte jedoch fest, dass es ebenfalls durch Extraktion bei Zimmertemperatur und anschliessende Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten werden kann.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm ): 1 3400, 1725,1580, 1495,1460, 1410,1380, 1330,1225, 1190, 960,
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unvollständigen in situ Decarboxylierung des primären Produktes. a- (5)-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3,5-di-yl- - bis-essigsäure ist eine relativ stabile Verbindung. Die Reaktionsbedingungen waren analog wie dies oben beschrieben ist, aber die Zugabe der Lösung von n-Butyllithium wurde auf eine Zeit von 8 h ausgedehnt. Anschliessend wurde das Reaktionsgefäss verschlossen und über Nacht bei-78 C gehalten. Nach der Umsetzung mit festem Kohlendioxyd wurde die Reaktionsmischung wie üblich neutralisiert. Nach der Abtrennung der Schichten wurde die organische Schicht verworfen, die Wasserschicht auf PH 2, 0 angesäuert und 3, 5 h auf einem Wasserbad erwärmt.
Der pH-Wert wurde auf 8, 0 eingestellt, wobei die Lösung in Wasser im Vakuum auf etwa die Hälfte ihres Volumens konzentriert wurde. Die ausgefallenen Salze wurden durch Filtrationabgetrennt und das Filtrat (PH 8, 0) wurde mit Diäthyläther 5 h lang kontinuierlich extrahiert.
Anschliessend wurde der pH-Wert auf 5, 0 eingestellt, dann wurde mit n-Heptan während 30 h kontinuier-
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mal mit gleichen Volumina Aceton extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt und mit Aktivkohle versetzt und durch Destillation bei Atmosphärendruck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie über Siliziumdioxyd über n-Hexan/ Chloroform unterworfen. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in einem geringen Volumen Äther gelöst, die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Das farblose Öl verfestigte sich langsam beim Stehen.
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: 3500 und 2600, 3000, 2960,asz 2H), etwa 8,6 (S, 1H).
Vorschrift 5: Die folgenden substitutierten 1,2,4-Oxdiazol-5-yl-essigsäuren wurden nach Verfahren hergestellt, die mit den in den Vorschriften 1 und 2 beschriebenen Verfahren identisch oder diesen analog waren, indem man zuerst einen geringen Überschuss an 3,5-disubst.-1,2,4-Oxadiazol mit dem 1 :
1-Komplex von n-Butyllithium mit TMEDA in einer Toluol/n-Hexan-Mischung (oder alternativ mit n-Butyllithium in einer Tetrahydrofunran/n-Hexan-Mischung) und anschliessend das Zwischenprodukt mit festemKohlendioxyd umsetzte.
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Für jedes Produkt sind im folgenden das erste 1,2,4-Oxadizol, das Verfahren, wie mit Lithium umgesetzt wird, die Lösungsmittelmischung, die Reaktionstemperatur und die ungefähre Reaktionszeit der Lithiumumsetzung, die Anzeichen für die Reinheit des Endproduktes, die Schmelzpunkte im Falle von festen Endprodukten, und die IR-Spektren (KBr-Pellet, Werte in cm-1) und/oder die PMR-Spektren (60 Mc, CDC1, Tetramethylsilan als Innenstandard, 6-Werte in ppm) angeführt.
Die Ausbeutezahlen sind kein endgültiger
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samer Decarboxylierung), Reinheit über 96%.
In: 3430, 1730, 1585, : E : 1600 sh, 1498, 1420,1390, 1365,1300, 1248,1230, 1215,1165, 720 und 705.
PMR :3,87 (S, 2H), 4, 06 (8, 2H), 7,27 (S, 5H), #9,8 (s, etwalH).
B) 3-Äthyl-5-methyl-l, 2, 4-oxadiazol (22, 4 g), n-Butyllithium, TMEDA/Toluol-Hexan, -70 bis -80 C, 2 h, Ausbeute 16 g (50%), Reinheit über 96%, Fp. 86 bis 900C (mit langsamer Decarboxylierung), Kristallisation (nicht erforderlich) möglich durch Auflösung in einer geringen Menge einer 2: 1-Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform bei ungefähr 450C und anschliessender langsamer Zugabe von Hexan.
IR : : I : 3440, 1730,1715 und 1580.
PMR : 1, 35 (T, J = 7, 5 cP, 3H), 2, 8 (Q, J = 7, 5 cP, 2H), 4,04 (S, 2H), #10,4 (etwa 1H).
