DE1670055A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

"' -"'■·. ■ '" Frankfurt a.M., den 7.3.1966 SK/Pr. .

BIOCHEMIE Ges.mbH . Case 96OO

Kundl / Tirol / Österreich

Verfahren zur Herstellung heterocyclischer . Verbindungen __.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R₁ für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R_g für Viasserstoff oder die Acetylgruppe und R., für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht,und deren Metallsalzen.

Aus dem "Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 1, Seiten 812-814, November (1964)" war es bereits bekannt, das therapeutisch wertvolle S-Methoxy-4-sulfanilamido-chinazolin durch Umsetzung von 2,4-Dimethoxy-chinazolin mit Sulfanilamid-Natrium in einer Ausbeute von 40*6 % herzustellen. In der österr. Patentschrift Nr. 234.699 wird dieses Verfahren, d.h. die Umsetzung verschiedener 2,4-Dialkoxy-chinazoline mit SuIfanilamid-Natrium, auch zur Herstellung anderer 2-Alkoxy-4-sulfanilamido-chinazoline verwendet, doch liegen die Ausbeuten dieses Verfahrens auch hier nur bei max. 38 %_t häufig sogar darunter.

ISs wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man erfindungsgemäss zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Salzen in wesentlich höheren Ausbeuten gelangen kann, indem

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man Verbindungen der allg. Formel II, worin R„ und R, obige Bedeutung haben, mit Alkalimetallalkoholaten mit 1-3 Kohlenstoffatomen in einem geeigneten

organischen Lösungsmittel umsetzt und

die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Metallsalze überführt. '

Bei der für die erfindungsgemässe Alkoxylierung der Verbindungen der allg. Formel II vorzugsweise verwendeten Reaktionstemperatur von 9O-I5O⁰ beträgt die Reaktionszeit zwischen

1 und 5 Stunden. Werden hierbei Lösungsmittel verwendet, deren Siedetemperatur unter der verwendeten Reaktionstemperatur liegt, wie dies z.B. der Fall ist, wenn man vorteilhafterweise als Lösungsmittel denselben niedrigen aliphatischen Alkohol verwendet, dessen Alkalimetallalkoholat als Alkoxyli erdungsmittel dient, muss die Reaktion in einem geschlossenen Reaktionsgefass durchgeführt werden. _r

Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der allg, Formel II mit einer Lösung eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium pder Kalium In einem Ueberschuss eines Alkohols in einem geschlossenen Gefäss, beispielsweise in einem Bombenrohr, während

2 bis 4 Stunden auf 110 bis 130⁰ erhitzt.

Aus den bei Verwendung von Ausgangsprodukten der allg. Formel II, worin Rg eine Acetylgruppe ist, erhaltenen Verbindungen der allg, Formel I, worin Rp eine Acetylgruppe ist, kann gegebenenfalls die Acetylgruppe auf an sich bekannte Weise hydrolytisch abgespalten werden. Schllessllch können die Verbindungen der allg. Formel I auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit Metallhydroxyden in Ihre Metallsalze übergeführt werden.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Ausbeuten von. Verbindungen der allg. Formel I hängen zwar In geringem Masse von dem verwendeten Alkallmet allalkohoiat und von den Subsfcituenteri Xn. Stellung 6 bzw, 7 der Chlna2ollnkomponente^ab, sind Jedoch In -^e-

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dem Fall mehr als doppelt so hoch als die Ausbeuten nach dem bekannten/in der Einleitung besprochenen, Verfahren»

Erst mit Hilfe des erfihdüngsgemässen Verfahrens* durch das z.B. «las 2-Methoxy-4~süifahilamido*ehihazolin in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten werden kann* ist es daher möglich» die Herstellungskosten für Verbindungen der allg* Formel I so zu senken» dass eine praktische Verwendung dieser Verbindungen als Heilmittel in Erwägung gezogen werden kann»

Die nach dem erfihdungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allg. Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, so z.B. durch Eindampfen der Reaktionslösung, Auflösen in Wasser resp* in wässrigem Alkali« Fällung durch Ansäuern und anschliessehdes Ifakristallisieren .

