JP5601685B2 - Apo(a)遺伝子における多型はアセチルサリチル酸治療に対する応答性を予測する - Google Patents
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Description
dbSNP@NCBI)の位置で一塩基多型の正体(identity)を確認する工程を包含する。いくつかの重要な実施形態では、染色体6:160880877の位置のシトシンまたはグアニンによって特徴付けられる多型の存在は、アセチルサリチル酸処置に対する応答性を示す。他の重要な実施形態では、染色体6:160880877の位置のチミンまたはアデニンによって特徴付けられる多型性の存在は、アセチルサリチル酸処置に対する非応答性を示す。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
将来の心血管系イベントのリスクを減らすためのアセチルサリチル酸処理に対するヒト被験体の応答性を評価するための方法であって:
ヒト被験体のアポリポタンパク質(a)(Apo(a))遺伝子の染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220
dbSNP@NCBI)の位置で一塩基多型の正体を決定する工程、
を包含する、方法。
(項目2)
染色体6:160880877の位置のシトシンまたはグアニンによって特徴付けられる多型の存在が、アセチルサリチル酸に対する応答性を示す、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体由来の血液サンプル中のリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルを決定する工程をさらに包含する、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記被験体が、血中でLp(a)のレベルが上昇している、項目3に記載の方法。
(項目5)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約10mg/dl以上である、項目4に記載の方法。
(項目6)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約15mg/dl以上である、項目4に記載の方法。
(項目7)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約20mg/dl以上である、項目4に記載の方法。
(項目8)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約25mg/dl以上である、項目4に記載の方法。
(項目9)
染色体6:160880877の位置のチミンまたはアデニンによって特徴付けられる多型の存在が、アセチルサリチル酸に対する非応答性を示す、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、血管形成術、一過性虚血性発作、肺塞栓症、血管閉塞または静脈血栓症である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記多型の正体が、前記被験体から得た核酸と、核酸プローブとを接触することによって決定される、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記多型の正体が、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、5’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、または一本鎖高次構造多型によって決定される、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記多型の正体が、前記被験体から得られた核酸を配列決定することによって決定される、項目1に記載の方法。
(項目14)
アッセイであって、
ある薬剤と、染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でヌクレオチドのシトシンまたはグアニンを有する(Apo(a))遺伝子によってコードされるアポリポタンパク質(a)(Apo(a))タンパク質とを接触させる工程と、
該単離されたApo(a)タンパク質に、またはリポタンパク質(a)(Lp(a))に対する該薬剤の結合を評価する工程と、
コントロールに対する結合を比較する工程と、
を包含する、アッセイ。
(項目15)
アッセイであって、
ある薬剤と、染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でヌクレオチドのチミンまたはアデニンを有するアポリポタンパク質(a)遺伝子によってコードされるApo(a)タンパク質とを接触させる工程と、
該単離されたApo(a)タンパク質に対する該薬剤の結合を評価する工程と、
コントロールに対する該結合を比較する工程と、
を包含する、アッセイ。
(項目16)
前記コントロールが、前記単離されたApo(a)タンパク質に対する、Lp(a)に対するもしくは血小板に対するアセチルサリチル酸の結合の測定、または血小板とのアセチルサリチル酸の相互作用の測定を含む、項目14または15のいずれか1項に記載のアッセイ。
(項目17)
ヒト被験体が染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でシトシンまたはグアニンによって特徴付けられるApo(a)多型を有することに基づいて、該ヒト被験体を選択する工程と、
該被験体が多型を有する理由で、将来の心血管系イベントのリスクを低減するために該被験体に対してアセチルサリチル酸を投与する工程と、
を包含する、処置の方法。
(項目18)
前記ヒト被験体がまた、血中でリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルが上昇している、項目17に記載の方法。
(項目19)
