Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen Methoxy-odNer Äthoxyrest substituiert sind, sehr gute, lang wirksame Sulfonamide sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich bisher in erster Linie der klassischen Sullonamidverfahren, nämlich der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren, die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest tragen, insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Amino- oder 2-Chlor-5 -alkoxy-pyrimidinen. Es wurde auch schon vorgeschlagen, die 5-Alkoxy-sulfanil amidopyrimidine,
insbesondere das 5-Methoxy-sulfanilamidopyrimidin von Sulfaguanidin ausgehend durch Kondensation mit entsprechenden, Methoxygruppen enthaltenden Kondensationspartnern, wie beispielsweise dem Methoxyrnalonester oder dem ss-Dimethyl amino-a-methoxyacrolein bzw. dessen Abkömmlingen, herzustellen.
Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dass man bei der Herstellung des Sulfanilamidopyrimidinrestes von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die Alkoxygruppe bereits enthalten ist. Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich. Das 2-Amino5-methoxy-pyrimidin wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit Guanzidincarbonat, Ringschluss mit Alkoholat und Austausch der zwei Hydroxylgruppen im 2-Amino-4, 6-dihydroxy-5 -meth- oxy-pyrimidin durch Chlor durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2-Amino-5-methoxy-4, 6-dichlorpyrimidin und Abspaltung des Chlors durch Erhitzen mit Zinkstaub in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es sind also eine Reihe von Zwischenstufen nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten.
Auch bei der direkten Kondensation von Sulfaguanidin mit Methoxymalonester erhält man zuerst das 4,6-Dihydroxypyrimidinderivat, dessen OH-Gruppen durch Chloratome ausgetauscht und dann reduziert werden müssen. Schliesslich ist bei beiden Verfahren nicht zu übersehen, dass der Methoxymalonester nach der bestehenden Literatur nur umständlich und in schlechter Ausbeute zugänglich ist.
Verwendet man ss-Dimethylamino-a-methoxyacrolein als Kondensationspartner für Sulfaguanidin, so wird zwar der Umweg über das 4,6-Dioxy- und 4,6-Dichlorderivat vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des ss-Dimethylamino-a-methoxyacroleins das nur unter grossem technischem Aufwand herstellbare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial und macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens erforderlich, so dass auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen.
Es konnte nun gefunden werden, dass sich 2-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidine wesentlich einfacher herstellen lassen, wenn man in Verbindungen, in denen das 2-Sulfanilamidopyrimidingerüst bereits vorhanden ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des Pyrimidinkemes einführt.
Dies gelingt, wenn man 2-Sulfanil-amido-5-jod bzw. -5-brom-pyrimidin oder deren Salze mit Alkalialkoholaten bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umsetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I
EMI1.1
in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Ath- oxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine der Substanzen 2-Sulfanil amido-5-j odpyrimidin und 2-Sulfanilamido-5-brompy- rimidin oder deren Salze mit einem Alkoholat der For mlii
Me-OR (II) in der Me ein Alkalimetall bedeutet in Gegenwart eines Kupfer enthaltenden Katalysators bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
Als Katalysator für die erfindungsgemässe Umsetzung ist prinzipiell jeder geeignet, der elementares Kupfer oder Kupfer in gebundener Form enthält. Vorzugsweise werden Kupferverbindungen wie Kupferoxyde oder Kupfersalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Gemische derselben, gegebenenfalls im Gemisch mit metallischem Kupfer, verwendet. Im Falle der Umsetzung von 2-Sulfanilamido-5jodpyrimi- din hat sich auch Kupfer-Pulver sehr bewährt.
Als Kupferverbindungen können vor allem Kupferoxyd, Kupfer-(I)-jodid und wasserfreies Kupfersulfat genannt werden; auch die Verwendung von Kupferoxyd und Kupferpulver oder Kupferoxyd und Kupfer-(I)-jodid bringt sehr gute Ergebnisse, wobei mit ersterer Mischung vor allem bei der Umsetzung von 2-Sulfanil amido-5-jodpyrimidini hervorragende Ausbeuten erhalten werden.
Diese Kupferkatalysatoren können auch Eisen undloder Eisenoxyde enthalten. Mischungen von Kupferoxyd und Eisen sind beispielsweise besonders zur Umsetzung von 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidd, n ge- eignet.
