DE2443079A1 - 2-iminomethyl-3',4',5'-trimethoxyzimtsaeure und deren ester, sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

2-iminomethyl-3',4',5'-trimethoxyzimtsaeure und deren ester, sowie verfahren zur herstellung derselben

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DE2443079A1
DE2443079A1 DE19742443079 DE2443079A DE2443079A1 DE 2443079 A1 DE2443079 A1 DE 2443079A1 DE 19742443079 DE19742443079 DE 19742443079 DE 2443079 A DE2443079 A DE 2443079A DE 2443079 A1 DE2443079 A1 DE 2443079A1
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Description

9· Sept. 1974-P 85^0
Aktieselskabet Gea
89, Holger Danskesvej, Kopenhagen, Dänemark
2-Ιτηΐnomethyl-3' j^-1 ,^'-trimethoxyzimtisaure xmä. deren Ester, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung bezieht sich auf die 2-Iminomethyl^ 3' »4-' ,5'-trimethoxyzimtsäure und deren Ester der allgemeinen Formel
COOR
in der E ein yasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von 2,4—Diamino-5-(3f »4-1,3 * -trimethoxybenzyl)-pyri mi din geeignet
509812/1135 -
sind. Die letztgenannte Verbindung ist eine bekannte Verbindung, die auch als Trimethoprim bezeichnet wird, und die folgende Formel hat:
CH,0
^S, NH,
NH2
Trimethoprim zeigt brauchbare antibakterielle und SuIfonami d^-potenzierende Wirkungen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I.
Es ist bekannt, daß der Ithylester der 3^,5-3feLmeUioxybenzyliden-cyanessigsäure der Formel
CHwO
y COOc2H5
CH3O ^ ~^^_CH - C ill
CN
CH3O
in einem sauren Medium unter Bildung des 3*4-»! methoxybenzyl-cyanessigsäureäthylesters der nachstehenden Formel
CH,0
γ COOC9H1-/
0Η,0__^~~ ^^- CH2 - CH
3' ^ r
^X '" CN CHxO
5 0 9 812/1135
als ein farbloses öl reduziert werden kann, und daß diese Verbindung mit Guanidin unter Bildung von 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(3' »4-1,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel
kondensiert werden kann, die durch Entfernung der 6-Hydroxygruppe in Trimethoprim umgesetzt werden kann.
Die bekannte Methode ist insofern nachteilig, als die Reduktion der Verbindung der Formel III eine Verbindung (Formel IV) ergibt, die aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften nur sehr schwierig in einem auch nur annehmbar reinen Zustand gewonnen werden kann. Das bedeutet, daß die Verbindung der Formel V, die durch Kondensation mit Guanidin hergestellt wird und/oder das daraus hergestellte Trimethoprim weiteren kostensteigenden Reinigungen unterworfen werden muß, um ein pharmazeutisch annehmbares Produkt zu erbäten.
Aufgabe der Erfindung ist es, diesen Nachteil zu beseitigen, indem ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung von Trimethoprim geeignet ist, angegeben wird, das im Gegensatz zur Verbindung der
- 4- 509812/1135
24A3079
Formel IV leicht in reinem Zustand durch Kristallisation erhalten werden kann.
Überraschendeiweise wurde gefunden, daß dies möglich ist, wenn man als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Trimethoprim die bisher unbekannten 2-Iminomethyl-3',4* ,5'-trimethoxyzimtsäureverbindungen verwendet, die die allgemeine Formel I haben, in der E ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel I unter milden Bedingungen,' bei Raumtemperatur, durch Reduktion von 3j4,5-Trimethoxybenzyliden-cyanessigsäüre oder deren Ester der allgemeinen Formel
CH,0
CH3O > CH COOR
I
I
CH3O CN
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem neutralen oder alkalischen Medium hergestellt werden. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in kristalliner Form isoliert werden und in quantitativer Ausbeute gewonnen werden. Das Produkt ist extrem rein und gibt außerordentlich reine Endprodukte, wenn es als Zwischenprodukt für die Herstellung von Trimethoprim verwendet wird.
- 5 -509812/1135
Die Reduktion der Verbindung der Formel II kann in jedem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt werden, es werden jedoch besonders gute Ergebnisse unter Verwendung von Pyridinbasen, vorzugsweise Picolin, als Lösungsmittel erhalten.