Lp(a)の前記レベルが、前記被験体由来の血液サンプル中で約10mg/dl以上である、項目18に記載の方法。
(項目20)
Lp(a)の前記レベルが、前記被験体由来の血液サンプル中で約15mg/dl以上である、項目19に記載の方法。
(項目21)
Lp(a)の前記レベルが、前記被験体由来の血液サンプル中で約20mg/dl以上である、項目18に記載の方法。
(項目22)
Lp(a)の前記レベルが、前記被験体由来の血液サンプル中で約25mg/dl以上である、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、血管形成術、一過性虚血性発作、肺塞栓症、血管閉塞または静脈血栓症である、項目17に記載の方法。
(項目24)
ヒト被験体が染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でチミンまたはアデニンによって特徴付けられるApo(a)多型を有することに基づいて該ヒト被験体を選択する工程と、
該被験体が多型を有する理由で、将来の心血管系イベントのリスクを低減するために該被験体に対して抗血小板剤またはアセチルサリチル酸以外の抗血栓剤を投与する工程と、を包含する、処置の方法。
(項目25)
前記抗血栓剤がチエノピリジンまたはチエノピリジン誘導体である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記チエノピリジンまたはチエノピリジン誘導体が、クロピドグレル、クロピドグレル重硫酸塩、チクロピジン、プラスグレル(CS−747またはLY640315)、SR25989、またはPCR4099である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗血栓剤が、セノキサパリンナトリウム、キシメラガトラン、アブシキシマブまたはチロフィバンである、項目24に記載の方法。
(項目28)
将来の心血管系イベントのリスクを低減するための、アセチルサリチル酸処理に対するヒト被験体の応答を評価するための方法であって、
該ヒト被験体のアポタンパク質(a)(Apo(a))遺伝子の染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)の位置で一塩基多型(SNP)と連鎖するかまたは連鎖不平衡にある遺伝子マーカーの有無を検出する工程、を包含する方法。
(項目29)
前記遺伝子マーカーが、対立遺伝子、SNP、制限酵素断片長多型(RFLP)、無作為増幅多型DNA(RAPD)、増幅断片長多型(AFLP)、または単純配列リピート(SSR)である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記遺伝子マーカーが、染色体6:160849894(NCBIビルド128;rs9457931 dbSNP@NCBI)の位置でSNPである、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記遺伝子マーカーが、染色体6:160830272(NCBIビルド128;rs9457927 dbSNP@NCBI)の位置でSNPである、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記連鎖が、Kringle(Kr)IV2型ドメインの16、17または18リピートの間である、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記染色体6:160880877の位置のシトシンまたはグアニンによって特徴付けられる多型の存在が、アセチルサリチル酸に対する応答性を示す、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記染色体6:160880877の位置のチミンまたはアデニンによって特徴付けられる多型の存在が、アセチルサリチル酸に対する非応答性を示す、項目28に記載の方法。
(項目35)
前記被験体由来の血液サンプル中のリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルを決定する工程をさらに包含する、項目28に記載の方法。
(項目36)
前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、血管形成術、一過性虚血性発作、肺塞栓症、血管閉塞または静脈血栓症である、項目28に記載の方法。
(項目37)
処置の方法であって:
ヒト被験体が、染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でシトシンまたはグアニンによって特徴付けられるApo(a)多型と連鎖するか、または連鎖不均衡である遺伝子マーカーを有することに基づいて、該ヒト被験体を選択する工程と、
該被験体が該多型を有する理由で、将来の心血管系イベントのリスクを低減するために該被験体に対してアセチルサリチル酸を投与する工程と、
を包含する、方法。
(項目38)
処置の方法であって:
ヒト被験体が、染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でチミンまたはアデニンによって特徴付けられるApo(a)多型と連鎖するかまたは連鎖不平衡にある遺伝子マーカーを有することに基づいて、該ヒト被験体を選択する工程と、
該被験体が該多型を有する理由で、将来の心血管系イベントのリスクを低減するために該被験体に対してアセチルサリチル酸以外の抗血栓剤を投与する工程と、
を包含する、方法。
(項目39)
前記遺伝子マーカーが、対立遺伝子、SNP、制限酵素断片長多型(RFLP)、無作為増幅多型DNA(RAPD)、増幅断片長多型(AFLP)、または単純配列リピート(SSR)である、項目37または38のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