Der Katalysator kann entweder nur aus aktiver Substanz bestehen, er kann aber auch die aktive Substanz auf eine inerte Trägersubstanz aufgebracht enthalten. Als Trägermaterialien können beispielsweise Alctivkohle oder Filtercellulose dienen.
Die Menge an Katalysator kann in weiten Grenzen variieren und hängt auch vom Verteilungsgrad des Katalysators ab. Allgemein kann gesagt werden, dass eine Erhöhung der Katalysatormenge bei gleichblevibenW der Rührgeschwindigkeit eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit mit sich bringt. Zweckmässigerweise verwendet man bei normalem Verteilungsgrad etwa 1 bis 10 g Kupferverbindungen pro 0,1 Mol Sulfonamid.
Bei höherem Verteilungsgrad und d höherer Rührge- schwindigkeit positiv beeinflusst, findet man schon mit etwa 1/5 der Katalysatormenge das Auslangen. Auch durch Anwendung von etwas erhöhtem Druck, beispielsweise 8-12 atü, wird der Reaktionsverlauf günstig beeinflusst, vor allem dann, wenn das Jod- oder Bromatom gegen die Methoxy- oder Äthoxygruppe ausgetauscht wird.
Das 2-Sulfanilamido-5-jod- bzw. 5-brompyrimidin kann entweder als freie Verbindung oder in Form seiner Salze zur Reaktion eingesetzt werden. Als Salze sind solche mit anorganischen Basen wie die Alkalisalze oder Kupfersalze geeignet, es können aber auch Salze mit organischen Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder Chinolin verwendet werden. Der zur Umsetzung bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 120-150 C.
Für die Umsetzung des Methyl-, Äthyl- und Propylglykolates nach dem erfindungsgemässen Verfahren genügt auch schon ein Kochen am Rückfluss, wobei Reaktionszeiten von 3-5 Stunden ausreichen. Als Alkoholate sind Alkalimetallalkoholate, wie Natriumoder Kaliumalkoholat geeignet.
Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, dass das ebenfalls als lang wirkendes Sulfonamid bekannte 6 Sulfanilamido-3-methoxypyridazin aus 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin durch Umsatz mit Alkalimethylat ohne Katalysator hergestellt werden kann. Ebenso ist es bekannt, dass sich das Brom in 5-Brompyrimidin auf analoge Weise gegen Methoxyl austauschen lässt.
Es war jedoch keinesfalls zu erwarten, dass sich diese Reaktionsweise auf die Herstellung von 2-Sulfanilami do-5-alkoxypyrimidinen aus den entsprechenden 5-Jodo bzw. 5-Brom-2-sulfanilamidopyrimidinen anwenden lässt, da bekannt war, dass Halogene in 5-Stellung von Pyrimidinkernen, die in 2-Stellung durch einen Sulfonamidrest substituiert sind, besonders unter alkalischen Bedingungen äusserst reaktionsträge sind. Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei Versuchen zum Austausch von Jod, Brom oder Chlor in 2-Salfanilamido- 5-halogenpyrimidinen nach den am 6-Sulfanilamido3-chlor-pyridazin oder 5-Brompyrimidin beschriebenen Bedingungen einen nennenswerten Umsatz zu erzielen.
Erst die Auffindung des genannten Cu-Katalysators ermöglichte die direkte Einführung von Alkoxygruppen in das Sulfanilamidopyrimidingerüst.
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind d Ge- wichtsteile.
Beispiel 1
197,5 Teile 2-Sulfanilamiido-5-brompyrimidiin werden in einem SAS-Stahl-Drehautoklaven mit einer Lösung von 42,8 Teilen Natriummetall in 2400 Volumteilen Methanol, in Gegenwart von 12,5 Teilen Kupferoxyd und 12,5 Teilen Kupferpulver als Katalysator, 3 Stunden auf 1450 C erhitzt, wobei der Druck im Drehautoklaven auf 12 atü steigt. Nach beendeter Reaktion wird der Inhalt des Druckgefässes durch Absaugen vom Katalysatorrückstand befreit, das Methanol abdestilliert und der Eindampfrückstand in 1000 Volumteilen Wasser aufgenommen. Nach Zugabe von Tierkohle und Filtration wird das Filtrat auf pH 5 angesäuert, wobei das 2-Sulfanilamido-5methoxypyri- midin ausfällt.
