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Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidinen
Es ist bekannt, daß 2-Sulfanilamidopyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest,
vorzugsweise einen Methoxy- oder Athoxyrest, substituiert sind, sehr gute, lange
wirksame Sulfonamide sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich
bisher in erster Linie der klassischen Sulfonamidherstellungsverfahren, nämlich
der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von Benzolsulfon-, -sulfen-oder -sulfinsäuren,
die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest tragen,
insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Amino-
bzw.
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2-Chlor-5-alkoxypyrimidinen. Es wurde auch schon vorgeschlagen, die
2 - Sulfanilamido - 5 - alkoxypyrimidine, insbesondere das 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin,
von Sulfaguanidin ausgehend, durch Kondensation mit entsprechenden, Methoxygruppen
enthaltenden Kondensationspartnern, beispielsweise dem Methoxymalonester oder dem
ß-Dimethylamino-a-methoxyacrolein bzw. dessen Abkömmlingen, herzustellen.
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Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, daß man bei der Herstellung
des Sulfanilamidopyrimidinrestes von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die
Alkoxygruppe bereits im Molekül enthalten ist.
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Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich. Das 2-Amino-5-methoxypyrimidin
wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit Guanidincarbonat,
Ringschluß mit Alkoholat und Austausch der zwei Hydroxylgruppen im erhaltenen 2-Amino-4,6-dihydroxy-5-methoxypyrimidin
durch Chloratome durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2-Amino-5-methoxy-4,6-dichlorpyrimidin
und Abspaltung der Chloratome durch Erhitzen vorstehender Verbindung mit Zinkstaub
in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es ist also eine Reihe von Zwischenstufen
nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten.
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Auch bei der direkten Kondensation von Sulfaguanidin mit Methoxymalonester
erhält man zuerst das 4,6-Dihydroxypyrimidinderivat, dessen OH-Gruppen durch Chloratome
ausgetauscht und diese dann reduktiv entfernt werden müssen. Schließlich ist bei
beiden Verfahren nicht zu übersehen, daß der Methoxymalonester nach der Literatur
nur umständlich und in schlechter Ausbeute zugänglich ist.
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Verwendet man A-Dimethylamino-a-methoxyacrolein als Kondensationspartner
für Sulfaguanidin, so wird zwar der Umweg über das 4,6-Dioxy- und 4,6Die chlorderivat
vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des ß-Dimethylamino-a-methoxyacroleins
das nur unter großem technischem Aufwand herstell-
bare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial
und macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens
erforderlich, so daß auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen.
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Es konnte nun gefunden werden, daß sich die unten näher bezeichneten
2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidine wesentlich einfacher herstellen lassen, wenn
man in Verbindungen, in denen das 2-Sulfanilamidopyrimidingerüst bereits vorhanden
ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des Pyrimidinkernes einführt. Die hierbei erforderlichen
Ausgangsstoffe sind im Gegensatz zu denen der bekannten Arbeitsweisen leicht und
in guter Ausbeute zugänglich.
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Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidinen der allgemeinen Formel I
in der R einen Methyl-, Athyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder Propoxyäthylrest
bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-Sulfanilamido-5-jod- oder -5-brompyrimidin
oder eines ihrer Basensalze mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel II Me - OR
(11) in der Me ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, bedeutet und R wie oben
definiert ist, in Gegenwart eines elementares und/oder gebundenes Kupfer enthaltenden
Katalysators bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
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Vorzugsweise werden als Katalysator Kupfer: oxyde oder Kupfersalze
mit anorganischen oder organischen Säuren oder Gemische derselben, gegebenenfalls
im Gemisch mit metallischem Kupfer, verwendet. Im Falle der Umsetzung von 2-Sulfanil
amido-5-j odpyrimidin hat sich auch Kupferpulver sehr bewährt. Als Kupferverbindungen
können vor allem Kupferoxyd, Kupfer(I)-jodid und wasserfreies Kupfersulfat genannt
werden; auch die gemeinsame Verwendung von Kupferoxyd und Kupferpulver oder Kupferoxyd
und Kupfer(I)-jodid bringt sehr gute Ergebnisse, wobei mit ersterer Mischung vor
allem bei der Umsetzung von 2-Sulfanilamido-Sjodpyrimidin hervorragende Ausbeuten
erhalten werden.
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Diese Kupferkatalysatoren können auch Eisen und/oder Eisenoxyde enthalten.
