AT233568B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden 
Es ist bekannt, dass   2-Sulfanilamido-pyrimidine,   die in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen Methoxy- oder Äthoxyrest substituiert sind, sehr gute lang wirksame Sulfonamide sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich bisher in erster Linie der klassischen Sulfonamidverfahren, nämlich der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von   Benzolsulfon-, -sulfen- oder     - sulfinsäure,   die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest tragen, insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Chlor-oder 2-Amino-5- 
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 von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die Alkoxygruppe bereits enthalten ist. Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich.

   Das 2-Amino-5-methoxypyrimidin wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit Guanidincarbonat, Ringschluss mit Alkoholat und Austausch der zwei Hydroxylgruppen im 2-Amino-4, 6-dihydroxy-5-methoxy-pyrimidin durch Chlor durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von   2-Amino-5-methoxy-4, 6-dichlorpyrimidin   und Abspaltung des Chlors durch Erhitzen mit Zinkstaub in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es sind also eine Reihe von Zwischenstufen nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten. Auch bei der direkten Kondensation von Sulfaguanidin mit Methoxymalonester erhält man zuerst das   4, 6-Dihydroxypyrimidin-   derivat, dessen OH-Gruppen durch Chloratome ausgetauscht und dann reduziert werden müssen.

   Schliesslich ist bei beiden Verfahren nicht zu übersehen, dass der Methoxymalonester nach der bestehenden Literatur nur umständlich und in schlechter Ausbeute zugänglich ist. Verwendet man ss-Dimethylamino-   (x-methoxyacrolein   als Kondensationspartner für Sulfaguanidin, so wird zwar der Umweg über das 4, 6-Di-   oxy-und 4, 6-Dichlorderivat   vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des   ss-Dimethylamino-K-   methoxyacroleins das nur unter grossem technischem Aufwand herstellbare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial und macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens erforderlich, so dass auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen. 
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 handen ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des Pyrimidinkernes einführt.

   Dies gelingt gemäss vorliegender Erfindung, wenn man   2- (4-Acylamino-benzolsulfonamido) -S-jod-pyrimidin   mit Alkalialkoholaten bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umsetzt und die Acylgruppe anschliessend ohne Isolierung des Acylaminoproduktes abspaltet. Durch dieses neue Verfahren können nicht nur die bekannten   5-Alkoxy-pyrimidinsulfonamide,   sondern auch neue   2- (Sulfanilamido) -pyrimidine,   die in 5-Stellung durch einen Methylglykol-, Äthylglykol- oder Propylglykolätherrest substituiert sind, erhalten werden, die ebenfalls als hochwirksame Sulfonamide sehr interessant sind. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten   p-Acylamino-benzolsuIfbnamido-5-jod-pyrimidine   können in einem einzigen Verfahrensgang aus dem wohlfeile 2-Sulfanilamido-pyrimidin durch Acylierung, beispielsweise mit Acetanhydrid in Eisessig und unmittelbar anschliessende   Jodierung   mit Jod in Gegenwart von Quecksilberacetat als Katalysator in guter Ausbeute erhalten werden, so dass die 5-Alkoxypyrimidinsulfonamide nunmehr in nur 2stufiger Reaktion aus einem handelsüblichen Produkt erhalten werden können. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I : 
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 in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-,   Äthoxyäthyl- oder   Propoxyäthylrest bedeutet, durch Umsetzung eines am Stickstoffatom in p-Stellung acylierten 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidins mit einem Alkoholat der Formel II :

   
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 in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R, wie oben definiert ist, bei   erhöhter Temperatur und Abspaltung   der Acylaminogruppe durch anschliessende Einwirkung von verseifenden Agentien,   vorzugsweise wässerigen  
Alkalihydroxyden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die direkte Einführung von Alkoxygruppen in
5-Stellung des Sulfanilamidopyrimidingerüstes in Anwesenheit von Kupfer und/oder Kupfersalzen, u. zw. solcher mit anorganischer oder organischer Säurekomponente als Katalysator erfolgt. 



   Durch das   erfindungsgemässe   Verfahren werden die Sulfonamide der Formel I in Ausbeuten bis zu   75%   erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 145 bis   1600 C   vorgenommen, wobei sich besonders bei der Herstellung des   5-Methoxy- bzw. 5-Äthoxypyrimidinsulfonamids   der Formel I die Anwendung von erhöhtem Druck, beispielsweise von 5 bis 20 atü,   bewährt   hat. Für die Umsetzung des Methyl-,   Äthyl- und   Propylglykolates mit dem   N4-acylierten     2- (Sulfanilamido)-5-jodpyrimidin   genügt schon ein einfaches Kochen am   Rückfluss,   wobei Reaktionszeiten von 3 bis 5 h ausreichen.

