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Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
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Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich bisher in erster Linie der klassischen Sulfonamidverfahren, nämlich der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von Benzolsulfon-,-sulfen-oder-sulfinsäuren die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überfuhrbaren Rest tragen, insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Chlor-oder 2-Amlno-5-alkoxypy- rimidinen.
Es wurde auch schon vorgeschlagen, die 5-Alkoxy-sulfanilamidopyrimidine, insbesondere das 5-Methoxy-sulfanilamidopyrimidin vonSulfaguanidin ausgehend durch Kondensation mit entsprechenden, Methoxygruppen enthaltenden Kondensationspartnern, wie beispielsweise dem Methoxymalonester oder
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von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die Alkoxygruppe bereits enthalten ist. Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich.
Das 2-Amino-5-methoxypyrimidin wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit Guanidincarbonat, Ringschluss mit Alkoholat und Austausch der zwei Hydroxylgruppen im 2-Amino-4,6-dihydroxy-5-methoxy-pyrimidin durch Chlor durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2-Amino-5-methoxy-4, 6-dichlorpyrimidin und Abspaltung des Chlors durch Erhitzen mit Zinkstaub in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es sind also eine Reihe von Zwischenstufen nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten. Auch bei der direkten Kondensation von Sulfaguanidin mit Methoxymalonester erhält man zuerst das 4, 6-Dihydroxypyrimidinderivar. dessen OH-Gruppen durch Chloratome ausgetauscht und dann reduziert werden müssen.
Schliesslich ist bei beiden Verfahren nicht zu übersehen, dass der Methoxymalonester nach der bestehenden Literatur nur um- ständlich und in schlechter Ausbeute zugänglich ist. Verwendet man ss-Dimethylamino-a-methoxyacrolein als Kondensationspartner für Sulfaguanidin, so wird zwar der Umweg über das 4, 6-Dioxy-und 4,6-Dichlorderivat vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des ss-Dimethylarnino-cc-methoxyacroleins das nur unter grossem technischem Aufwand herstellbare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial und macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens erforderlich, so dass auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen.
Es konnte nun gefunden werden, dass sich 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidine wesentlich einfacher herstellen lassen, wenn man in Verbindungen, in denen das 2-Sulfanilamidopyrimidingerüst bereits vorhanden ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des Pyrimidinkernes einführt. Dies gelingt gemäss vorliegender Erfindung, wenn man 2- (4-Acylamino-benzolsulfonamido) -S-jod-pyrimidin mit Alkalialkoholaten bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umsetzt und die Acylgruppe anschlie- ssend ohne Isolierung des Acylaminoproduktes abspaltet.
Durch dieses neue Verfahren können nicht nur
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Acylierung, beispielsweise mit Acetanhydrid in Eisessig und unmittelbar anschliessende Jodierung in guter Ausbeute erhalten werden, so dass die 5-Alkoxypyrimidin-sulfonamide nunmehr in nur 2stufiger Reaktion aus einem handelsüblichen Produkt erhalten werden können.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I :
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in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, das da- durch gekennzeichnet ist, dass ein am Stickstoffatom in p-Stellung acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jod-py- rimidin mit einem Alkoholat der Formel II : Me -OR (I1), in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R wie oben definiert ist, in Gegenwart von Oxyden des einund/oder zweiwertigen Kupfers, gegebenenfalls im Gemisch mit metallischem Kupfer bzw. mit andern Verbindungen des Kupfers bei erhöhter Temperatur umgesetzt und die Acylaminogruppe anschliessend durch Einwirkung von verseifenden Agentien, vorzugsweise wässerigen Alkalihydroxyden, gespalten wird.
Von den Oxyden des Kupfers sind sowohlKupfer-II-oxyd als auch Kupferoxydul als Katalysator für die erfindungsgemässe Umsetzung geeignet, es können aber auch Gemische der beiden Oxyde eingesetzt werden. Ebenso sind auch Gemische eines der beiden Oxyde oder beider Oxyde mit metallischem Kupfer oder mit andern Verbindungen des Kupfers als Katalysator sehr geeignet. Schliesslich hat es sich in manchen Fällen als zweckmässig erwiesen, dem Katalysator ausserdem Eisen-nI-oxyd zuzusetzen. Dabei hat es sich gezeigt, dass die Verwendung von Katalysatoren auf Basis Kupferoxydul besondere Vorteile bringt, da das Produkt reiner anfällt, als bei Verwendung von Kupferoxydkatalysatoren.