Das Trimethoprim kann aus den Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indemrndiese zuerst mit Guanidin unter Bildung des vorerwähnten 2,4·-Dia.mino-6-hydroxy-5-(31 j4' ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidinsder Formel V kondensiert werden, das in bekannter Weise durch Entfernung der 6-Hydroxygruppe zu Trimethoprim umgesetzt wird.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
BEISPIEL I 2-Iminomethyl-3l »4-1 , 5l-'krimethoxyzimtsäureäthylester
58,2 g (0,2 Mol) 3>z*-,5-Trimethoxybenzyliden-cyanessigsäureäthyiester und 1 g Pd/C (10 °/ö) in 380 ml 2-Picolin wurden bei einem Wasserstoffdruck von 10 Atmosphären bei Raumtemperatur gerührt bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Rühren wurde dann zwei weitere Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Picolin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml heißem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisierten 58,5 g (100 %) 2-Iminomethyl-3',4·1,5'-trimethoxyzimtsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 48 bis
0C 509812/1135
2U3079
BEISPIEL II
2-lminomethyl-3' ,4· ,5'-trimethoxyzimtsäureäthylester
8,73 S ( »030 Mol) 3»4,5-Trimethoxybenzyliden-cyanesöigsäureäthylester wurden in I30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Es wurden 0,1 g Palladium auf Kohle (10 %) zugegeben und die Mischung in einen Hydrierautoklaven eingebracht. Wasserstoff wurde bei einem Druck von 11 Atmosphären zugeführt und die Reaktionsmischung wurde gerührt bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen war. Dann wurde die Reaktion gestoppt. Beim Ausgiessen der Reaktionsmischung zeigte es sich, daß eine weiße Substanz kristallisiert war. Die Mischung wurde auf 50 C erhitzt, was zur Lösung der weißen Substanz führte. Der Katalysator wurde abfiltriert und 6,31 g des weissen Produkts kristallisierten beim Abkühlen. Teilweises Abdampfen der Mutterlauge ergab weitere 2,29 g, somit eine Gesamtausbeute von 8,50 g, 97,0 %. Nach der Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol zeigte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 48 bis 49 0G.
Die Verwendung des Zwischenprodukts bei der Herstellung von Trimethoprim wird in den folgenden Beispielen gezeigt.
BEISPIEL III
2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(3· ,4· ,5l-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
50981 2/1135
— 7 —
2U3079
Zu einer Mischung aus 14,7 g (O',O5O Mol) des Äthylesters der 2-Iminomethyl-3· ,4' ,5'-trimethoxyzimtsäure und 4,78 g (0,050 Mol) GuanidinHydrochlorid in I50 ml Toluol wurden 5>4 g (0,10 Mol) Natriummethoxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 11 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Toluol wurde durch Absaugen im Vakuum entfernt und der Rückstand in verdünnter wässriger Natronlauge gelöst. Essigsäure wurde zur Lösung bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 4 bis 6 zugegeben, was zu einer Ausfällung eines fast weißen Produktes führte. Das Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 13,2 g, 86,3 %·
BEISPIEL IV
a) 6-Chlor-2,4-diamino-5>-(31 Λ1,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Eine Mischung aus 15,6 g (0,051 M.ol) 2,4-D.iamino-6-hydroxy-5-(3',4· ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 75 ml fihosphoroxychlorid wurden 3 Stunden am Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Filtration unter Absaugen im Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurde Eis zugegeben sowie Kaliumcarbonat bis ein pH-Wert von 8 erreicht wurde. Der Niederschk g wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 14,1 g, 85,2 %.
Nach der Umkristallisation aus Nitromethan hatte die
Schmelzpunkt vo 509812/1135
Verbindung einen Schmelzpunkt von 218,5 bis 220,5 °0.
- 8 t») 2,4-Diamino-^-(3' ,2I-1,5'~trimetho3qybenzyl)-pyrimidin
8,11 g (0,025 MoI)
