CH507960A

CH507960A - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

Info

Publication number: CH507960A
Application number: CH136368A
Authority: CH
Inventors: Nat Heerdt Ruth Dr Rer; Nat Huebner Manfred Dr Rer; Nat Schmidt Felix Helmut D Rer; Stach Kurt Ing Dr; Walter Dr Aumueller
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1967-02-01
Filing date: 1968-01-30
Publication date: 1971-05-31
Also published as: FR1595528A; AT280298B; GB1148287A; NL6801402A; AT280299B; CH507961A; AT280297B; CH542215A; AT280292B; DE1670188A1; CH542855A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   antidiabetisch    wirksamen Sulfonamiden
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 1 147 948, den britischen Patentschriften Nrn. 913 716 und 939 608 und den belgischen Patentschriften Nrn. 609 270, 622 085, 622 086 und 637 083 sind substituierte   2-Benzol sulfonamido-pyrimidine    mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass   Benzolsulfonylamino-pyrimidine,    die am Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten und am Pyrimidinkern einen substituierten Mercaptorest tragen, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkenden Sulfonamiden und deren physiologisch verträglichen Salzen der Formel I
EMI1.1     
 worin
A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkoxy-,   Cycloalkenyloxy-Oruppe    oder den Rest
EMI1.2     
 wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring, der einen duellierten Ring aufweisen kann, bilden können,
Rt Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw.



  Aralkyl-Rest,
X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-Gruppe, bedeuten.



   Als mögliche Substituenten für die als A definierten Gruppen kommen insbesondere Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkoxyalkoxy-, Aryloxy-, Arylmercapto- und   Trifluormethyl-Oruppen    in Frage.



   Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man Substanzen der Formel II
EMI1.3     
 worin n eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, mit 2-Aminopyrimidinen der Formel III
EMI1.4     
 umsetzt und erhaltene Sulfen- bzw. Sulfinamide nachträglich zum Sulfonamid oxydiert und gewünschtenfalls in die physiologisch unbedenklichen Salze überführt.



   Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen   Überschuss    des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschliessende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.



   Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in   Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den entsprechenden Carbonaten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1   
4-(N-Methyl-fl-5'-chlor-2'-methoxy- benzoylamino-äthyl)-N-[5-propylmercapto- pyrimidinyl-(2)] -benzolsulfonamid   
Zu einer Lösung von 1,35 g 2-Amino-5-propylmercapto-pyrimidin (Fp.   107-109     C) in 5 ml wasserfreiem Pyridin gibt man die Lösung von 3,2 g   4-(N-Methyl-ss-5'-chlor-2'-methoxy-    benzoylamino-äthyl)-benzolsulfochlorid (viskoses   öl)    in weiteren 5 ml Pyridin, lässt die Mischung zunächst über Nacht stehen und erhitzt danach 2 Stunden auf dem   Dampfbad.    Nach dem Abkühlen giesst man in 50 ml Wasser und saugt das dadurch ausgefällte Rohprodukt ab. Zur Reinigung wird es in verd. Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, mit verd. Salzsäure wieder ausgefällt und dieses Umfällen noch einmal aus Sodalösung/verd.

  Salzsäure wiederholt; Fp.   80-820    C.



   In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:    4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylammo-     äthyl)-N- [5-propylmercapto    pyrimidinyl-(2)] -benzolsulfonamid   
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in verdünnter Sodalösung gelöst, mit Kohle behandelt, mit verd. Salzsäure ausgefällt und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert; Fp.   135     C.



      4-(p-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-     äthyl)-N-[5-isopropylmercapto pyrimidinyl-(2)] -benzolsulfonamid
Zur Reinigung wird in verd. Natronlauge gelöst und mit verd. Salzsäure ausgefällt, danach aus Benzol umkristallisiert, nochmals in verd. Natronlauge gelöst und Kohlendioxid bis zur Sättigung eingeleitet; Fp. 900 C.



  Als Ausgangssubstanz verwendet man 2-Amino-5-isopropylmercapto-pyrimidin; Fp.   134"    C.



   4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino    äthyl)-N- [5-isobutylmercapto- pyrimidinyl(2)] -benzolsulfonamid   
Zur Reinigung wird das Produkt in verd. Sodalösung gelöst, mit Kohle behandelt, mit Salzsäure ausgefällt und anschliessend aus verdünntem Dioxan umkristallisiert; Fp.   134-1360    C. Als Ausgangssubstanz verwendet man 2-Amino-5-isobutylmercapto-pyrimidin; Fp.   113-1150    C.



      4-(g-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-       äthyl)-N-[5-(ss-methoxyäthylmercapto)        pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid   
Die Verbindung wird durch Umkristallisieren des Natriumsalzes aus Wasser gereinigt; anschliessend wird die freie Verbindung aus Benzol und zweimal aus Methanol umkristallisiert,   Fp. 121-122  C.    Als Ausgangssubstanz verwendet man 2-Amino-5-(ss-methoxy äthylmercapto)-pyrimidin, Fp.   96-970    C.



      4-(ss-Cyclohexancarbonylamino     äthyl)-N- [5-propylmercapto    pyrimidinyl-(2)] -benzolsulfonamid,   
Fp. 1750 C. Die Reinigung erfolgt durch Lösen in Natronlauge und Ausfällen mit Salzsäure und anschliessende Umkristallisation aus Benzol.