Die Menge an Katalysator kann in weiten Grenzen variieren. Durch Erhöhung der Katalysatormenge lässt sich bei konstanter Rührgeschwindigkeit die Reaktionsgeschwindigkeit steigern. Eine weitere Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit ist durch intensivere Rührmassnahmen erreichbar, so dass dann bei Temperaturen von 130 - 1350C und einem Druck von 8 - 10 atü die Umsetzung in etwa 1 - 2 h praktisch vollständig verläuft. Dadurch wird ein Arbeiten im gewöhnlichen Druckkessel unter Dampfbeheizung möglich und der Einsatz von Autoklaven entbehrlich, was bei grösseren Ansätzen und Arbeiten in technischem Massstab als besonderer Vorteil gewertet werden muss. Zweckmässigerweise verwendet man etwa 5 - 8 g Kupferoxyd bzw. Oxydul pro 0, 1 Mol acyliertes Sulfonamid.
Bei Zusatz von metallischem Kupfer oder von andern Kupferverbindungen wird der Anteil an Kupferoxyden entsprechend erniedrigt. Ebenso wird dieMenge an Kupferoxyden etwas verringert, wenn dem Katalysator auch Eisen-III-oxyd beigegeben wird. Statt Eisenoxyd können auch andere Metalloxyde oder Metallsalze beigegeben werden, wie etwa Bleioxyde, Quecksilberoxyd, Braunstein usw.
Die Reaktion wird bei ausreichend intensiver Rührung unter den oben angeführten Katalysatormengen vorzugsweise bei Temperaturen von 130 bis 1350C vorgenommen, wobei sich besonders bei der Herstellung des 5-Methoxy- bzw. 5-Äthoxy-pyrimidinsulfonamids der Formel I die Anwendung von erhöhtem Druck, beispielsweise von 5 bis 20 atü, bewährt hat. Für die Umsetzung des Methyl-, Äthyl-und Propyl- glykolates mit dem N", -acylierten 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin genügt schon ein einfaches Kochen am Rückfluss, wobei Reaktionszeiten von 3 bis 5 h ausreichen.
Als geeignete Acylreste zur Blockierung der Aminogruppe in 4-Stellung des Sulfonamidringes sind vor allem der Acetylrest und der Carboxyäthylrest zu nennen.'
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Verseifung in die freie N-Aminoverbindung übergeführt werden, was am besten durch Einwirkung von Alkalien, vorzugsweise von Natronlauge unter Rückflusskochen, gelingt. Für die Verseifung ist es nicht nötig, die Acylaminoverbindung zu isolieren, vielmehr werden die besten Resultate erzielt, wenn man die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Abfiltrieren von Kupfer, mit starker Natronlauge alkalisch macht und erhitzt. Aus der alkalischen Verseifungslösung wird dann das Sulfonamid durch Ansäuern gewonnen. Es kann durch Lösen in Alkalien, Entfärben mit Tierkohle und Fällen mit Säure weiter gereinigt werden.
Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, dass das ebenfalls als lang wirkendes Sulfonamid bekannte 6-Sulfanilamido-3-methoxypyridazin aus 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin durch Umsetzung mit Alkalimethylat ohne Katalysator hergestellt werden kann. Es wurde ferner schon vorgeschlagen, das als
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Ausgangsmaterial für das 4-Sulfanilamido-2, 6-dimethoxypyrimidin dienende 4-Amino-2, 6-dimethoxypyrimidin durch Austausch der Chloratome im 4-Amino-2, 6-dichlorpyrimidin durch Methoxygruppen herzustellen, was gelingt, wenn man das 4-Amino-2, 6-dichlorpyrimidin mit Natriummethylat in Methanol auf Temperaturen über den Siedepunkt des Methanols erhitzt.
Es war jedoch keinesfalls zu erwarten, dass sich diese Reaktionsweise auf die Herstellung von 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidinen anwenden lässt, da bekannt war, dass Halogene in 5-Stellung des Pyrimidinkernes wesentlich reaktionsträger sind als solche in 3-Stellung des Pyridazinkernes oder in 2-und 6-Stellung des Pyrimidinkernes. Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei Versuchen zum Austausch von Jod, Brom oder Chlor in 2-Sulfanilamido-5-halogen-pyrimidinen nach den am 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin beschriebenen Bedingungen auch nur Spuren einer Umsetzung zu erzielen. Erst die Auffindung der erfindungsgemässen Verfahrensbedingungen, die sich erheblich von dem am Pyridazinsulfonamid bekannten Verfahren unterscheiden und die Wahl von
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2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidinenführung von Alkoxygruppen in das Sulfanilamido-pyrimidinger ! 1st.