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Forriel II sind neu und bilden ebenso wie das im folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen Teil der vorliegenden Erfindung. Verbindungen der allg. Formel III, worin R, obige Bedeutung hat, werden mit einem Ueberschuss, vorzugsweise etwa der doppelten molaren Menge eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes einer Verbindung der allg. Formel IV* worin Rp obige Bedeutung hat* in Lösung oder Suspension in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organisäBn Lösungsmittel/ wie z.B. Dimethylformamid, Dioxan oder Acetamid umgeeetzt, gegebenenfalls unter ausserer Wärmezufuhr.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Zimmertemperatur gut kristallisierte Verbindungen, die mit entsprechenden Metallen Salze bilden können. Zur Bildung sind z.B. die Hydroxyde folgender Metalle

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geeignet: Natrium, Kalium, Kalzium, Zink, Magnesium und Aluminium«

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze können in der Therapie als Bakterizide mit langer Wirkungsdauer verwendet werden.

Wie aus den allg. Formeln I bis inkl.III ersichtlich ist, kann sich der Substituent BL entweder in Stellung 6 oder des Chinazolin-Grundgerüstes befinden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Welse einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.

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NHSO₂-

-NHR₂

II

III

NH₂SO₂-

IV

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Beispiel 1: 2-Methoxy-4-sulfanilamido-chinazolin

Eine Suspension von 77,6 g (0,4 Mol) trockenem SuIfanilamid-Natrium in 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren auf 100° C erwärmt und anschliessend innerhalb von 10 Minuten mit 39*8 g (0,2 Mol) 2,4-Dichlorchinazolin, das in kleinen Portionen eingetragen wird, versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei 100° C gerührt, wobei Lösung eintritt. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird diese mit 300 ml Wasser versetzt, wobei das überschüssige Sulfanilamid auskristallisiert. Anschliessend wird durch .Zugabe von Eis zur Lösung diese abgekühlt, danach abgesaugt, der Rückstand mit wenig Wasser nachgewaschen und

fm FiItrat befindliche

die/alkalische Lösung unter Rühren mit 50 #iger Essigsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 4,0 erreicht wird. Dabei fällt das 2-Chlor-4-sulfanilaraido-chinazolin als hellgelber Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 63j5 g hellgelbes Pulver erhalten, das zur Reinigung aus Aceton/Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute: 46,7 g (70 % d. Th.).

b) S-Methoxy-^-sulfanilaraido-chinazolin Einer Lösung von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 100 ml abs. Methanol werdet 33,4 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4-sulfanilamidochinazolin zugesetzt* Die erhaltene klare Lösung wird während 2 Stunden im Bombenrohr' auf 120° erhitzt, wobei Natriumchlorid ausfällt. Dieses wird anschliessend abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Aus dieser alkalischen Lösung wird durch Zugabe von 50 #iger Essigsäure unter Rühren das 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin auegefällt. Nach Abfiltrieren, Auswaschen mit Wasser

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und Aceton sowie Trocknen erhält man 30,6 g (93 % d.Th.) farbloses Pulver vom Smp. 230-235° C. Die Substanz ist dünnschichtehromatographisch rein.

Durch Umkristallisieren aus Dirnethylformamid/Wasser werden 26,4 g (80 %) 2-Methoxy-4-sulfanilamido-chinazolin in Kristallen vom Smp. 235-237° C erhalten. Durch weiteres Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser wird der Schmelzpunkt auf 239-241° C verbessert.

Beispiel 2: 2n-Propoxy—4-sulfanllamido-chlnagolln

5 6 (C,015 Mol) 2-Chlor-4-eulfani-lamido-chinazolin werden in eine Lösung von 0,69 g (0,03 Mol) Natrium in 30 ml n-Propanol eingetragen und die erhaltene Lösung zur weiteren Umsetzung in ein Bombenrohr gegeben. Nach dreistündigem Erhitzen im Bombenrohr auf 120° C verfestigt eich die Lösung

anschlieseend

zu einem dicken Kristallbrei, der/durch Zusatz von 100 ml Wasser gelöst wird. Beim Ansäuern auf pH 4 mit 50 Jiiger Essigsäure tritt rasche Kristallisation ein. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 4,9 g (91,5 % d.Th.) 2n-Propoxy-4-sulfanilamido-chinazolin vom Smp. 215-2I?⁰ C. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhält man Nadeln vom Smp. 216-218° C*

Beispiel 3t 2-Methoxy-4-(N -acetylsulfanllamldo)-chlnazolln

23,6 g (0,1 Mol) N-Acetylsulfanilamid-Natrium werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Dieser Suspension werden unter Rühren bei Raumtemperatur 10 g (0,05 Mol) 2A-Dichlorchinazolin in kleinen Portionen innerhalb von 10 Minuten zugesetzt, wobei sich die Suspension erwärmt und langsam Auflösung eintritt. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch

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in 500 ml Wasser gegossen und die klare Lösung durch Einleiten von Kohlendioxyd neutralisiert, wobei das überschüssige Acetylsulfanilamid langsam auskristallisert. Nach Kühlen über Nacht wird abfiltriert und das Piltrat unter Rühren mit 2n-Salzsäure angesäuert. Dabei fällt das 2-Chlor-4-(N -acetylsulfanilamido)-chinazolin in kristallisierter Form aus. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Unkris'tallisieren aus verdünntem Aethanol sowie Trocknen erhält man 16,6 g farblose Substanz vom Smp. 226-228° C (Zers.) (88 % d.Th.). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol/Wasser steigt der Schmelzpunkt der Verbindung auf 228-230° c.

10 g (0,0276 Mol) 2-Chlor-4-(N -acetylsulfanilamido)-chinazolin werden zu einer Lösung von 1,27 g (0,055 MOl) Natrium in 50 ml absolutem Methanol gegeben und die erhaltene klare Lösung 2 Stunden im Bombenrohr auf 120° C erhitzt, wobei Natriumchlorid ausfällt. Nach dem Abkühlen wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der amorph ausfallende Niederschlag kristallisiert beim Verreiben mit Wasser. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkrlstallisation aus verdünntem Aceton erhält man 8,2 g (83 <f> d. Th.) 2-Methoxy-4-(N -acetylsulfanilamido) chinazolin, das bei 145-149° C erweicht. Wassergehalt: 5,9 Ji.

Beispiel 4: 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamido-chinazolln

19*^ g (0,1 Mol) trockenes SuIfanilamid-Natrium werden bei Raumtemperatur in 70 ml Dimethylformamid suspendiert und der Suspension unter Rühren 10,65 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlor-

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ό-methylchinazolin zugesetzt. Dabei entsteht ein dicker Brei, der beim Rühren unter Erwärmen langsam dünner wird und nach einer Stunde eine gelbbraune Lösung ergibt. Das Dimethylformamid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Aus der Lösung kristallisiert beim Kühlen das überschüssige Sulfanilamid aus, das durch Absaugen entfernt wird. Aus dem Filtrat fällt nach Ansäuern :ait 50 ^iger Essigsäure auf pH 4 das 2-Chlor-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin in Form eines hellgelben, kristallisierten Niederschlags aus. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen beträgt die Ausbeute 16,6 g (95 % d.Th.). Die Verbindung zersetzt sich langsam beim Erhitzen über 220° C.

o) 2~Methoxy-6-methyl-4-sulfanllamido-chinazolin

10 g (0,029 Mol) .2-Chlor-6-raethyl-4-sulfanilamidochinazolin werden mit einer Lösung von 1,32 g (0,058 Mol) Natrium in 30 ml absolutem Methanol vermischt und das Gemisch vier Stunden im Bombenrohr auf 120° C erhitzt. Der Inhalt des Bombenrohrs verfestigt sich nach dem Abkühlen und wird durch Zusatz von 100 ml Wasser gelöst. Aus der klaren, gelbgefärbten Lösung wird mit 50 #iger Essigsäure das a-Methoxy-o-methyl-^-sulfanilamido-chinazolin ausgefällt. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Aceton und Trocknen erhält man 9,15 g (92,5 % d.Th.) leicht gelb gefärbtes 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamldo-chinazolin in Form von Kristallen vom Smp. 235-238° C. Zur Reinigung werden ^C3 g der Verbindung in 100 ml verdünnter Natronlauge gelöst, die schwach gelbe Lösung durch Kohle entfärbt und mit Essigsäure das Sulfonamid wieder gefällt, wobei 4,7 g farblose Nadeln vom Smp. 243-245° C erhalten werden.

Beispiel 5s 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamido-chinazolin

g (0,05 Mol) 2,4-Dichlor-7-methoxy-chinazolin werden

mit 19,4 g (0,1 Mol) trockenem Sulfanilaraid-Natrium in 100 ml

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Dimethylformamid eine Stunde gerührt, wobei unter Erwärmen Lösung eintritt. Nach Abdampfen des Dimethylfoimaraids im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und gekühlt, wobei das überschüssige Sulfanilamid auskristallisiert.

Nach Absaugen und Nachwaschen des Filterrückstandes .mit Wasser

aus dem PiItrat wird das 2-Chlor-7-methoxy-4-sulfanilamido-chinazolin/mit 50 #iger Essigsäure ausgefällt. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 14,6 g (85 % d.Th.) 2-Chlor-7-methoxy-4-sulfanilamido-chinazolin als farblose Nadeln, die sich über 215° C langsam zersetzen.