Man erhält so 156,9 Teile Rohprodukt vom Schmelzpunkt 193-195 C und einem Methoxylwert von 7,94 0/0. Nach Reinigung durch Darstellung des Natriumsalzes und Ansäuern erhält man 115,1 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 2013-2060 C, das schliesslich nach Umlösen aus AcetonwWasser 102 Teile reines 2-Sulfanilamido-5methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 211-2120 C und dem Methoxylwert von 11,1 0/o liefert. Ausbeute an Reinprodukt 61 /o der Theorie.
Beispiel 2
In völlig analoger Weise zu Beispiel 1 werden 225,7 Teile 2-Sulfanilamido-5jod-pyrimidin unter Verwendung von 12,5 Teilen Kupfer-II-oxyd und 12,5 Teilen Kupferpulver als Katalysator umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 144,3 Teile rohes 2-Sulfanilamildo-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 185-191 C und einem Methoxylwert von 8,90 O/o aus dem durch Reinigung über das Natriumsalz 103,8 Teile (62 O/o der Theorie) eines Produktes vom Schmelzpunkt 204-2070 C isoliert werden.
Nach Umlösen aus Aceton-Wasser fallen schliesslich 99,1 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210-212 C und mit dem Methoxylwert von 11,20/0 an, das entspricht einer Ausbeute von 59 O/o der Theorie.
Beispiel 3
3,3 Teile 2-Sulfanilamido-5-brom-pyrimidin werden gemeinsam mit 0,7 Teilen Natrium, gelöst in 60 Volumteilen Methanol, 0,2 Teilen Kupferoxyd und 0,2 Teilen Eisenpulver im Einschlussrohr 6 Stunden auf 1700 C erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 2,0 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyri midin mit einem Methoxylgchalt von 10,40 (Aus beute 710/0 der Theorie). Nach Umfällen und Umkri stallisieren aus Aceton-Wasser gewinnt man daraus 1,8 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210-211 C entsprechend einer Aus beute von 64 o/o der Theorie.
Beispiel 4
3,5 Teile 5-Brom-2-sulfanilamidopyrimidin werden mit 1 Volumteil wasserfreiem Pyridin in 20 Volumteilen Methanol in das Pyridinsalz verwandelt. Die Lösung des Salzes wird mit einer Methylatlösung, bereitet aus 0,7 Teilen Natriummetall und 40 Volumteilen Methanol, vereinigt, mit 0,35 Teilen Kupferoxyd und 0,05 Teilen Kupferpulver versetzt und nach gutem Durchmischen 6 Stunden im Einschlussrohr auf 170C C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und aus dem Filtrat das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 0/oiger Natronlauge verseift.
Man erhält so 1,9 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin mit einem Meth oxylgehalt von 9,38 0/o. Nach Reinigung über das Natriumsalz und Umfällen aus Wasser erhält man 1,7 Teile reines 2-Sulfan, ilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210-211 C, das entspricht einer Ausbeute von 57 O/o der Theorie.
Beispiel 5
Unter völlig analogen Bedingungen wie Beispiel 1 werden 5-Brom- und 5-Jod-2-sulfanilamido-pyrimidin mit Natrium und Methanol in Gegen wart verschiedener Katalysatoren umgesetzt und wie in Beispiel 1 be schieben aufgearbeitet. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst, wobei J-S 5-Jod-2-sulfanilamido-pyrimidin und Br-S 5-Brom-2-sulfanilamidopyrimidin bedeutet.
Versuch Ausbeute an
Nr. Subst. Katalysator Reinprodukt Schmelzpunkt a J-S als Na-Salz Kupferpulver 50 O/o 210 -211"C b J-S 5-Jod-2-sulfanilamido pyrimidin-Kupfersalz 48,1 o/o 209,5-2110C c Br-S als Na-Salz Kupferoxyd, Eisen im Verhältnis 2:1 59,2 ovo 211 -2120C d Br-S 5-Brom-2-sulfanilamido pyrimidin-Kupfersalz auf Filtercellulosemasse 61,3 O/o 210 -211"C