DE1254153B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen

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DE1254153B
DE1254153B DEB84050A DEB0084050A DE1254153B DE 1254153 B DE1254153 B DE 1254153B DE B84050 A DEB84050 A DE B84050A DE B0084050 A DEB0084050 A DE B0084050A DE 1254153 B DE1254153 B DE 1254153B
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pyrimidine
methoxy
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benzenesulfonamido
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Dr Rer Nat Ruth Heerdt
Rer Nat Felix Helmut Schmid Dr
Dr-Ing Kurt Stach
Dr Rudi Weyer
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines

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Description

DEUTSCHES WJWWp PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT DeutscheKl.: 12 ρ -7/01
Nummer: I 254 153
Aktenzeichen: B 84050 IV d/12 ρ
j[ 254 153 Anmeldetag: 9. Oktober 1965
Auslcgetag: 16. November 1967
Aus der deutschen Patentschrift 1 147 948, den britischen Patentschriften 913 716 und 939 608 sowie den belgischen Patentschriften 609 270, 622 085 und 622 086 sind substituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Benzolsulfonamido-pyrimidine. die im Benzolkern einen Amidoalkylsubstituenten tragen, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen der allgemeinen Formel I
A^CO-Ν —X
SO1
A — CO — N
in der A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0, 1 oder 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III
H2N
N=
Ri
worin X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohl nstoffatomen, A einen gegebenenfalls durch eine Methoxy- und/oder Methylgruppe und/oder ein Chloratom substituierten Arylrest, Ri einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxy-alkoxyrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Substanzen der allgemeinen, Formel II
S(O)nCl m
(HD
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, falls η nicht die Zahl 2 bedeutet, oder
Verfahren zur Herstellung von neuen
2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen
Anmelder:
C F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-124
Als Erfinder benannt:
Dr. rer. nat. Ruth Heerdt,
Mannheim-Feudenheim:
Dr. rer. nat. Felix Helmut Schmidt,
Mannheim-Neuostheim;
Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim-Waldhof;
Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.- Unterliederbach
b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV
SO2NH — Ci
,NH
kNH2
in der A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V
C —CH —C
Y'
O R,
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend allenfalls erhaltene, in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierte Pyrimidine durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt, oder
709 it&im
cj Substanzen der allgemeinen Formel VI HN-Xv
R-2
SO 2-I
NH
N==N
(VI) R.
in der X, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A — CO · OH, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
SO2NH2
(VII)
in der A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VIII
R-2
mit dem N-Acetylderivat von 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III umsetzt. mit Hilfe eines anorganischen SiiurechIorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z. B. mit Zinkstaub reduktiv leicht entfernen läßt.
Die Acylierung der Verbindungen VI wird in üblicher Weise durchgeführt, also z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, oder durch Behandlung mit reaktiven Säureestern.
Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII kommen insbesondere 2-Halogen-pyrimidine in Frage; sie können z. B. durch Umsetzung von 2-Hydroxypyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den Benzolsulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. An Stelle der 2-Halogen-pyrimidine kann auch das entsprechende Trialkylamino-pyrimidin. mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Benzolsulfonamido-pyrimidinen umgesetzt werden.
Die Umsetzung der Sulfonsäuren IX mit den 2-Acetylamino-pyrimidinen wird nach der Methode Freudenberg durch Erhitzen in absolutem Methanol durchgeführt, wobei der abgespaltene Acetylrest in Form des Methylesters abdestilliert wird.
>5
(VIII)
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet, umsetzt oder
e) Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IX A —CO — N — X\
SO3H (IX)
40
Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin und Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Uberschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidine IV können z. B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den p'-Dicarbonylverbindungen V kann z. B. mittels AIkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die p'-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form als funktionelle Derivate, z. B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im »Eintopfverfahren« nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen, Säurechlorid und DiaIkylformamid hergestellt werden. Verwendet man an Stelle der Dialdehyde entsprechend substituierte Malonester oder Malonaldehyde bzw. deren funktionelle Derivate, so müssen anschließend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinringes befindlichen Hydroxygruppen Vergleichsversuche
He 455 = 2-[4-(/>-Benzoyl-N-methyIamino-äthyD-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin
He 489 = 2-[4-(/>-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-methylamino-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-isobutyI-pyrimidin.
He 493 = 2-[4-(p'-5'-Methyl-2'-methoxybenzoyl-N-methylamino-äthyI)-benzolsulfonamido)-5-isobutyl-pyrimidin.
He 494 = 2-[4-(/>'-o-Methoxybenzoyl-N-methyl-
amino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin.
He 496 = 2-[4-(/>'-m-ChlorbenzoyI-N-methylaminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-
pyrimidin.
He 499 = 2-[4-(/.'-2'-Methoxy-5'-chIorbenzoyl-
N-äthylamino-äthyl)-benzolsulfonarnido]-
5-isobutyl-pyrimidin.
He 576 = 2-[4-(p'-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-