Mischungen von Kupferoxyd und Eisen sind besonders zur Umsetzung von 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin
geeignet.
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Der Katalysator kann entweder nur aus aktiver Substanz bestehen,
er kann aber auch die aktive Substanz auf eine inerte Trägersubstanz aufgebracht
enthalten. Als Trägermaterialien können beispiels weise Aktivkohle oder Filtercellulose
dienen.
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Die Menge an Katalysator kann in weiten Grenzen variieren und hängt
auch vom Verteilungsgrad des Katalysators ab. Allgemein kann gesagt werden, daß
eine Erhöhung der Katalysatormenge bei gleichbleibender Rührgeschwindigkeit eine
Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit mit sich bringt. Zweckmäßig verwendet man
bei normalem Verteilungsgrad etwa 1 bis 10 g Kupferverbindungen pro 0,1 Grammol
Ausgangssulfonamid. Bei höherem Verteilungsgrad und höherer Rührgeschwindigkeit,
welche letztere ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit positiv beeinflußt, genügt
schon etwa ein Fünftel der Katalysatormenge. Auch durch Anwendung von etwas erhöhtem
Druck, beispielsweise 8 bis 12 atü, wird der Reaktionsverlauf günstig beeinflußt,
vor allem dann, wenn das Jod- oder Bromatom gegen die Methoxy- oder Athoxygruppe
ausgetauscht wird.
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Das 2-Sulfanilamido-5-jod- bzw. -5-brompyrimidin kann entweder als
freie Verbindung oder in Form seiner Basensalze zur Reaktion eingesetzt werden.
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Als Salze sind solche mit anorganischen Basen, wie die Alkalisalze
oder Kupfersalze, geeignet, es können aber auch Salze mit organischen Basen, wie
Pyridin-, Triäthylamin- oder Chinolinsalze, verwendet werden.
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Der zur Umsetzung bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 120 bis 1500C:
Für die Umsetzung des Methoxy-,;Tthoxy- und Propoxyäthylates nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren genügt auch schon ein Kochen unter Rückfiuß, wobei Reaktionszeiten von
3 bis 5 Stunden ausreichen.
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Es ist zwar schon seit längerer Zeit bekannt, daß das ebenfalls als
lange wirkendes Sulfonamid bekannte 6-Sulfarnlamido-3-inethoxypyridazin durch Umsetzung
von 6-Sulfanilamido-3-chlorpyridazin und Al kalimethylat ohne Katalysator hergestellt
werden kann. Ebenso ist es bekannt, daß sich das Bromatom in 5-Brompyrimidin auf
analoge Weise gegen die Methoxygruppe austauschen läßt. Es war jedoch keinesfalls
zu erwarten, daß sich diese Reaktionsweise auf die Herstellung von 2-Sulfanilamido-5-alkoxypyrimidinen
aus den entsprechenden 2-Sulfanilamido-5-jod- bzw. -5-brompyrimidinen übertragen
läßt, da bekannt war, daß Halogenatome in 5-Stellung von Pyrimidinkernen, die in
2-Stellung durch - einen
Sulfonamidrest substituiert sind, besonders unter alkalischen
Bedingungen äußerst reaktionsträge sind (vgl. J. P. E n g 1 i s c h und Mitarbeiter,
»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 68, 1946, S. 455). Gegen die erfolgreiche
Durchführbarkeit der beanspruchten Arbeitsweise bestand somit ein begründetes Vorurteil.
Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei Versuchen zum Austausch von Jod-, Brom-
oder Chloratomen in 2-Sulfanilamido-5-halogenpyrimidinen nach den am 6-Sulfanilamido-3-chlorpyridazin
oder 5-Brompyrimidin beschriebenen Bedingungen einen nennenswerten Umsatz zu erzielen.
Erst nach Einsatz des Kupfer-Katalysators gelang die direkte Einführung von Alkoxygruppen
in das 2-Sulfanilamidopyrimidingerüst.
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Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile sind - soweit nicht
anders angegeben - Gewichtsteile.