C) 3-Methyl-5-äthyl-1,2,4-oxadiazol (22,4g) n-Butyllithium, TMEDA/Toluol-Hexan, -70 bis -80 C, 1, 5h, Ausbeute 7 g (22%), Reinheit über 96%, Fp. 64, 5 bis 650C (langsame Decarboxylierung setzt bei 57 OC ein).
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Ausbeute 18, 1 g (ungefähr 53%), Reinheit etwa 95% (enthält eine geringe Menge Valeriansäure), Fp. 30 bis 32 C.
IR : ¯3500, ¯2600, ¯1740, 1580.
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Vorschrift 6 : Herstellung von 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl-bis-essigsäure:
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von etwa 1 Mol n-Butyllithium in n-Hexan tropfenweise zu einer Lösung von 50 g (0, 51 Mol) 3, 5-Dimetbyl-1, 2, 4-oxadiazol und 150 ml (1 Mol) TMEDA in 1400 ml Toluol gegeben. Um die Reaktionstemperatur zwischen -71 und -760C zu halten, wird die Zugabezeit auf 105 min ausgedehnt. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich während 90 min bei-78 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung von feinverteiltem Kohlendioxyd und einem geringen Volumen Di- äthyläther gegeben. Nachdem man einige Stunden stehengelassen hat, wird der gebildete Niederschlagdurch Filtration durch ein Glasfilter unter einer Schicht von trockener Luft abgetrennt.
Der Filterkuchen wird mit Diäthylacetat und Diäthyläther gewaschen. Der Feststoff wird mit einer Mischung von 250 ml Eiswasser und 10 ml Diäthyläther suspendiert. Konzentrierte Phosphorsäure wird langsam und sorgfältig zu der gerührten Suspension zugegeben, bis man eine klare, braune Lösung mit einem pH-Wert von 2, 0 erreicht. Die Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt, von aussen mit Eis gekühlt und kontinuierlich mit Dichlormethan extrahiert. Zu Beginn der Extraktion ist die Wasserschicht schwerer. Die Extraktion wird nach etwa 2 h beendet, dann sind die beiden Schichten gleich schwer. Der organische Extrakt, der viel Valeriansäure, viel 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure, eine relativ geringe MengeanwiederumgelagertemProduktund ebenfalls einen beachtlichen Teil des gewünschten Bisessigsäure-Derivats enthält, wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (58 g), der teilweise verfestigt ist, wird dreimal mit 50 ml-Volumen n-Hexan, das 2 Vol.-% Diäthyläther enthält, gerührt, um die vorhandene Valeriansäure zu entfernen, was einen geringen Verlust an Oxadiazol-essigsäuren ergibt. Der saure Rückstand (Produkt 1) wird vorübergehend in einem Eisschrank gelagert. Die restliche Wasserschicht wird auf zerkleinertes Eis gegeben und kontinuierlich mit Diäthyläther extrahiert, bis praktisch die gesamte 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure aus der Wasserschicht entfernt wurde. In dem Ätherextrakt war jedoch noch eine geringe Menge an umgelagertem Produkt und eine beachtliche Menge des Bis-essigsäure-Derivats vorhanden.
Die restliche Menge des Bis-essigsäure-Derivats wurde vollständig aus der gekühlten Wasserschicht durch kontinuierliche Extraktion mit Äthylacetat bei vermindertem Druck entfernt (Äthylacetat, Kp. bei 35 bis 400C). Der erhaltene Extrakt und der Ätherextrakt wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende feste Material (Produkt 2) wurde mit dem Produkt 1 vereinigt und in ungefähr 250 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung fügte man einige Tropfen konz. Phosphorsäure (bis zu einem pH-Wert von 2, 0) und eine geringe Menge an Natriumchlorid. Die Lösung wurde mit einem Eisbad während 18 h gekühlt, wobei kontinuierlich mit Dichlormethan (schwerer als die Wasserschicht) extrahiert wurde. Der praktisch reine Extrakt aus 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure wurde im Vakuum eingedampft.
Der etwas gelbe,
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fernt wurde, wurde mit Äthylacetat wie oben beschrieben kontinuierlich extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt und vollständig eingedampft. Der fast farblose, kristalline Rückstand wiegt 23 g (Produkt 5). Um das umgelagerte Nebenprodukt zu entfernen, wird dieser Rückstand während mehrerer Stunden in einer Mischung aus 60 ml Dichlormethan und 40 ml Äther gerührt. Die nichtgelöste, farblose, kristalline Masse wird durch Filtration abgetrennt, mit Dichlormethan und n-Hexan gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, Ausbeute 18, 9 g (20%) an reiner 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl-bis-essigsäure, Fp. 109 bis 1110C (eine teilweise Decarboxylierung beginnt bei ungefähr 1000C).
IR (KBR-Pellet, Werte in cm¯t): sehr intensive Absorptionen bei : f : 2900 bis 3200,1700 bis 1720,1430 bis 1240 ; eine Anzahl von andern, weniger intensiven Absorptionen bei : f : 3400, 2500 bis 2700,1595, 1410 sh, 1375,1320, 1290,1200, 1170,945, 920, : f : 890, 850,730, trat auf.
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PUB angefährl:l-MischungausCDClgundd6-DMSO, 60Mc, 6-Werteinppm) : 3, 75 (S, 2H), 4, 02 (S, 2H), ungefähr 9 (breites S, ungefähr 2H).
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2, 4-Oxadiazol-3, 5-diyl-bis-essigsäure :diazol-3, 5-diyl-bis-essigsäuren :
Das oben beschriebene Verfahren ist nur eine Erläuterung der Reaktionsbedingungen und Isolierungs-
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sind) stattfindet, langsamer verläuft als die oft sehr schnelle und vollständige erste Umsetzung mit Lithium lateral zu C5.
Bei dem oben gegebenen Beispiel verlief die zweite Umsetzung mit Lithium nicht weiter als höchstens 30 bis 35%, da nicht mehr als unwesentliche Mengen an umgelagerten Produkten festgestellt wurden und der Verlust an Bis-essigsäure gering war, und hauptsächlich oder im wesentlichen nur durch die nicht optimalisierte Reinigung des Produktes 5 (vgl. oben) bedingt war, da das Decarboxylierungsprodukt (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-essigsäure)- nicht isoliert wurde und seine Anwesenheit durch Dünnschichtchromatographie ebenfalls nicht angezeigt wurde.
Der Rest des Produktes, der durch die isolierten rohen Reaktionsprodukte (ungefähr 60%) dargestellt wird, zeigt eine genaue Decarboxylierung (unter den verwen- deten Isolierungsbedingungen) des Produktes der einfachen Lithiumumsetzung, nämlich von 3-Methyl- - l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure an, die beachtlich weniger stabil ist als die Bis-essigsäure.
Wie in Vorschrift 4 gezeigt wird, kann das Ausmass der Dilithium-Umsetzung erhöht werden. Will man eine Dilithium-Umsetzung bei dem vorliegenden Beispiel durchführen, so kann man dies erreichen, indem man eine von zwei Alternativen auswählt. Zuerst kann die Zugabe des zweiten Äquivalents an n-Butyllithium wie auch eine zusätzliche kurze Rührzeit bei etwas höheren Temperaturen (Ungefähr -60 bis -650C) erfolgen. Dieses Verfahren ergibt anderseits eine etwas ausgeprägtere Bildung des umgelagerten Produktes (der umgelagerten Produkte), welches im vorliegenden Fall zufriedenstellende Isolierungen der Bis-essigsäure nicht stören würde. Zweitens kann die zusätzliche Rührzeit bei niedriger Temperatur stark ausgedehntwerden.
Im allgemeinen hängt es von der Art der Substituenten des als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2,4-Oxadiazols ab, welches ausbeuteerhöhende Verfahren möglich oder günstiger ist. Relativ niedrige Reaktionstemperaturen (ungefähr-75 bis-80 C) bei der Zugabe des Reagens und während der ausgedehnten weiteren Rührzeit sind unumgänglich, wenn die Gefahr besteht, dass umgelagerte Produkte stärker gebildet werden. Diese Situation kann in Fällen vorherrschen, bei denen beide Lithiumumsetzungen relativ langsam verlaufen, somit im allgemeinen, wenn die Einführung des Lithiums laterial zu C verlangsamt wird. Dies tritt dann auf, wenn der C -Substituent nicht Methyl, sondern eine längere Alkylkette (beispielsweise Äthyl) ist.
Die doppelte Umsetzung mit Lithium erfordert oft die Verwendung eines kräftigeren Reagens. Daher oft, aber nicht allgemein, ist der sehr starke Komplex von n-BuLi : TMEDA das Reagens der Wahl. Andere Reagentien, die sich in ihrer Natur etwas unterscheiden und/oder die weniger reaktiv sind, ergeben manchmal bessere Ergebnisse, beispielsweise wenn die Lithiumumsetzung lateral zu Cg relativ leichter ist. Eine solche Situation liegt vor, wenn der Cg-Substituent Benzyl ist. Hier ergibt die Verwendung von Diisopropyl- -lithiumamid eine fast quantitative Isolierung des fast reinen Dilithiumsalzes der entsprechenden Bis-essigsäure.
Ein wirksames Isolierungsverfahren ist für die erfolgreiche Herstellung gleichermassen wichtig. Selbst wenn gute Umwandlungen realisiert werden, ist die Isolierung in entsprechend guten Ausbeuten oft schwierig, da diese Bis-essigsäuren relativ starke Säuren sind und In Wasser sehr löslich sind. Obgleich diese Verbindungen relativ stabil sind, können sie trotzdem als empfindliche Verbindungen bezeichnet werden. Das geeignete Isolierungsverfahren variiert daher entsprechend der Art der Substitution und der Zusammensetzung der Reaktionsmischung. Wie in diesem Beispiel und Im Beispiel 4 erläutert wird, gibt es zwei Möglichkeiten, die rohe Reaktionsmischung nach der Umsetzung mit Kohlendioxyd zu behandeln. Die Reaktionsmischung kann als Ganzes mit Wasser vermischt werden.
Dazu ist jedoch im allgemeinen viel Wasser erforderlich, bevor sich die Reaktionsmischung auflöst, und nachher ist ebenfalls eine Reihe von Stufen erforderlich, die ausgelassen werden können, wenn man zuerst das doppelte Lithiumsalz der Bis-essigsäure durch Filtration isolieren kann, denn dann Ist nur der Teil an Wasser erforderlich, der zur Lösung des
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und dem relativen Ausmass ihrer Bildung, der Art der (des) Nebenprodukte (Nebenproduktes) und der relativen Menge (n) ihrer Bildung wie auch von der Art des Reaktionsmediums] ist es oft vorteilhaft oder erforderlich, die Lösungen der Reaktionsprodukte in Wasser einer Anzahl von Reinigungsstufen zu unterwerfen, bevor die tatsächliche Extraktion der Bis-essigsäure durchgeführt wird.
Solche Verfahren können Konzentrierungen im Vakuum bei pH-Werten von ungefähr 8 oder 5,5 oder kontinuierliche Extraktionen mit n-Pen-
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tan bei pH-Wert 5, 0 sein, um die Nebenprodukte oder Bestandteile wie Valeriansäure, TMEDA und Diiso- propylamin zu entfernen.
Beachtet man diese Faktoren, so kann eine Anzahl von Bis-essigsäuren hergestellt und isoliert werden.
Im folgenden werden für zwei Beispiele einige Werte aufgeführt. Dabei wird auch die Möglichkeit erläutert, einen Extrasubstituenten an einer der beiden möglichen Stellen zu haben. a- (3)-Phenyl-l, 2, 4-oxadiazol-3, 5-diyl-bis-essigsaure
Verwendet man 3-Benzyl-5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol als Ausgangsmaterial und n-BuLi/TMEDA als Reagens, so erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von ungefähr 30%, wobei beachtet wird, dass die Verbindung mit ungefähr 0, 5 Mol Diäthyläther kristallisiert. Das Produkt ist in diesem Zustand bei Zimmertemperatur ein Feststoff.
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fähr 7, 35 (Zentrum eines Multipletts, das ungefähr 0, 5 ppm bedeckt, 5H), ungefähr 10, 5 (etwas breites S, 2H).
Ein zusätzlicher chemischer Beweis dieser Struktur wird durch Umwandlung in den Dimethylester und in das Bis- (4-fluor)-anilid erhalten.
α-(5)-Carbomethoxy-1,2,4-oxadiazol-3,5-diyl-bis-essigsäure
Verwendet man methyl-3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-acetat als Ausgangsmaterial und n-BuLi/TMEDA als Reagens, so wird die fast reine Verbindung in einer Ausbeute von ungefähr 25% isoliert. Das Produkt ist ein etwas gelber, hygroskopischer, kristalliner Feststoff.
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1450,1420, 1390,1330, 1300,1210, 1180,860, 745.
PMR (etwa 5 : 2-Mischung aus CDCl3 und d6-DMSO, 60 Mc, TMS, ô-Werte in ppm) : 3, 65 (S, 3H), 3, 95 (S, 2H), etwa 7, 1 (asymmetrisch, verbreitertes S, ungefähr 3H).
Möglicherweise als Folge der Anwesenheit einer geringen Menge Wasser, das in der Verbindung und/ oder in dem d-DMSO vorhanden ist, wird das von Natur aus recht saure C-C,-H nicht getrennt sichtbar, vermutlich wird es ausgetauscht, so dass sein Signal zusammen mit den COOH-Signalen bei niedrigem Feld auftritt.
Ein zusätzlicher chemischer Beweis seiner Struktur wird durch Umwandlung der Bis-essigsäure in das Bis- (4-chlor)-anilid erhalten.
Vorschrift 7 : Herstellung von 3-Hydroxymethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure:
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von etwa 1, 2 Mol n-Butyllithium in n-Hexan tropfenweise innerhalb von 3 h zu einer wirksam gekühlten Lösung aus 66 g (0, 58 Mol) 3-Hydroxymethyl- 5- methyl- - 1, 2, 4-oxadiazol und 87 ml N, N, N', N',-Tetramethyläthylen-diamin in 1200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Während der Zugabe kann die Reaktionstemperatur nicht über etwa -700C steigen. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich während 1 h bei -700C gerührt. Unter gutem Kühlen wird trockenes, gasförmiges Kohlendioxyd über die Oberfläche der gerührten Reaktionsmischung während 10 h bei -700C geleitet.
Anschliessend kann die Temperatur allmählich auf -50C steigen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration an der Pumpe abgetrennt und mit trockenem Äthylacetat und mit n-Hexan gewaschen. Der Niederschlag wird langsam durch Zugabe von geringen Teilen zu einer gerührten, eiskalten Mischung aus 500 ml Wasser und 500 ml Diäthyläther gelöst. Konzentrierte Phosphorsäure wird bis zu einem pH-Wert von 4, 0 zugegeben. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird verworfen. DieWasserschicht wird weiter auf PH 2, 0 angesäuert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Reste des Wassers im Rückstand werden im Vakuum mit Hilfe von Benzol entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 16 h getrocknet. Das sirupartige Produkt wird mit 500 ml Aceton bei ungefähr 350C gerührt.
Das Aceton wird verworfen. Dies erfolgt mehrere Male, wobei der Rückstand eine feste Masse wird. Die feste Masse wird auf einen Filter gegeben und mehrere Male mit 500 ml-Teilen Aceton verrührt, bis nach der Dünnschichtchromatographie das Filtrat keine weitere gewünschte Verbindung enthält. Alle Filtrate werden vereinigt, insgesamt ungefähr 4000 ml, und im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 300 ml konzentriert. 600 ml Äthylacetat werden zugegeben und die entstehende Lösung wird wieder im Vakuum auf ein Endvolumen von 250 ml konzentriert. Der entstehende kristalline Niederschlag wird in der Pumpe filtriert, mit trockenem Äthylacetat und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 41 g. Ein Schmelzen und die Zersetzung finden zwischen 96 und 98 C statt.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird wiederholt mit geringen Volumenmengen Dichlormethan gerührt. Der entstehende Feststoff wird auf ein Filter übertragen und mit Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Nach dem Trocknen wiegt die zweite Charge 14, 1 g. Sie schmilzt unter starker Zersetzung bei 92 bis 960C. Entsprechend den Dünnschichtchromatogrammen, IR- und PMR-Spektren sind beide Chargen im wesentlichen identisch. Gesamtausbeute 45, 1 g (ungefähr 55%) mit einer Reinheit von ungefähr 96%.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) : 3440,1745, 1720,1600, 1430,1390, 1320,1240, 1220 sh, 1180, 1070, 1040,780, 735,650.
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PMR (etwa 6 : 1-Mischung aus CDCIg und d6 -DMSO, 60 Mc, TMS, 6-Werte inppm) : 3, 95 (S, 2H), 4, 66 (S, 2H), etwa 7, 5 (verbreitertes S, ungefähr 2H).