   Als geeignete
Acylreste zur Blockierung der Aminogruppe in 4-Stellung des Sulfonamidringes sind vor allem der Acetyl- rest und der Carboxyäthylrest zu nennen. Als Katalysator sind Kupfer, vorzugsweise in Form von Kupfer- pulver, oder Kupfersalze gleich gut geeignet. Als Kupfersalze können beispielsweise Kupfersulfat, Kupfer- acetat,   2- (N4-Acetylsulfanilamido)-5-jodpyrimidin-Kupfersalz   und das Kupfersalz der p-Toluolsulfin- säure verwendet werden. Die Menge kann in weiten Grenzen variieren. Zweckmässigerweise verwendet man etwa 10 g Kupferpulver oder die äquivalente Menge an Kupfersalz pro Mol Sulfonamid, doch reichen in den meisten Fällen schon   l   g Kupfer pro Mol aus. 



   Das aus der   erfindungsgemässen   Umsetzung des   N-acylierten     2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidins   mit
Alkoholaten anfallende   2- (4-Acylamino-benzolsulfonamido)-5-alkoxypyrimidin   wird anschliessend in üblicher Weise durch Verseifung in die freie   N4-Aminoverbindung   übergeführt, was am besten durch
Einwirkung von Alkalien, vorzugsweise von Natronlauge unter   Rücknusskochen,   gelingt. Für die Ver- seifung ist es nicht nötig, die Acylaminoverbindung zu isolieren, vielmehr werden die besten Resultate erzielt, wenn man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abfiltrieren von Kupfer mit starker Natron- lauge alkalisch macht und erhitzt. Aus der alkalischen Verseifungslösung wird dann das Sulfonamid durch
Ansäuern gewonnen.

   Es kann durch Lösen in Ammoniak, Entfärben mit Tierkohle und Fällen mit Säure weiter gereinigt werden. 



   Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, dass das ebenfalls als lang wirkendes Sulfonamid bekannte   6-Sulfanilamido-3-methoxypyridazin   aus 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin durch Umsatz mit Alkalimethylat ohne Katalysator hergestellt werden kann. Es war jedoch keinesfalls zu erwarten, dass sich diese Reaktionsweise auf die Herstellung von   2-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidinen   anwenden lässt, da bekannt war, dass Halogene in 5-Stellung des Pyrimidinkernes wesentlich reaktionsträger sind als solche in 3-Stellung des Pyridazinkernes. Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei Versuchen zum Austausch von Jod, Brom oder Chlor in 2-Sulfanilamido-5-halogen-pyrimidinen nach den am   6-Sulfanilamido-3-chlor-pyri-   dazin beschriebenen Bedingungen nennenswerte Umsätze zu erzielen.

   Erst die Auffindung eines geeigneten Katalysators, nämlich Kupfer und/oder Kupfersalze, ermöglichte die direkte Einführung von Alkoxygruppen in 5-Stellung des Sulfanilamido-pyrimidingerüstes. 



   Beispiel   1 : 60, 7 gNatriumsalzvon2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin   (hergestellt aus 2-Sulfanilamidopyrimidin durch Behandeln mit Acetanhydrid in Eisessig und Weiterreaktion im gleichen Gefäss mit Jod in Gegenwart von Katalysatoren und anschliessende Isolierung als schwer lösliches Natriumsalz) wird in einem SAS, Drehstahlautoklaven mit 1, 5 g Kupferpulver in 750 ml Methanol, in dem vorher 1, 5 g Natrium aufgelöst wurden, 2   h   lang auf 170   C erhitzt. Anschliessend wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit etwa 150 ml Wasser aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert, mit 40%iger Natronlauge die Konzentration auf   10%   NaOH gebracht und 2 h gelinde rückflussgekocht.

   Nach Zusatz von 3 g Entfärbungskohle wird abgesaugt und aus dem Filtrat nach Abkühlen auf   5-10   C   durch Fällen mit Salzsäure bei PH   7, 5 32, 0   g rohes   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin   (luftgetrocknet) abgetrennt, d. s.   90%   der Theorie. Aus der Mutterlauge lassen sich durch weiteres Ansäuern etwa 2, 0 g weniger reines Produkt isolieren. Durch Lösen in Ammoniak, Entfärben mit Tierkohle und Filtration und Fällen 
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 beträgt 0, 45 (Ekm.-NHs). 