   Beispiel 2    4-(ss-j2ithoxycarbonylamino-äthyl)-
N- Lisopropylmercapto-pyrimidinyl-     (2)]-benzolsulfonamid
9,6 g   2-Amino-5-isopropylmercapto-pynmidin    (Fp.   134     C) werden in 15 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 16,6 g   4-(iÄtltoxycarbonyla-    mino-äthyl)-benzolsulfochlorid   (Fp. 68710 C)    eingetragen. Die Mischung bleibt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und wird dann weitere 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und abgesaugt. Dann wird in verd. Natronlauge gelöst, mit verd. Salzsäure ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12,6 g (=   52,2ovo    d. Th.); Fp. 127 bis   128     C.



   Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1   beschrieben,    erhält man aus 2-Amino-5-propylmercapto-pyrimidin unter Verwendung von   4-(p-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoyl-      amino-propyl)-benzolsulfochlond    (ölig)
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino propyl)-N- [5-propylmercapto    pyrimidinyl-(2)J-benzolsulfonamid,   
Fp.   144-1460    C aus Isopropanol und anschliessend aus Methanol); bzw. 4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylaminomethyl)-benzolsulfochlorid (Fp.   1130    C)
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino methyl)-N-   [5-propylmercapto-    pyrimidinyl-(2)] -benzolsulfonamid,
Fp.   183-1850    C (nach Reinigung über das Natriumsalz und Umfällung der freien Verbindung aus Methylenchlorid/Ligroin); 

   bzw.   4-(ss-5'-Chlor-2'*äthoxy-benzoylamino-    äthyl)-benzolsulfochlorid (Fp.   124"    C)   
4-(ss-5'-Chlor-2'-äthoxy-benzoylamino  äthyl)-N- [5-propylmercapto- pyrimidinyl-(2)] -benzolsulfonamid,   
Fp.   145-1470    C (aus Methanol).



   Entsprechend entsteht aus 4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylaminoäthyl)-benzolsulfochlorid unter Verwendung von   2-Amino-5-(Ämethylmercapto-äthylmercapto)-    pyrimidin (Fp.   133-134     C)   
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-  äthyi)-N-[5-(ss-methylmercapto-äthylmercapto)- pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid,   
Fp.   156-157     C (aus Methanol); bzw. 2-Amino-5-cyclohexylmercaptopyrimidin (Fp. 1380 C)      4-(ss-5-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino-     äthyl)-N- [5-cyclohexylmercapto    pyrimidinyl-(2)]    -benzolsulfonamid,
Fp.   167-1690    C (aus Alkohol und Essigester).



   In analoger Weise lassen sich herstellen:    4-(p-Acetylaminoäthyl)- N-[5-propylmercapto-pyAmidinyl-    (2)] -benzolsulfonamid,   Fp.137bis1400C    4-(ss-Acetylaminoäthyl) N-[5-äthylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 1400 C (aus Äthanol); 4-(ss-Acetylaminoäthyl) N- [5-isobutyl-mercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 166 bis   167     C (aus Essigester); 4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino äthyl)-N-   [5-äthylmercaptopyrimidinyl-    (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 166 bis   1700    C; 4-(ss-5'-Brom-2'-methoxy-benzoylamino   äthyl)-N- [5-isobutyl-mercapto-pyrimidinyl-    (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 151 bis 1530 C;

   4-(ss-2'-Methoxy-5'-methyl-benzoylamino äthyl)-N- [5-äthylmercapto-pyrimidinyl (2)]-benzolsulfonamid, Fp. 171 bis   1730    C (aus Propanol);   4-(ss-3'-Chlor-benzoylamino-äthyl)-    N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 150 bis   152"    C (über das Natriumsalz gereinigt);   4-(ss-2'-Methoxy-benzoylamino-äthyl)-    N-[5-isopropylmercapto-pyrimidinyl (2)]-benzolsulfonamid, Fp. 135 bis 1370 C;   4-(ss-2'-Äthoxy-benzoylamino-äthyl)-    N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)]-benzolsulfonamid, Fp.   1300    C; 4-(p-4'-Chlor-2'-methoxy-benzoylamino äthyl)-N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 158 bis   1600    C;

   4-(ss-Indolin-1-carbonylamino-äthyl)   N-t5-propylmercapto-pyrimidinyi-    (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 1530 C;   4-(ss-3-Methyl-3-phenylureido-äthyl)-    N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl   (2)]-benzolsuifonamid,    Fp. 1300 C (aus Isopropanol) 4-(ss-Benzoylamino-äthyl) N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 186 bis   187     C (gereinigt über das   Natriumsalz);      4-(ss-4'-Chlor-benzoylamino-äthyl)-    N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 176 bis   177     C (aus Propanol); 

   4-(ss-m-Toluoylamino-äthyl) N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 1630 C (aus Isopropanol);   4-(ss-Hydrocinnamoylamino-äthyl)-    N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 123 bis 1240 C (aus Isopropanol) 4-(ss-Phenylmercapto-acetylamino-äthyl)   N-[5-propylmercapto-pyrimidinyl-    (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 129 bis   1300    C (aus Isopropanol)   4-(ss-Phenoxy-acetylamino-äthyl)-    N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp. 136 bis   1370    C (aus Propanol);   4-(ss-2',5'-Dimethoxy-benzoylamino-äthyl)-    N- [5-propylmercapto-pyrimidinyl (2)] -benzolsulfonamid, Fp.   1380    C (aus Methanol).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkenden Sulfonamiden und deren physiologisch verträglichen Salzen der Formel I EMI3.1 worin A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alke- nyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-Gruppe oder den Rest EMI3.2 wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring, der einen duellierten Ring aufweisen kann, bilden können, Rt Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw.

Aralkyl-Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl-Gruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der Formel II EMI4.1 worin n eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, mit 2-Aminopyrimidinen der Formel III EMI4.2 umsetzt und erhaltene Sulfen- bzw. Sulfinamide nachträglich zum Sulfonamid oxydiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt.