DE1195320B

DE1195320B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Info

Publication number: DE1195320B
Application number: DEL40186A
Authority: DE
Inventors: Dr Josef Matzke
Original assignee: EIN und VERKAUF; Lentia GmbH
Current assignee: EIN und VERKAUF; Lentia GmbH
Priority date: 1961-10-06
Filing date: 1961-10-09
Publication date: 1965-06-24

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-7/01

1195 320
L40186IVd/12p 9. Oktober 1961 24. Jpni1965

Es ist bekannt, daß 2-Sulfanilamido-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen Methoxy- oder Äthoxyrest substituiert sind, sehr gute lang wirksame Sulfonamide sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich bisher in erster Linie der klassischen Sulfonamidverfahren, nämlich der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von Benzolsulfon-, -sulfen- oder -sulfinsäuren, die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überfuhrbaren Rest tragen, insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Chlor- oder 2-Amino-5-alkoxypyrimidinen. Es wurde auch schon vorgeschlagen, die 5-Alkoxy-sulfanilamidopyrimidine, insbesondere das 5-Methoxy-sulfanilamidopyrimidin von Sulfaguanidin ausgehend durch Kondensation mit entsprechenden, Methoxygruppen enthaltenden Kondensationspartnern, wie dem Methoxymalonester oder dem /3-Dimethylamino-a-methoxyacrolein, herzustellen.

Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, daß man bei der Herstellung des Sulfanilamidopyrimidinrestes von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die Alkoxygruppe bereits im Molekül enthalten ist. Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich. Das 2-Amino-5-methoxypyrimidin wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit Guanidincarbonat, Ringschluß mit Alkoholat und Austausch der zwei Hydroxylgruppen im 2 - Amino - 4,6 - dihydroxy - 5 - methoxypyrimidin durch Chlor durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2-Amino-5-methoxy-4,6-dichlorpyrimidin und Abspaltung des Chlors durch Erhitzen mit Zinkstaub in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es sind also eine Reihe von Zwischenstufen nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten. Auch bei der direkten Kondensation von Sulfaguanidin mit Methoxymalonester erhält man zuerst das 4,6-Dihydroxypyrimidinderivat, dessen Hydroxylgruppen durch Chloratome ausgetauscht und dann reduziert werden müssen. Verwendet man ß-Dimethylamino-a-methoxyacrolein als Kondensationspartner für Sulfanilamidoguanidin, so wird zwar der Umweg über das 4,6-Dioxy- und 4,6-Dichlorderivat vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des /S-Dimethylaminoa-methoxyacroleins das nur unter großem technischem Aufwand herstellbare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial, und außerdem macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens erforderlich, so daß auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen.

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Anmelder:

Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Ein- und Verkauf,

München 15, Schwanthalerstr. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Josef Matzke, Leonding bei Linz (Österreich)

Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte 2 - Sulfanilamido - 5 - alkoxypyrimidinderivate wesentlich einfacher herstellen lassen, wenn man in Verbindungen, in denen das 2-Sulfanilamidopyrimidin- ■ gerüst bereits vorhanden ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des Pyrimidinkernes einführt.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten der allgemeinen Formel I:

H₂N-^T V-SO₂-NH

^N=

in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein am Stickstoffatom in p-Stellung acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin und/oder dessen Natriumsalz mit einem Alkoholat der Formel

Me-OR

in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R wie oben definiert ist, in Gegenwart von Kupfer oder dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren bei erhöhter Temperatur umsetzt und die Acylaminogruppe anschließend in an sich bekannter Weise durch Einwirken von verseifenden Agentien, vorzugsweise wäßrigen Alkalihydroxyden, abspaltet. Durch dieses Verfahren können nicht nur die bekannten 5-Alkoxypyrimidin-sulfonamide, sondern auch neue 2-Sulfanilamido-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Methylglykol-, Äthylglykol- oder Propylglykolätherrest substituiert sind, erhalten werden, die ebenfalls als hochwirksame Sulfonamide sehr interessant sind.

509 597/397

Die als Ausgangsmaterial verwendeten p-Acylaminobenzolsulfonamido - 5 -j od - pyrimidine können in einem einzigen Verfahrensgang aus dem 2-Sulfanilamido-pyrimidin durch Acylierung, beispielsweise mit Acetanhydrid in Eisessig und unmittelbar anschließende Jodierung mit Jod in Gegenwart von Quecksilberacetat als Katalysator in guter Ausbeute erhalten werden. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die Sulfonamide der Formel I in Ausbeuten bis zu 78°/o erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 145 bis 160° C vorgenommen, wobei sich besonders bei der Herstellung des 5-Methoxy- bzw. 5-Äthoxypyrimidinsulfonamids der Formel I die Anwendung von erhöhtem Druck, beispielsweise von 5 bis 20 atü, bewährt hat. Für die Umsetzung des Methyl-, Äthyl- und Propylglykolates mit dem N4-acylierten 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin genügt schon ein einfaches Kochen am Rückfluß, wobei Reaktionszeiten von 3 bis 5 Stunden ausreichen. Als geeignete Acylreste zur Blockierung der Aminogruppe in 4-Stellung des Sulfonamidringes sind vor allem der Acetylrest und der Carboxyäthylrest zu nennen. Als Katalysator sind Kupfer, vorzugsweise in Form von Kupferpulver, oder Kupfersalze gleich gut geeignet. Als Kupfersalze können beispielsweise Kupfersulfat, Kupferacetat und das Kupfersalz des 2-(N4-Acetylsulfanilamido)-5-jodpyrimidins oder der p-Toluolsulfinsäure verwendet werden. Die Menge des Katalysators kann in weiten Grenzen variieren. Zweckmäßigerweise verwendet man etwa IO g Kupferpulver oder die äquivalente Menge an Kupfersalz pro Mol Sulfonamid, doch reichen in den meisten Fällen schon 1 g Kupfer pro Mol aus.

Das bei der Umsetzung des N₄-acylierten 2-Sulfamlamido-5-jodpyrimidins mit Alkoholaten anfallende 2 - (4' - Acylaminobenzolsulfonamido) - 5 - alkoxypyrimidin wird anschließend in üblicher Weise durch Verseifung in die freie N-j-Aminoverbindung übergeführt, was am besten durch Einwirkung von Alkalien, vorzugsweise von Natronlauge unter Rückflußkochen, gelingt. Für die Verseifung ist es nicht nötig, die Acylaminoverbindung zu isolieren, vielmehr ist es vorteilhaft, wenn man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abfiltrieren von Kupfer, mit starker Natronlauge alkalisch macht und erhitzt. Aus der alkalischen Verseifungslösung wird dann das Sulfonamid durch Ansäuern gewonnen. Es kann durch Lösen in Ammoniak, Entfärben mit Tierkohle und Fällen mit Säure weitergereinigt werden.

Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, daß das ebenfalls als lang wirkendes Sulfonamid bekannte o-Sulfanilamido-S-methoxypyridazin aus 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin durch Umsatz mit Alkalimethylat ohne Katalysator hergestellt werden kann. Es war jedoch keinesfalls zu erwarten, daß sich diese Reaktionsweise auf die Herstellung von 2-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidinen anwenden läßt, da bekannt war, daß Halogene in 5-Stellung des Pyrimidinkernes wesentlich reaktionsträger sind als solche in 3-Stellung des Pyridazinkernes.

Es wurde ferner in Berichte, 91 (1958), S. 2838, 2839 und 2848 beschrieben, daß ein in 5-Stellung bromiertes Pyrimidin bei erhöhter Temperatur ohne Verwendung eines Katalysators in guter Ausbeute alkoxyliert werden kann, während 4,5-dihalogenierte Pyrimidine nicht alkoxylierbar sind. Dies läßt erkennen, daß die Alkoxylierbarkeit von 5-halogenierten Pyrimidinen von den weiteren Substituenten im Pyrimidinkern beeinflußt wird. Es konnte also auch auf Grund dieser Literaturstelle nicht abgesehen werden, ob der Austausch von Jod in Ni-acyliertem 2-Sulfanilamido-5-jod-pyrimidin gegen die Alkoxygruppe gelingt. Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei eigenen Versuchen zum Austausch von Jod, Brom oder Chlor in 2-SuIfaniIamido-5-halogen-

fo pyrimidinen nach den am o-Sulfanilamido-S-chlorpyridazin oder 5-Brompyrimidin beschriebenen Bedingungen nennenswerte Umsätze zu erzielen. Erst die Auffindung eines geeigneten Katalysators, nämlich Kupfer oder Kupfersalzen, ermöglichte den Austausch von Jod durch Alkoxygruppen in 5-Stellung von N4-acylierten 2-Sulfanilamido-pyrimidinderivaten.

Beispiel 1

60,7 g Natriumsalz von 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin (hergestellt aus 2-SuIfanilamidopyrimidin durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in Eisessig und Weiterreaktion im gleichen Gefäß mit Jod in Gegenwart von Quecksilberacetat als Katalysator und anschließende Isolierung als schwerlösliches Natriumsalz) werden in einem Autoklav mit 1,5 g Kupferpulver in 750 ml Methanol, in dem vorher 1,5 g Natrium aufgelöst wurden, 2¹U Stunden lang auf 170⁰C erhitzt. Anschließend wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit etwa 150 ml Wasser aufgenommen, vom Ungelösten abfiltriert, mit 40°/oiger Natronlauge die Konzentration auf 10% NaOH gebracht und 2 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 3 g Entfärbungskohle wird abgesaugt und aus dem Filtrat nach Abkühlen auf 5 bis 10⁰C durch Fällen mit Salzsäure bei pH 7,5 32,0 g rohes 2-Sulfanilamido - 5 - methoxypyrimidin (luftgetrocknet) abgetrennt, das sind 90% der Theorie. Aus der Mutterlauge lassen sich durch weiteres Ansäuern etwa 2,0 g weniger reines Produkt isolieren. Durch Lösen in Ammoniak. Entfärben mit Tierkohle und Filtration und Fällen mit Essigsäure kann das 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin gereinigt werden. Bei der Umkristallisation aus Wasser werden schöne, farblose Nadeln vom Mikroschmelzpunkt 207 bis 211⁰C erhalten. Ausbeute an Reinprodukt 68 bis 70%.

Beispiel 2

84 g 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin und 2 g Kupfersulfat (wasserfrei, bei 120⁰C getrocknet) werden in einer aus 14 g Natrium in 1,41 Methanol bereiteten Methylatlösung 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 160⁰C erhitzt.

Nach Abkühlen und Abdestillieren des Methanols, von dem der größte Teil zurückgewonnen wird, nimmt man in etwa 200 ml Wasser auf und verseift nach Zugabe von so viel 40%iger Natronlauge, daß der Gehalt an freiem NaOH 10% beträgt, 2 Stunden bei 95°C. Nach Behandeln mit Entfärbungskohle und Filtration wird durch Zugabe von Salzsäure zum Filtrat unter Kühlung bei 5 bis 10⁰C und gutem Rühren das 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin ausgefällt, durch Lösen in 10%iger Salzsäure, Entfarbung und Rückpufferung mit Natriumacetat werden 40 g an Rohprodukt vom Schmelzpunkt 193 bis 204⁰C erhalten, das sind 71,5% der Theorie. Durch Umfallen oder Umkristallisieren aus Wasser wird

reines 2 - Sulfanilamido - 5 - methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 208 bis 211⁰C in einer Ausbeute von 65% erhalten.

Ein gleiches Ergebnis erhält man, wenn 2-(4'-Carbäthoxyaminobenzolsulfonamido) - 5 - jod - pyrimidin statt 2 - (4' - Acetylaminobenzolsulfonamido) - 5 -jodpyrimidin eingesetzt wird.

Beispiel 3

44 g 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin-Natriumsalz und 42 g freies 2-(4'-AcetyI-aminobenzolsulfonamido) - 5 -jod - pyrimidin werden unter Zusatz von 2 g Kupferpulver mit einer durch Auflösen von 8,1g Natrium in 750 ml Methanol gebildeten Methylatlösung 7 Stunden bei 145 bis 150⁰C gehalten. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 46 g rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin erhalten, das sind 88% der Theorie. Durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Fällen mit Ammoniak werden etwa 40 g reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 207 bis 211⁰G erhalten.

Beispiel 4

132 g Natriumsalz von 2-(4'-Acetylamino-benzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin und 3 g Kupferpulver werden mit einer Methylatlösung aus 7,5 g Natriummetall und 750 ml Methanol gemischt und unter Stickstoff 2 Stunden bei 170⁰C gehalten. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 70 g rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin ererhalten, die nach Reinigung 66 g Reinprodukt liefern (78% der Theorie).

Ähnliche bzw. gleich gute Ergebnisse werden beim Arbeiten im Autoklav aus Flußstahl erhalten. Das Kupferpulver oder Kupfersulfat kann auch durch p-toluolsulfinsaures Kupfer oder Ni-Acetyl-5-jod-2-sulfanilamidopyrimidin-Kupfersalz ersetzt werden.

Beispiel 5

7,4 g 2 - (4' - Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin werden zusammen mit 1,1g 2-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin-Kupfersalz in Methylatlösung aus 1,4 g Natrium und Methanol aufgenommen, mit 120 ml trockenem Äthylenglykol-mono-methyläther versetzt, das Methanol abdestilliert und anschließend 4*/2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei die festen Anteile schon nach 2¹Jz Stunden in Lösung gehen. Anschließend wird der Äthylenglykol-mono-methyläther im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit der lOfachen Menge an 10%iger Natronlauge 2 Stunden gekocht und nach Entfärben mit Tierkohle und Filtration durch Säurezugabe auf pH 6 eingestellt. Es werden 4,3 g rohes - β - Methoxyäthyl - 2 - sulfanilamido - pyrimidin vom Schmelzpunkt 192 bis' 198°C erhalten. Durch Umfallen oder Umlösen aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 200 bis 203⁰C.

Beispiel 6

7,4 g 2 - (4' - Acetylamino - benzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin, 1,1g 2-(4'-Acetylamino-benzolsulfonamido)-5-jod-pyrimidin-Kupfersalz, Natriummethylat aus 1,4 g Natrium und Methanol und 12OmI Äthylenglykol-mono-äthyläther liefern unter ganz analogen Bedingungen zu den vorliegenden Beispielen 4,8 g rohes 5-jS-ÄthoxyäthyI-2-sulfanilamidopyrimidin vom Schmelzpunkt 162 bis 171⁰C. das sind 71% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol steigt der Schmelzpunkt auf bis 172° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten der allgemeinen Formel

H₂N

SO₂ — NH

OR

35

40 in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein am Stickstoffatom in p-Stellung acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jod-pyrimidin und/oder dessen Natriumsalz mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel

Me-OR

in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Kupfer oder dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren bei erhöhter Temperatur umsetzt und die Acylaminogruppe anschließend in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von verseifenden Agentien abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von 145 bis 160⁰C durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei erhöhtem Druck durchfuhrt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 521 544;
Chemische Berichte, 91 (1958), S. 2838, 2839 und 2848.

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