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel l : 42 Teile 2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin (hergestellt aus 2-Sulfanilamidopyrimidin durch Behandeln mit Acetanhydrid in Eisessig, Weiterreaktion im gleichen Gefäss mit Jod in Gegenwart von Katalysatoren und anschliessende Isolierung als schwer lösliches Natrium- salz) werden in einemSAS. Drehstahlautoklaven mit einer Methylatlösung aus 400 Vol.-Teilen Methanol und 7 Teilen Natrium in Gegenwart von 8 Teilen Kupfer- (II)-oxyd 6 h bei 160 - 1650C umgesetzt. An- schliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert, der Rückstand in 200 Vol.-Tei- len 10% figer Natronlauge aufgenommen und 45 min am Wasserbad auf Temperaturen von 90 bis 1000C erhitzt.
Nach Zusatz von Entfärbungskohle wird die alkalische Lösung abfiltriert und im Filtrat durch Zusatz von Essigsäure das Sulfonamid gefällt. Man erhält so 23 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxy- pyrimidin, das sind 82, 3% der Theorie. Das rohe Sulfonamid kann durch Umfällen aus Natronlauge/Essigsäure gereinigt werden, und man erhält 15 Teile Reinprodukt vom Schmelzpunkt 211 - 2120C ; das entspricht einer Ausbeute von 53,5% der Theorie.
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Abtrennung des Katalysators und Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand mit 2000 Vol. -Teilen 5% tiger Natronlauge 45 min gekocht und das rohe Sulfonamid nach Filtration mit Tierkohle durch Fällen mit Essigsäure gewonnen. Man erhält 128 Teile, das sind 76, 4% der Theorie. Nach Umfällen aus Natron-
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Methanol und 42,8 Teilen Natrium umgesetzt und wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 145 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin, aus dem durch Umfällen mit Natronlauge und Essigsäure 91 Teile reines Sulfonamid vom Schmelzpunkt 211 - 2130C erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 54,'2f'/0 der Theorie. Die gleiche Umsetzung mit rotem Kupferoxydul an Stelle von gelbem Hefert reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 212 - 213 C in einer Ausbeute von 57% der Theorie.
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spiel 2 in Gegenwart von 25 Teilen Kupferoxydul und 25 Teilen Kupferoxyd mit einer Methylatlösung aus 2400 Vol.-Teilen Methanol und 42,8 Teilen Natrium umgesetzt und wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält so 147 Teile rohes Sulfonamid, aus dem durch Umfällen 90 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210 - 211 Oc erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 53, 6% der Theorie.
Beispiel 6 : 251 Teile2- (4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-5-jodpyrimidin werden analog Beispiel 2 in Gegenwart von 15 Teilen Kupferpulver, 15 Teilen Kupferoxyd und 15 Teilen Kupferoxydul mit
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einer Methylatlösung aus 2400 Vol. -Teilen Methanol und 42,8 Teilen Natrium umgesetzt und analog Beispiel'2 aufgearbeitet. Man erhält so 149 Teile rohes Sulfonamid, aus dem durch Umfällen 114 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 207-209 C erhalten werden. Ausbeute an Reinprodukt 67, 8% der Theorie.
Bei Verwendung von Alkoholaten des Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl-sowie n-Propoxyäthylal- kohols und unter Verwendung der entsprechenden Alkohole als Reaktionsmedium werden in analoger Verfahrensweise die folgenden 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidine in guter Ausbeute erhalten : 5-Methylglykoläther-2-sulfanffamidopyrirnidin, Schmelzpunkt 202-204 C,
5-Äthylglykoläther-2-sulfanilamidopyrimidin, Schmelzpunkt 170-172oC, 5-n-Propylglykoläther-2-sulfanilamidopyrimidin, Schmelzpunkt 177-180 C, 2-Sulfanilamido-5-äthoxypyrimidin, Schmelzpunkt 204-2050C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I :
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einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl-odergekennzeichnet, dass ein am Stickstoffatom in p-Stellung acyliertes 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin mit einem Alkoholat der Formel II :
Me-OR (ici), in der Me ein Alkalimetall bedeutet und R wie oben definiert ist, in Gegenwart von Oxyden des einund/oder zweiwertigen Kupfers, gegebenenfalls im Gemisch mit metallischem Kupfer bzw. mit andern Verbindungen des Kupfers, bei erhöhter Temperatur umgesetzt und die Acylaminogruppe anschliessend durch Einwirkung von verseifenden Agentien, vorzugsweise wässerigen Alkalihydroxyden, abgespaltet wird.