DE1806867B2 - Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxypyrimidine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxypyrimidine

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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
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Description

R —CH-,-C
NH,
(Π)
CH1
CH
CH
CH3
(III)
CH3
CH3
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 4-Hydroxypyritnidinen der allgemeinen Formel I
(D
in der R eine Cyangruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung eines Säureamids der allgemeinen Formel II
in der R die obige Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat des Formamids, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureamid der allgemeinen Formel Il mit Dimethylformamiddimethylacetal im Molverhältnis 1:2 bis 1:4 zwischen 20 und 100° C umgesetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
35
40
in der R die obige Bedeutung hat, mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zwischen Raumtemperatur und 100°C zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des Säureamids der allgemeinen Formel II zum Dimethylformamiddimethylacetal 1 : 3 bis 1 :4 beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Ammoniumchloridlösung noch freies Ammoniak enthält.
55
60 R-CH2-C
(II)
NH2
in der R die obige Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat des Formamids, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das Säureamid der allgemeinen Formel II mit Dimethylformamiddimethylacetal im Molverhältnis 1 :2 bis 1 :4 zwischen 20 und 100° C umgesetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
CH3 CH C CH CH3
NCNN (111)
i \
R CH3
/
CH3
in der R die obige Bedeutung hat, mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zwischen Raumtemperatur und 100°C zur Reaktion gebracht wird.
Ein Molverhältnis des Säureamids der allgemeinen Formel II zu Dimethylformamiddimethylacetal von 1 : 3 bis 1 :4 wird bevorzugt.
Ferner ist es vorteilhaft, wenn die wäßrige Ammoniumchloridlösung noch freies Ammoniak enthält.
Erfindungsgemäß wird z. B. Cyanacetamid mit Dimethylformamiddimethylacetal im bevorzugten Molverhältnis 1:3 durch Erwärmen auf 40°C während 90 Minuten umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird in 90%iger Ausbeute N-[(a-Dimethylaminomethylen) - cyanacetyl] - Ν',Ν' - dimethylformamidin erhalten (Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R eine Cyanogruppe bedeutet).
Diese Verbindung reagiert mit gesättigter wäßriger Ammonchioridlösung, die noch geringe Mengen Ammoniak enthält, durch Erwärmen auf 100° C, wobei nach 15 Minuten Reaktionsdauer die Umsetzung beendet ist. Das ausgefallene 4-Hydroxy-5-cyanpyrimidin wird durch Umfallen aus halbkonzentrierter Salzsäure bei pH 5 und Waschen mit Methanol in reiner Form und in über 80%iger Ausbeute erhalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden Malonsäureesteramide als Ausgangsmaterial verwendet. Diese werden mit Dimethylformamiddimethylacetal im Temperaturbereich zwischen 20 und 10O0C, speziell bei 50 bis 6O0C, zur Reaktion gebracht, wobei das entstehende Ν',Ν'-Dimethylformamidin anfällt. Im speziellen Falle des Malonsäureäthylesteramids fällt auf diese Weise das N-[(a-Dimethylaminomethylen) - carbäthoxyacetyl] - Ν',Ν' - dimethylformamidin in 68%iger Ausbeute an. Das Molverhältnis Malonsäureäthylesteramid zu Dimethylformamiddimethyiacetal beträgt hierbei vorzugsweise 1 :4.
Die erhaltene Verbindung wird anschließend mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei 4-Hydroxy-5-äthoxycarbonylpyrimidin ausfällt, welches nach Umkristallisieren aus Wasser in einer Ausbeute von über 76% anfällt.
Substituierte 4-Hydroxypyrimtdine, die nach dem beanspruchten Verfahren hergestellt werden, sind aus der Zeitschrift »Chemische Berichle« (1965), S. 3883 bis 3887, bekannt. Gemäß dem dort beschriebenen Verfahren werden CH-acide Verbindungen etwa vom Typ des Cyanacetamids und Malonsäureälhylcsteramids mit Tris-formamino-methan umgesetzt. Im ersteren Fall wird 4-Hydroxy-5-cyanpyrimidin mit einer Ausbeute von 7,3%, im letzteren 4-Hydroxy-5-äthoxycarbonylpyrimidin mit einer Ausbeute von 11 % erhalten. Demgegenüber liefert das beanspruchte Verfahren Ausbeuten bis über 80%, womit auch im Hinblick auf die außerordentliche Einfachheit desselben der technische Fortschritt dargetan ist. Folgende Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
4-Hydroxy-5-cyanpyrimidin
a) 20 Gewhhtsteile Cyanacetamid werden mit 85 Gewichtsteüen Dimethylformamid-dimethylacetal 90 Minuten auf 40° C erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmasse auf 10° C wird der Niederschlag abgesaugt und mit Petroläther (Kp. 40 bis 7O0C) gewaschen.
Man erhält 41,5 Gewichtsteile (90% der Theorie) N - [(α - Dimethylaminomethylen) - cyanacetyl]-Ν',Ν'-dimethylformamidin vom Schmelzpunkt 133 bis 135° C. Die Verbindung wird in 200 ml Wasser gelöst und mi* 51 ml 60%iger Perchlorsäure versetzt, wobei man nach Absaugen des Niederschlags und Trocknen im Vakuum 60,5 G»wichtsteile (86,5% der Theorie) N - [(α - Dimethylaminomethylen) - cyan-
acetyl] - Ν',Ν' - dimethylformamidin - perchlorat vom Zersetzungspunkt 195^C erhält.
b) lOGewichtstetle dieser Verbindung werden mit 92 Gewichtsteüen (= 85 Volumteilen) gesättigter wäßriger Ammonchloridlösung und 6 Gewichtsteüen (= 6,7 Volumteilen) 25%igem Ammoniak 15 Minuten auf 1000C erhitzt, dann auf 5° C abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Der Filterrückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, mit halbkonzentrierter Salzsäure bis pH 5 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit wenig kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 3,3 Gewichtsteile (80,5% der Theorie) 4-Hydroxy-5-cyanpyrimidin vom Schmelzpunkt 242 bis 245" C.
Beispiel 2
4-Hydroxy-5-äthoxycarbonylpyrimidin
a) 2,5 Gewichtsteile Malonsäureäthylosteramid werden mit 11 Gewichtsteüen Dimethylformamid-dimethylacetal 1 Stunde bei 6O0C gerührt. Nach Abkühlen auf 100C wird der Niederschlag abgesaugt und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,1 Gewichtsteile (68% der Theorie) N-[(a-Dimethylaminomethylen)-carbäthoxyacetyl] -Ν',Ν'-dimethylformamidin vom Schmelzpunkt 144 bis 146° C.
b) 3 Gewichtsteile dieser Verbindung werden mit 24 Volumteilen gesättigter wäßriger Ammonchloridlösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Wasser um, wobei man 1,8 Gewichtsteile (76,3% der Theorie) 4 - Hydroxy - 5 - äthoxycarbonylpyrimidin vom Schmelzpunkt 190 bis 19 Γ C erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 4-Hydroxypyrimidinen der allgemeinen Formel I
(D
in der R eine Cyangruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung eines Säureamids der allgemeinen Formel II
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