N-methylamino-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-(methoxy-äthoxy)-pyrimidin.
He 587 = 2-[4-(/,'-2'-Methoxy-5'-chIorbenzoyl-
N-methylamino-äthyl)-benzolsulfon-
amido]-5-methyl-pyrimidin.
D 860 = N-(4-MethylbenzoIsuIfonyl)-N'-(n-butyl)-
harnstoff [bekannt].
SH 717 — 2-BenzolsuIfonamido-5-methoxy-äthoxy-
pyrimidin [bekannt].
Die blutzuckersenkende Wirkung wurde am Kaninchen i. v. getestet; und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15"/o) hervorgerufen wird. Die Tiere wurden vor der Injektion 16 Stunden lang nüchtern gehalten. Für jede Dosierung wurden mindestens vier Tiere verwendet.
Die Blutzuckerbestimmungen erfolgten stündlich nach Substanzgabe und wurden außerdem noch gegen ein Kontrollkollektiv, das mit Kochsalz in gleicher Weise behandelt wurde, in Beziehung gesetzt.
In der folgenden Tabelle sind außerdem jeweils auch relative Werte angegeben, bezogen auf den bekannten N-Sulfanilyl-N'-(n-butyl)-harnstoff(BZ55) gleich I; die Schwellendosis von BZ 55 beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg kg.
Zur Bestimmung der Toxizität wurde in üblicher Weise an der Maus die LD.» s. c. getestet.
Substanz SchwcIIendosis
Kaninchen i. v. 		Relative
BZ-Wirkung i. v. 		s. e. Maus
He 455 5,0 40 1,6
He 489 KO 200 1,2
He 493 5.0 40 1.6 '5
He 494 5,0 40 1.2
He 496 5,0 40 1,2
He 499 0.5 400 1,6
He 576 5,0 40 >1.6 20
He 587 5,0 40 >1,6
D 860 20 10 0.75
SH 717 20 10 2.0
BZ 55 200 1 2.5 25
Wie aus der Tabelle ersichtlich wird, sind die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung um ein Vielfaches wirksamer als die bekannten Antidiabetica. Die Toxizität liegt etwa in derselben Größenordnung, so daß, insgesamt gesehen, ein höherer therapeutischer Index resultiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-[4-(/i'-Benzoyl-N-methylamino-äthyl)-benzoI-sulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin
2 g 2-Amino-5-isobutyI-pyrimidin werden in 15 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 4,9 g 4-(,;-Benzoyl-N-methyIamino-äthyl)-benzolsulfochlorid (öl; hergestellt aus N-Methylamino-äthyl-benzoI durch Benzoylieren und Sulfochlorieren mit Chlorsulfonsäure) unter Eiskühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Schließlich wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch von verdünnter Sodalösung und Ammoniak aufgenommen. Die Lösung wird über Kohle filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird anschließend aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 170 bis 172 C: Ausbeute: 74% der Theorie.
Beispiel 2
2-[4-(/)-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-methylaminoäthyl)-benzolsuIfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin
Zu 3 g2-[4-(/)'-N-MethyIamino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin in 13 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren 1,8 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid gegeben und über Nacht stehengelassen. Dann wird IStunde auf 100 C erhitzt, abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und aus Soda— Salzsäure umgefallt. Schließlich wird aus Methanol
35
40
45
50
60
65 umkristallisiert: Fp. 186 C: Ausbeute: 45" „ der Theorie.
Zur hier nicht beanspruchten Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor:
15 g 4-(/i-Acetyl-N-methylamino-äthyl)-benzolsulfonamid [erhalten durch Umsetzung von 4-(i;-Aeetyl-N-methylamino-äthyl)-benzol mit Chlorsulfonsäure und Amidierung des Sulfochlorids: Fp. 149 bis 150 C] werden mit IOg 2-Chlor-5-isobtityI-pyrimidin und 8.1 g Kaliumcarbonat vermischt und langsam auf 190 bis 200 C erhitzt. Nach 2stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und die Schmelze in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure das 2-[4-(/j'-Acetyl-N-methylaminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin ausgefällt: Fp. 193 bis 194 C 15.9 g dieser Acetylverbindung werden in 60 ml 2 η-Natronlauge gelöst und 7 Stunden unter Rückfluß gekocht: dann wird abgekühlt und mit 2 η-Salzsäure auf pH 7 gestellt. Das auf diese Weise erhaltene 2-[4-(/;-N-Methylamino - äthyl) - benzolsulfonamido] - 5 - isobutyl - pyrimidin schmilzt bei 213 bis 215 C.
In analoger Weise wurden hergestellt:
2-[4-(/i-5'-Methyl-2'-methoxybenzoyl-N-methylamino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutylpyrimidin vom Fp. 147 bis 149 C:
2 - [4 - (/) - ο - Methoxybenzoyl - N - methylaminoäthyl) - benzolsulfonamido] - 5 - isobutyl - pyrimidin vom Fp. 169 bis 170 C;
2-[4-(/>-m-Chlorbenzoy]-N-methylarnino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 174 bis 176 C
Beispiel 3
2-[4-(/;-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-äthylaminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin
Zu 3 g 2-[4-(/>'-N-Äthylamino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin in 30 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren 1,7 g 5-ChIor-2-methoxybenzoylchlorid gegeben und über Nacht stehengelassen. Dann wird IStunde auf 100 C erhitzt, abkühlen gelassen und auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und aus Soda— Salzsäure umgefällt. Schließlich wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 148 bis 150 C. Ausbeute: 20% der Theorie.
Zur hier nicht beanspruchten Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor:
10,4 g 4-(/)>-Acetyl-N-äthylamino-äthyl)-benzoI-sulfonamid [erhalten durch Umsetzung von 4-(p'-Acetyl-N-äthylamino-äthyl)-benzol mit Chlorsulfonsäure und Amidierung des Sulfochlorids; Fp. 180 bis 181 C] werden mit 6,6 g 2-ChIor-5-isobutyl-pyrimidin und 5,3 g Kaliumcarbonat vermischt und langsam auf 200 C erhitzt. Nach 2stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und die Schmelze in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure das 2-[4-/i-Acetyl-N-äthylamino-äthyIbenzolsuIfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin ausgefällt; Fp. 165 bis 168°C. Anschließend wird die Acetylverbindung mit 3 Mol 2 n-Natronlauge 8 Stunden zum 2-[4-(/i-N-ÄthyIamino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin verseift; Fp. 238 bis 240 C.