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Beispiel 1 197,5 Teile 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin werden in
einem SAS-Stahl-Drehautoklav mit einer Lösung von 42,8 Teilen Natriummetall in 2400
Volumteilen Methanol in Gegenwart von 12,5 Teilen Kupferoxyd und 12,5 Teilen Kupferpulver
als Katalysator 3 Stunden auf l450C erhitzt, wobei der Druck im Drehautoklav auf
12 atü steigt. Nach beendeter Reaktion wird der Inhalt des Druckgefäßes durch Absaugen
vom Katalysatorrückstand befreit, das Methanol abdestilliert und der Eindampfrückstand
in 1000 Volumteilen Wasser aufgenommen. Nach Zugabe von Tierkohle und Filtration
wird das Filtrat auf pH 5 angesäuert, wobei das- 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin
ausfällt. Man erhält so 156,9 Teile Rohprodukt vom Schmelzpunkt 193 bis 195"C und
einem Methoxylwert von 7,94°/o. Nach Reinigung durch Darstellung des Natriumsalzes
und Ansäuern erhält man 115,1 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt
203 bis 206"C, das schließlich nach Umlösen aus Aceton-Wasser 102 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin
vom Schmelzpunkt 211 bis 212"C und dem Methoxylwert von 11,1 0/o liefert. Ausbeute
an Reinprodukt 610/o der Theorie.
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Beispiel 2 In völlig analoger Weise zu Beispiel 1 werden 225,7 Teile
2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin unter Verwendung von 12,5Teilen Kupfer(II)-oxyd und
12,5 Teilen Kupferpulver als Katalysator umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält so 144,3 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt
185 bis 191 0C und einem Methoxylwert von 8,900/o, aus dem durch Reinigung über
das Natriumsalz 103,8 Teile (62°/o der Theorie) eines Produktes vom Schmelzpunkt
2Q4 bis 207"C isoliert werden. Nach Umlösen aus Aceton-Wasser fallen schließlich
99,1 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt 210 bis 212"C
und mit dem Methoxylwert von 11 ,20/o an; das entspricht einer Ausbeute von 590/0
der Theorie.
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Beispiel 3 3,3 Teile 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin werden gemeinsam
mit 0,7 Teilen Natrium, gelöst in 60 Volumteilen Methanol, 0,2 Teilen Kupferoxyd
und 0,2 Teilen Eisenpulver, im Einschlußrohr 6 Stunden
auf 170°C
erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 2,0 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin
mit einem Methoxylgehalt von 10,400/0 (Ausbeute 710/0 der Theorie). Nach Umfällen
und Umkristallisieren aus Aceton-Wasser gewinnt man daraus 1,8 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin
vom Schmelzpunkt 210 bis 211"C, entsprechend einer Ausbeute von 640/o der Theorie.
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Beispiel 4 3,5 Teile 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin werden mit 1
Volumteil wasserfreiem Pyridin in 20 Volumteilen Methanol in das Pyridinsalz verwandelt.
Die Lösung des Salzes wird mit einer Methylatlösung, bereitet aus 0,7 Teilen Natriummetall
und 40 Volumteilen Methanol, vereinigt, mit 0,35 Teilen Kupferoxyd und 0,05 Teilen
Kupferpulver versetzt und nach gutem Durchmischen 6 Stunden im Einschlußrohr auf
170°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und aus
dem Filtrat
das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100/oiger Natronlauge
verseift. Man erhält so 1,9 Teile rohes 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin mit einem
Methoxylgehalt von 9,380/0. Nach Reinigung über das Natriumsalz und Umfällen aus
Aceton-Wasser erhält man 1,7 Teile reines 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin vom
Schmelzpunkt 210 bis 211°C, das entspricht einer Ausbeute von 570/0 der Theorie.
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Beispiel 5 Unter völlig analogen Bedingungen wie im Beispiel 1 werden
2-Sulfanilamido-5-brom- und -5jodpyrimidin mit Natrium und Methanol in Gegenwart
verschiedener Katalysatoren umgesetzt und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt, wobei
J-S 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin und Br - S 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin bedeutet.
| Versuch Katalysator Ausbeute an Schmelzpunkt |
| Nr. Ausgangsstoff Reinprodukt |
| (%) (%) (°C) |
| a J-S als Na-Salz Kupferpulver 50 210 bis 211 |
| b J-S 2-Sulfanilamido-5-jodpyrimidin-Kupfersalz 48,1 209,5
bis 211 |
| c Br -5 als Na-Salz Kupferoxyd, Eisen im Verhältnis 2:1 59,2
211 bis 212 |
| d Br - S 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin-Kupfersalz 61,3 210
bis 211 |
| auf Filtercellulosemasse |