Beispiela :Herstellungvon7-[(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-acetamidol-cephalosporansäure:
Es wurden kontinuierlich trockene Bedingungen aufrechterhalten, indem man trockenen Stickstoff über die Oberfläche der flüssigen Reaktionsmischung leitete. Eine Lösung von 10 mMol Trimethylsilyl- 7-isocyanato-cephalosporanat in 19 ml Toluol wurde rasch einer Lösung von 1, 42 g (10 mMol) roher (92 bis 95% Reinheit) und gegebenenfalls etwas feuchter 3-Metbyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure in 25 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung enthielt ebenfalls 0, 05 ml N-Vinyl-imidazol (als Katalysator). Aus der schnellen Bildung von Kohlendioxyd und aus dem rasch gebildeten Niederschlag ist eine relativ schnelle Umsetzung erkennbar. Der Niederschlag löste sich allmählich während des weiteren Verlaufs der Umsetzung.
Der Niederschlag ist das mässig lösliche gemischte Anhydrid, das durch Zugabe der Carbonsäure zu dem Isocyanat gebildet wird. Eine Zersetzung des labilen, gemischten Anhydrids hauptsächlich zu dem löslichen Trimetbylsilylester des gewünschten Cephalosporins und Kohlendioxyd wird durch den Katalysator aktiviert.
Nachdem 4 h bei Zimmertemperatur gerührt worden war, entwickelte sich kaum noch Kohlendioxyd.
Das Dichlormethan wurde aus der Lösung durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende Lösung wurde langsam in eine gut gerührte Mischung aus 50 ml Eis-Wasser und 50 ml Äthylacetat eingebracht, während gleichzeitig verdünntes Natriumhydroxyd zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 7, 0 zu halten. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Schicht meh-
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trakte von PH 5, 5 bis 4, 5, die nur geringe Mengen des gewünschten Produktes enthielten, und die wässerige Schicht von PH 3, 0, die noch etwas des Produktes enthielt, wurden verworfen.
Die Extrakte von PH 4, 0 bis 3, 0 wurden vereinigt, mit einem geringen Volumen an Eis-Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, mit einer Wasserstrahlpumpe filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Nachdem man im Vakuum gut getrocknet hatte, erhielt man 2, 3 g (ungefähr 58% ige Ausbeute) des kristallinen, festen Endproduktes.
Da es maximal 5 Mol-% Harnstoff enthielt, war die Reinheit des Endproduktes über 90 Gew.-%, nach TLC und PMR.
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sprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die entsprechende 1, 2, 4-Oxadiazol-essigsäure und die Trimethylsilylester der 6-Isocyanato-pentcillansäure (6-IPA) oder 7-Aminocepha-
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(etwa 200C) mit äquimolaren Mengen Isocyanat und Carbonsäure und mit 5 bis 10 Mol-% N-Vinylimidazol als Katalysator durchgeführt. Die Isocyanate der Trimethylsilylester von 6-APA und 7-ADCA wurden als Feststoffe in über 90% gem reinem Zustand verwendet, Trimethylsilyl-7-isocyanato-cepthalosporanat wurde in guter Qualität in Form von stabilen Lösungen in Toluol mit einem vorbestimmten Gehalt verwendet.
Für jedes Beispiel sind die Reaktionsmedien, die geeigneten Reaktionszeiten sowie Daten für die Reinheit der Endprodukte, die Ausbeute und das IR- (KBr-Pellet, Werte in cm71) und/oder die PMR - Spektren (60 Me, d-DMSO, 2, 2-Dimethylsilapenten-5-sulfonat als innerer Standard, ö-Werte Inppm) angegeben.
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Die Isolierungsverfahren waren ähnlich wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch den individuellen Verbindungen angepasst. Die angegebenen Ausbeuten wurden in allen Fällen bei dem ersten Versuch erhalten. Die Ausbeutezahlen besitzen daher keinen absoluten Wert.
A) Dichlormethan, 2 h, Isocyanat in 10 Mol-% Überschuss, etwas gelbliche Kristalle, Reinheit mindestens 95%, Ausbeute 90% (bezogen auf die Säure, 80%, bezogen auf das Isocyanat).
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C) Dichlormethan-Toluol-Mischung, 6 h, Reinheit ungefähr 90%, Ausbeute 43%.
Iss : 3500 und 2600, 3300,1780, 1735, Schultern bei 1720 und 1700,1680, 1580,1560, 1540, 1435, 1410 sh, 1380,1350, 1230 (sehr intensiv), 795 und 785.