     Beispiel 2 :   84 g   2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido) -5-jod-pyrimidin   und 2 g Kupfersulfat (wasserfrei, bei 120   C getrocknet), werden in einer aus 14 g Natrium in   1,     4 I   Methanol bereiteten Methylatlösung 3   h unter Stickstoffatmosphäre   auf   1600 C   erhitzt. Nach Abkühlen und Abdestillieren des Methanols, von dem der grösste Teil zurückgewonnen wird, nimmt man in etwa 200 ml Wasser auf und verseift nach Zugabe von soviel 40% iger Natronlauge, dass der Gehalt an freiem NaOH   10%   beträgt, 2 h bei   950   C. 



  Nach Behandeln mit Entfärbungskohle und Filtration wird durch Zugabe von Salzsäure zum Filtrat unter Kühlung bei   5-10  C   und gutem Rühren das 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin ausgefällt, 

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 durch Lösen in 10% iger Salzsäure, Entfärbung und Rückpufferung mit Natriumacetat werden 40 g an Rohprodukt vom Schmelzpunkt   193-204  C erhalten,   d. s.   71, 5%   der Theorie. Durch Umfällen oder Umkristallisieren aus Wasser wird reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt   208-211  C erhalten.    
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 einer durch Auflösen von 8, 1 g Natrium in 750 ml Methanol gebildeten Methylatlösung 7 h bei 145 bis 150  C gehalten.

   Nach analoger Aufarbeitung wie in Beispiel   l   werden 46 g rohes 2-Sulfanilamido-5methoxypyrimidin erhalten, d. s.   88%   der Theorie. Durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Fällen mit Ammoniak werden etwa 40 g reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 207 bis 211  C erhalten. 



   Beispiel 4 : 132 g Natriumsalz von   2- (4'-Acetylamino-benzolsulfonamido) -5-jodpyrimidin,   3 g Kupferpulver werden mit einer Methylatlösung aus 7, 5 g Natriummetall und 750 ml Methanol gemischt 
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 der Theorie). 



   Ähnliche bzw. gleich gute Ergebnisse werden beim Arbeiten im Autoklav aus Flussstahl erhalten. Das Kupferpulver oder Kupfersulfat kann auch durch p-toluolsulfinsaures Kupfer oder   N4-Acetyl-5-jod-2-     sulfanilamidopyrimidin- Kupfersalz   ersetzt werden. 
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 abdestilliert und anschliessend   4 t   h am Rückfluss gekocht, wobei die festen Anteile schon nach 2   i   h in Lösung gehen. Anschliessend wird das Methylglykol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit der 10fachen Menge an   10% piger   Natronlauge 2 h gekocht und nach Entfärben mit Tierkohle und Filtration durch Säurezugabe auf PH 6 eingestellt. Es werden 4, 3 g rohes 5-Methylglykol- 
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 60 ml Methanol. 



   Die Ausgangsmaterialien wurden gemischt und 6 h bei 180  C im Bombenrohr umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde der unlösliche Anteil (0, 8 g) abfiltriert und das Filtrat dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10% iger Natronlauge verseift. Nach Ansäuern mit Essigsäure werden 2, 0 g eines festen Produktes erhalten, das nach einer papierchromatographischen Analyse zu etwa 
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 lisieren aus wässerigem Aceton erhält man 2, 0 g reines   2- (p-Aminobenzolsulfonamido) -5-methoxypyrimidin   vom Schmelzpunkt   211-212, 5     C und mit einem Methoxylwert von   11, 09%,   das entspricht einem Umsatz von 71% der Theorie, bezogen auf eingesetztes   2- (p-Acetylaminobenzolsulfonamido) -5-jodpyrimidin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I : EMI4.1 in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, durch Umsetzung eines am Stickstoffatom in p-Stellung acylierten 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidins mit einem Alkoholat der Formel II : Me-OR (II), in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R, wie oben definiert ist, bei erhöhter Temperatur und Abspaltung der Acylaminogruppe durch anschliessende Einwirkung von verseifenden Agentien, vorzugsweise wässerigen Alkalihydroxyden, dadurch gekennzeichnet, dass die direkte Einführung von Alkoxygruppen in 5-Stellung des Sulfanilamido-pyrimidingerüstes in Anwesenheit von Kupfer und/oder Kupfersalzen mit anorganischer oder organischer Säurekomponente als Katalysator erfolgt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als N-acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jod- pyrimidin 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als N4-acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin 2-(p-Carboäthoxyamino-benzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin verwendet wird.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 145 bis 160 C durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei erhöhtem Druck, vorzugsweise 5-20 atü, durchgeführt wird.