前記ヒト被験体がまた、血液中のリポタンパク質(a)(Lp(a))の上昇したレベルを有する、項目37または38のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、血管形成術、一過性虚血性発作、肺塞栓症、血管閉塞または静脈血栓症である、項目37または38のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
将来の心血管系イベントのヒト被験体のリスクを評価するための方法であって:
該ヒト被験体のアポリポタンパク質(a)遺伝子の染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)の位置の一塩基多型の正体を決定する工程と、
該ヒト被験体由来の血液サンプル中でリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルを決定する工程と、
を包含する、方法。
(項目43)
前記染色体6:160880877の位置のシトシンまたはグアニンによって特徴付けられる多型の存在、および前記被験体由来の血液サンプル中のLp(a)のレベルの上昇の存在は、該被験体が将来の心血管系イベントのリスク増大にあることを示している、項目42に記載の方法。
(項目44)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約10mg/dl以上である、項目43に記載の方法。
(項目45)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約15mg/dl以上である、項目43に記載の方法。
(項目46)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約20mg/dl以上である、項目43に記載の方法。
(項目47)
Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で約25mg/dl以上である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、肺塞栓症、または静脈血栓症である、項目42に記載の方法。
染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)の位置でアセチルサリチル酸非応答性に関連する対立遺伝子は、University of CaliforniaのSanta Cruz Genome Browserによれば以下である:
Apo(a)遺伝子SNPは、米国特許出願公開第2005272054号でrs3798220 hCV25930271の名称で記載されている。Apo(a)遺伝子SNPはまた、その内容全体が本明細書において参照によって援用されている、米国特許出願公開第2005/0272054号A1に記載のプライマー配列CGAATCTCATGTTCAGGAAAATA(配列番号5)のマッチによって見出され得る。
Genome Projects,Smith,D.W.編、Academic Press,New York、1993;Computer Analysis of Sequence Data,Part 1、Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編集,Humana Press, New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およびSequence Analysis Primer,Gribskov,M.およびDevereux,J.編、M Stockton Press,New York,1991)。いくつかの実施形態において、2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、NeedlemanおよびWunschのアルゴリズム(J.Mol.Biol.(48):444−453 1970))を用いて決定される。
Res.22:977−986,1994;EckerおよびCrooke,BioTechnology 13:351360,1995を参照のこと)。天然に存在しないヌクレオチドアナログ、またはヌクレオチドもしくはアナログを連結する結合を組み入れることは、このポリヌクレオチドが、例えば組織培地を含む、核酸分解活性(nucleolytic activity)を含み得る環境に曝露される場合に、または生きている被験体への投与の際に特に有用な場合がある。なぜなら修飾型ポリヌクレオチドは、分解に対する感受性が低い場合があるためである。
Journal of Human Genetics,68,978−989,2001)に示される。連鎖不均衡係数などの種々のパラメーターに加えて、対立遺伝子頻度、カイ二乗統計学および他の集団遺伝学のパラメーター、例えば、任意交配指数(panmitic index)は、症例とコントロール群との間の民族的、祖先の、または他の系統的なバリエーションについて制御するために計算できる。
リポタンパク質(a)[Lp(a)]は、コレステロールリッチの脂質と一緒に単一のアポリポタンパク質B−100分子に対するジスルフィド結合を通じて共有結合された単一の(Apo(a))分子からなる血漿画分である(1)。Lp(a)の生物学的機能は、未確認のままであるが(2、3)、高レベルのLp(a)は、特にLDL−Cも上昇しているときは、心血管系(CV)のリスクの増大に関連している(4〜6)。Lp(a)のコレステロール保有の局面は、脂質ベースの生物学に対する関連の心血管系リスクに検討がかなり集中していた(7〜11)。しかし、アポリポタンパク質(a)はまた、プラスミノーゲンに対して極めて相同性であって、アポリポタンパク質(a)中にタンパク質分解性活性が認識されないにもかかわらず、この相同性は、止血、血小板機能および血栓症におけるLp(a)の役割に対する心血管系のリスクの別の検討に集中していた(12〜18)。