Claims (1)

  1. Beispiel 4
    2-[4-(,;-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-rnethylarninoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-(rnethoxy-äthoxy)-pyrimidin
    In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung von 2-Amino-5-(methoxy-äthoxy)-pyrimidin und 4-(,<'-5'-Chlor-2'-methoxybenzoyl - N - methylamino - äthyl) - benzolsulfochlorid [öl: hergestellt aus N-Methylaniino-äthylbenzol durch Umsetzung mit 5-ChIor-2-methoxybenzoylchlorid und anschließende Sulfochlorierung mit Chlorsulfonsäure] das 2-[4-(/-;-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-methylamino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-(methoxy-äthoxy)-pyrimidin, Fp. 71 bis 74 C: die Substanz kann durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung—Salzsäure gereinigt werden; Ausbeute: 41 ° o der Theorie.
    Beispiel 5
    2-[4-(/--2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-methylaminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-methyl-pyrimidin
    In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung von 2-Amino-5-methylpyrimidin und 4-(i;-5'-Chlor-2'-methoxybenzoyl-N - methylamino - äthyl) - benzolsulfochlorid das 2-[4-(,;-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-methylaminoäthyl) - benzolsulfonamido] - 5 - methyl - pyrimidin, Fp. 173 C; die Verbindung kann aus Essigesler umkristallisiert werden; Ausbeute: 53% der Theorie.
    R2
    SO-
    il)
    NH
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzolsulfonamido-pyrimidinen der allgemeinen Formel I
    A — CO — N — Χ,
    worin X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A einen gegebenenfalls durch eine Methoxy- und oder Methylgruppe und oder ein Chloratom substituierten Arylrest. Ri einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-. Alkoxy-. Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxyrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Substanzen der allgemeinen Formel II
    CO — N
    R2
    S(O)nCl (II)
    in der A. X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0, 1 oder 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel III
    -N=
    H2N
    (III)
    25
    30
    40
    45
    50
    55
    6o
    65 hat. umsetzt, wobei nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird, falls /; nicht die Zahl 2 bedeutet, oder
    b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV
    A — CO — N
    R2
    - SO2NH — Cx
    (IV) /-NH
    xNH2
    j der A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V
    Y — C CH — C-
    Y'
    (V)
    O Ri
    in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Y und Y' Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen darstellen, oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend allenfalls erhaltene, in 4- und/ oder 6-Stellung hydroxylierte Pyrimidine durch überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt oder
    c) Substanzen der allgemeinen Formel VI
    ΗΝ — Χ,
    in der X, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
    A — CO — OH
    wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
    d) Sulfonamide der allgemeinen Formel VII
    SO2NH2
    (VII)
    in der A, X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VIII
    in der Rj die oben angegebene Bedeutung (VIII)
    in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet, umsetzt oder
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