PMR: 2, 07(S, 3H), 3,6 (breites S, 2H), 3, 76, 4,29 (S, 2H), 4, 92 (Q, JAB = 12,7 cP) und : 1 : 5, 2 (D, J = 4,7 cP) zusammen 3H, ¯5,75 (Q, J=4,7 und J'=8,0 cP, 1H), 7,7 (enge, aufgespaltene Signale, 3H) und 9,45 (D,J'=8,0cP,0,8H).
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3500 und 2600,¯5, 6 (Q, J = 4, 5 und J'=8,0 cP, 1H) und 9, 3 (J'= 8, 0 cP, 0, 9H).
G) Dichlormethan, 5 h, farbloser, kristalliner Feststoff, Reinheit mindestens 90%, Ausbeute 60%.
IR : ¯3450, ¯3300, 1780,1685, 1600,1580 und 1560.
PMR: 1,25 (T, J=7,5 cP, 3H), 1, 51 und 1, 61 (2 Singletts, 6H), 2,7 (Q, J = 7,5cP, 2H), 3,98, 4,03 (S) und 4,08 (S) zusammen ungefähr 5 H, 5, 45 (Zentrum eines Multipletts, 2H) und 9,1 (D, J ungefähr 8,5 cP, 0, 9H).
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: MR : ungefähr 1, 4 bis 1, 7 (6 Linien,## ungefähr 4 cP, J ungefähr 8 cP, 0, 8H).
K) Dichlormethan-Toluol-Mischung, 10 h, farbloser Feststoff, Reinheit über 90%, Ausbeute 45%.
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(2 D, ## ungefzhr 3,5 cP, J' ungefähr 8 cP, 0, 8H).
L) Dichlormethan-Toluol-Mischung, 9 h, kristalliner Feststoff, Reinheit ungefähr 95%, Ausbeute 60%.
IR : 3500 und 2600, 3300,1780, 1740, Schultern bei 1720 und 1705, 1665,1590, 1550und1240 (sehr
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1, 25säure :
2,79 g (15 mMol) gegebenenfalls etwas feuchte 1,2,4-Oxadiazol-3,5-bis-essigsäure wurden in 20 ml 3, 5-Dimethyl-1, 2, 4-oxadiazol gelöst. Unter wasserfreien Bedingungen wurden 0, 05 ml N-Vinylimidazol (als Katalysator) und eine Lösung von 18 mMol Trimethylsilyl-7-isocyanato-cephalosporanat zugesetzt. Dadurch wurde eine geringe Menge des Feststoffes ausgefällt, der sich im Laufe der Umsetzung löste. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend unter Rühren in eine Mischung von 50 ml Diäthyläther und 25 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 7,0 erhöht, und die Schichten wurden getrennt.
Die organische Schicht wurde verworfen und die Wasserschicht mehrere Male mit 50 ml-Volumina Äthylacetat bei PH 5, 0, 4, 5 und 4, 0 extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen, und die zurückbleibende Wasserschicht wurde bei PH 3, 5, 3, 0, 2, 5 und 2, 0 erneut mehrere Male mit 50 mlVolumina Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt und an der Pumpe filtriert, um eine geringe Menge Niederschlag (etwa 300 mg) zu entfernen, der verworfen wurde. Das klare Filtratwurdeteilweise durch Aktivkohle entfärbt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml trockenem Aceton gelöst. Dann wurde langsam eine konz. Lösung von Natrium-a-äthylcapronat zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag aus festem Material bildete.
Der Kolben wurde über Nacht auf einer Temperatur von ungefähr 30C gehalten. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Er wurde mit trockenem Aceton gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Produkt wog 6, 2 g. Es enthielt nach dem PMR-Spektrum etwa 65% des gewünschten Mononatriumsalzes. 6, 0 g dieses Produktes wurden unter Rühren in einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 50 ml Eiswasser gelöst. Der pH-Wert der Mischung betrug 3, 5. Die Schichten wurden getrennt. Die gefärbte organische Schicht, die eine geringe Menge an dem gewünschten Produkt enthielt, wurde verworfen. Zwischen PH 3, 4 und 2, 7 wurde die zurückbleibende Wasserschicht achtmal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde wiederholt mit Diäthyläther gerührt, filtriert und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 4, 0 g. Die Reinheit des Produktes betrug mindestens 85%. Es enthielt keine grössere Menge an Nebenprodukt, sondern nur geringe Mengen von etwa drei Verunreinigungen. Dieses Produkt konnte ebenfalls in das Mononatriumsalz überführt werden.
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