研究集団:10年間にわたって追跡した、登録時に少なくとも45歳の最初は健康な女性の間で行った、心血管系疾患の一次予防におけるアスピリン(隔日で経口100mg)およびプラシーボの無作為トライアルである、ウーマンズ・ヘルス・スタディ(Women’s Health Study)(WHS)由来の一次研究集団(1,2)。登録時、参加者からは、ベースラインの臨床および人口統計学的情報を得た。28,345例のWHS参加者が血漿および遺伝子分析のために血液を提供した。これらのサンプルのなかで、Hitachi 917アナライザー(Roche Diagnostics,Indianapolis,ID.)上で、Kr IV2型リピートの数に影響されない濁度検定で、ベースラインのLp(a)値を測定した(3)。他の脂質画分、炎症バイオマーカーおよび他の血漿成分のベースラインの測定は、以前に記載されている(4)。追跡期間の間に調整した心血管系イベントの総発生には、プラーク破裂および血管閉塞、例えば、心筋梗塞(MI)、虚血性発作および心血管系死に代表的に関連するもの、ならびに経皮経管冠動脈形成術(PTCA)または冠動脈バイパスグラフト(CABG)による血管再生として規定される、根底にあるアテローム性動脈硬化症の進行に代表的には関係するものを包含した。主な心血管系イベントの発生は、心筋梗塞、虚血性発作または心血管系死として規定された。さらに、rs3798220と血漿Lp(a)値との間の関係は、フィジシャンズ・ヘルス・スタディ(Physicians Health Study)(PHS)に参加していた1058例のコーカソイド男性の独立した群で評価した(5)。これらのPHS参加者のうち、Lp(a)値は、標準的な臨床ELISAベースの方法を用いて決定した(6)。
欧州人−アメリカ人、アジア人−アメリカ人およびヒスパニック系アメリカ人におけるrs3798220を有するLD中のSNPバリエーションを決定するためのWHSサンプル中のLPA遺伝子座およびその近位の40個の追加のSNPの遺伝子型決定
本発明者らは、rs3798220遺伝子型および自己報告された祖先(欧州人−アメリカ人(すなわち、白人またはコーカソイド)、アジア人−アメリカ人、またはヒスパニック系アメリカ人)の両方に基づいて選択したWHS由来のサンプルのサブセット中のLPA(アポリポタンパク質(a)の遺伝子)および近隣の遺伝子座で40個の追加のSNPを遺伝子型決定した。次いで、本発明者らは、これらの新規なSNPとrs378220との間の連鎖不均衡(LD)を推定した。サンプルはランダムに選択したのではなく、rs3789220遺伝子型に基づいて選択したので、本発明者らは、サンプルから直接対立遺伝子頻度およびLDを簡単に見積もることはできず、rs379220に基づくサンプリングストラテジーを考慮して観察された遺伝子型と予想される遺伝子型との間の相違を最小にすることによって対立遺伝子頻度およびLDを推測しなければならなかった。その結果は下に示した:
1)2つのSNP(rs9457931 dbSNP@NCBI(染色体6:160849894 NCBIビルド128の位置での一塩基多型)およびrs9457927 dbSNP@NCBI(染色体6:160830272 NCBIビルド128の位置での一塩基多型))はWHSコーカソイド(欧州人−アメリカ人)のうちrs3798220を有するほぼ完全なLDにあった。両方のSNPが隣接するLPAL2遺伝子にある(リポタンパク質,Lp(a)−様2前駆体遺伝子、アポリポタンパク質(a)の遺伝子に隣接);
2)他のSNPは、LD〜rs3798220の範囲を有する;ならびに
3)非欧州人の小集団に極めて異なるLDのパターンがある。本発明者らは、これらの結果を解釈して、実施例1で本発明者が記載した効果が3つ全てのSNP(rs3798220、rs9457931、rs9457927)を担持する対立遺伝子に関係するということを示唆する。
(実施例3)
別個の祖先を有するダラス・ハート・スタディ(Dallas Heart Study)由来の3つのサブグループ中のrs3798220遺伝子型、Kringle IV2型リピートの数およびLp(a)発現の間の関係。
Claims (36)
- 将来の心血管系イベントのリスクを減らすためのアセチルサリチル酸処理に対するヒト被験体の応答性を評価するのを補助するためのインビトロでの方法であって:
ヒト被験体のアポリポタンパク質(a)(Apo(a))遺伝子の染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)の位置で一塩基多型の正体を決定する工程、
を包含する、方法。 - 染色体6:160880877の位置のシトシンまたはグアニンによって特徴付けられる多型の存在が、アセチルサリチル酸に対する応答性を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体由来の血液サンプル中のリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルを決定する工程をさらに包含する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が、血中でLp(a)のレベルが上昇している、請求項3に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で10mg/dl以上である、請求項4に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で15mg/dl以上である、請求項4に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で20mg/dl以上である、請求項4に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で25mg/dl以上である、請求項4に記載の方法。
- 染色体6:160880877の位置のチミンまたはアデニンによって特徴付けられる多型の存在が、アセチルサリチル酸に対する非応答性を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、血管形成術、一過性虚血性発作、肺塞栓症、血管閉塞または静脈血栓症である、請求項1に記載の方法。