trimethoxybenzyl)--pyrimidin wurden in 300 ml 963oigem Äthanol suspendiert und 0,6 g Palladium auf Kohle (5 %) wurden zugegeben. Wasserstoff bei Atmosphärendruck wurde der Suspenäon zugeführt. Nach Aufnahme eines Äquivalents wasserstoff wurde die Reaktion abgebrochen. Die Reaktionsmischung wurde fast bis zur Trockene abgedampft und verdünnte Essigsäure wurde zugegeben. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt. Wässrige Natriumhydroxidlauge wurde zugegeben, um die Mutterlauge alkalisch zu machen, wobei 2,4--Diamino~5-(3l »4·1 »5'-trimethoxybenzyl)-pyriiaidin ausfiel. Die Verbindung wurde durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,59 gi 90,S %.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol zeigte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 200,5 bis 202,0 0C.
BEISPIEL V
a) 6~Chlor-2,4-diamino-5-(3',&',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Eine Mischung aus 15,6 g (0,051 IfolJ 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(3' ,^1 ^'-trimethoxybenzyl^-pyrimidin
- 9 -509812/1135
und 75 ml Pbosphoroxychlorid wurde 4 Stunden am Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum durch Absaugen entfernt. Eis wurde zum Rückstand zugegeben und Kaliumcarbonat wurde bis zum Erreichen eines pHTWertes von 8 zugegeben. Die ausgefällte Verbindung wurde äbgesaug t , mit Wasser ge waschen und getrocknet. Ausbeute: 14,9 g, 90,0 %.
b) 2,4-Diamino-6-hydrazino-5-(3' >4j ^'-trimethoxybenzyl
pyrimidin
16,2 g (0,050 Mol) 6-Chlor-2,4-diamino-5-(3',4l,5ttrimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 85 ml Hydrasinhydrat suspendiert. Die Mischung wurde am Rückfluß gekocht, um die chlorierte Verbindung zu lösen. Nach 1 1/2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in ' Eiswasser gekühlt»wobei die Hydrazinoverbindung kristallisierte. Die Verbindung wurde aus der Mutter lauge abfiltriert und mit kaltem Methanol auf dem Filter gewaschen. Ausbeute: 15>1 gi 94 %. Schmelzpunkt: 159 bis 362 0C.
c) 2,4— Diamino-5-(3' ,4* ,5l-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
8,0 g (0,025 Mol) 2,4-Diamino-6-hydrazino-5-(3l,4l,5 trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Mischung wurde auf 100 0C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden während 3/4 Stunden 250 ml einer 0,40 molaren wässrigen CuSO^, - lösung
- 10 509812/1135"
- ίο -
tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung gekühlt und freies Kupfer, das während der Reaktion ausfiel, wurde abfiltriert. Es wurde Ammoniak zugegeben, um die Mutterlauge alkalisch zu machen, was zu einer Ausfällung einer grau-grünen Substanz führte, die durch Filtration entfernt wurde. Wässriges Natriumhydroxid wurde zur Mutterlauge zugegeben, wodurch eine weitere Menge an grau-grüner Substanz ausfiel, die abfiltriert wurde. Die beiden Fraktionen der Substanz wurden aus HpO und Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 6,2 g, 85,5 % an 2,4~Diamino-5-(3· ,4-· ,5f-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. Schmelzpunkt: 199*5 bis 201,5 0G.
- 11 -
5 0 9 8 12/1135

Claims (3)

Patentansprüche
1. 2-Iminomethyl-3' ,V ,^'-trimethoxyzimtsäure und deren Ester der allgemeinen Formel
COOR
CH = NH
in der R ein Wasser stoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis i\. Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ^^^-Trimethoxybenzylidencyanoessigsäure oder einen deren Ester der allgemeinen Formel
II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem neutralen oder alkalischen Medium reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Reduktion unter Verwendung von Pyridinbasen, vorzugsweise Picolin, als Lösungsmittel durchgeführt wird.
509812/1135 ^
ORIGINAL INSPECTED
DE19742443079 1973-09-10 1974-09-09 2-iminomethyl-3',4',5'-trimethoxyzimtsaeure und deren ester, sowie verfahren zur herstellung derselben Withdrawn DE2443079A1 (de)

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