7,28 g (0,02 Mol) 2-Chlor-7-methoxy-4-sulfanilamldo-chinazolin werden einer Lösung von 0,92 g (0,04 Mol) Natrium in 50 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch im Bombenrohr zwei Stunden auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum air Trockne gedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Aus der Lösung wird durch Zugabe von 50 % Essigsäure das 2,7-Dimethoxy-4-sulfanilamldo-chinazolin in Form von kleinen Nadeln ausgefällt. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Aceton erhält man 6,6 g (92 % d.Th.) der Verbindung vom Smp. 226-228⁰ C. Nach Unfällen aus Birnethylformamid-Wasser steigt der Smp. auf 230-232° C.

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Claims (5)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R₁ für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R₂ für Wasserstoff oder die Acetylgruppe und R, für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihren Metallsalzen, " · ·

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen cer allg. Formel II, worin Rg und R, obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Alkalimetallalkoholaten mit 1-3 Kohlenstoffatomen alkoxyliert, gegebenenfalls aus den dabei entstandenen Verbindungen der allg. Formel I, worin R₀ eine Acetyl-

Acetylgruppe · ^d

Gruppe bedeutet, die /auf an sich bekannte Weise abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend.auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoholat mit 1-3 Kohlenstoffatomen das entsprechende Natriumalkoholat verwendet.

und 2,

3. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, dass

man die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchführt.

2 und 3,

4. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, dass

man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen IOO-I5O⁰ durchführt.

3 und >

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 / dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung In einem niederen aliphatischen Alkohol durchführt.

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■•■■■. bis 5>

β. Verfahren nach Anr-pruch 1/ dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Chlor-4-sulfanilamido-chinazolin mit Natriummethylat zu 2-Methoxy—4-sulfanilamido-chinazolin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend auf an sich oekannte Weise in seine Salze überführt.

bis 5, ■

7. Verfahren nach Anspruch 1/.dadurch gekennzeichnet, dass

man durch Umsetzung von 2-Chlor-4—sulfanilamido-chinazolin mit Natrium-n-propylat zu 2n-Propoxy~4-sulfanilamido-chinazolin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte'Weise in seine Salze uberführtv

. bis 5, .

8. Verfahren nach Anspruch l/ dadurch gekennzeichnet, dass

man durch Umsetzung von 2-Chlo-r-4-(N -acetylsulfanilamido)-cainazolin mit Natriummethyl at zu 2-Methoxy»-4-(N -acetyl-3ulfanilamido)chinazolin gelangt,

und dieses gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in seine Salze überführt.

bis 5, 9". Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2-Chlor-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin mit Natriummethylat zu 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamiao-chihäzol'in gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in seine Salze überführt.

'. ' ' ■ bis 5, · / .-■ ■ ■■■;.;.■■ ·

IC. Verfahren nach Anspruch l/ dadurch gekennzeichnet, .. - ' cass man durch Umsetzung von ^-Chlor-Y-methoxy-²!— sulfanilamidochinazolin mit Natriummethylat zu 2,7-Dimethoxy-4-sulfanil- amido-chinazolin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Welse in seine Salze überführt.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel II,, worin R₂ für Wasserstoff oder die Acetylgruppe und R, für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy stehen., dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel III, worin R_ obige Bedeutung hat, mit einem Alkalimetall« oder Erdalkalimetallsalz einer Verbindung der allg. Formel IV, worin R_p obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Ueberschuss an.Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalzen von Verbindungen der allg. Formel IV durchführt.

13/ Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, ctass man durch t&nsetzung von 2,K-Dichlor-chinazolin mit Sulfanilamid-Natrium zu ^-Ghlor-^-sulfanilamido-chinazolin gelangt.

14. Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2,^-Dichlor-chinazolin mit N -Acetyl sulfanilamid-Natrium zu 2-Chlor-4-(N -acetylsulfanilamido)-chinazolin gelangt.

15. Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-6-methyl-chinazolin jail· Sulfanilamid-Natrium zu 2-Chlor-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin gelangt.

16. Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2,4~Pichlor-7~methoxy-china2olin mit Sulfanilamid-Nafrium zu ^-Chlor-Y-methoxy-^-sulfanilamidochinazolin gelangt. _=.-

37/ST/EKö

Der Patentanwalt : 0 984471&5Z