- 前記多型の正体が、前記被験体から得た核酸と、核酸プローブとを接触することによって決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記多型の正体が、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的増幅、5’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ分析、または一本鎖高次構造多型によって決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記多型の正体が、前記被験体から得られた核酸を配列決定することによって決定される、請求項1に記載の方法。
- インビトロでのアッセイであって、
ある薬剤と、染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)でヌクレオチドのシトシンまたはグアニンを有する(Apo(a))遺伝子によってコードされるアポリポタンパク質(a)(Apo(a))タンパク質とを接触させる工程と、
該単離されたApo(a)タンパク質に、またはリポタンパク質(a)(Lp(a))に対する該薬剤の結合を評価する工程と、
コントロールに対する結合を比較する工程であって、該コントロールは、該単離されたApo(a)タンパク質に、もしくはLp(a)に、または血小板に対するアセチルサリチル酸の結合の測定、あるいは血小板とのアセチルサリチル酸の相互作用の測定を含む、工程と、
を包含する、アッセイ。 - 将来の心血管系イベントのリスクを低減するための、アセチルサリチル酸処理に対するヒト被験体の応答性を評価するのを補助するためのインビトロでの方法であって、
染色体6:160849894(NCBIビルド128;rs9457931 dbSNP@NCBI)の位置での一塩基多型(SNP)または染色体6:160830272(NCBIビルド128;rs9457927 dbSNP@NCBI)の位置でのSNPの有無を検出する工程、を包含する方法。 - 染色体6:160849894(NCBIビルド128;rs9457931 dbSNP@NCBI)の位置でSNPの有無を検出する工程を包含する、請求項15に記載の方法。
- 染色体6:160830272(NCBIビルド128;rs9457927 dbSNP@NCBI)の位置でSNPの有無を検出する工程を包含する、請求項15に記載の方法。
- 前記被験体由来の血液サンプル中のリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルを決定する工程をさらに包含する、請求項15に記載の方法。
- 前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、急性冠症候群、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、血管形成術、一過性虚血性発作、肺塞栓症、血管閉塞または静脈血栓症である、請求項15に記載の方法。
- 将来の心血管系イベントのヒト被験体のリスクを評価するのを補助するためのインビトロでの方法であって:
該ヒト被験体のアポリポタンパク質(a)遺伝子の染色体6:160880877(2006年3月アセンブリ−NCBIビルド36.1;rs3798220 dbSNP@NCBI)の位置の一塩基多型の正体を決定する工程と、
該ヒト被験体由来の血液サンプル中でリポタンパク質(a)(Lp(a))のレベルを決定する工程と、
を包含する、方法。 - 前記染色体6:160880877の位置のシトシンまたはグアニンによって特徴付けられる多型の存在、および前記被験体由来の血液サンプル中のLp(a)のレベルの上昇の存在は、該被験体が将来の心血管系イベントのリスク増大にあることを示している、請求項20に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で10mg/dl以上である、請求項21に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で15mg/dl以上である、請求項21に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で20mg/dl以上である、請求項21に記載の方法。
- Lp(a)の前記レベルが前記被験体由来の前記血液サンプル中で25mg/dl以上である、請求項21に記載の方法。
- 前記心血管系イベントが、心筋梗塞、発作、心血管系死亡、冠動脈再狭窄、冠ステント再狭窄、冠ステント再血栓症、血管再生、肺塞栓症、または静脈血栓症である、請求項20に記載の方法。
- 請求項1〜13および15〜26のいずれか1項に記載の方法を実行するためのキットであって、該キットは、対立遺伝子特異的なヌクレオチドプローブおよび/または対立遺伝子特異的なプライマーを含む、キット。
- 請求項1〜13および15〜26のいずれか1項に記載の方法において使用するためのパッケージおよび説明書をさらに備える、請求項27に記載のキット。
- 緩衝液および酵素をさらに備える、請求項27または28に記載のキット。
- 前記酵素はポリメラーゼである、請求項29に記載のキット。
- 前記ポリメラーゼは熱安定性ポリメラーゼである、請求項30に記載のキット。
- 前記ポリメラーゼはtaqポリメラーゼである、請求項31に記載のキット。
- 前記対立遺伝子特異的ヌクレオチドプローブおよび/または対立遺伝子特異的プライマーは検出可能に標識されたものである、請求項27〜32のいずれか1項に記載のキット。
- デオキシヌクレオチドトリホスフェート(dNTP)をさらに含む、請求項27〜33のいずれか1項に記載のキット。
- 請求項1〜13および15〜26のいずれか1項に記載の方法を実行するための対立遺伝子特異的なプローブまたは対立遺伝子特異的なプライマー。
- 前記対立遺伝子特異的なプローブまたは対立遺伝子特異的なプライマーは、検出可能に標識される、請求項35に記載の対立遺伝子特異的なプローブまたは対立遺伝子特異的なプライマー。
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