DE1670179A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen- Sulfonamiden Aus der deutschen Patentschrift 1 14-7 948; den britischen Patentschriften 913 716 und 939 608, sowie den belgischen Patentschriften 609 270, 622 085 und 622 086 sind substituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß Benzolc) die im Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten tragen, sich durch eine besonders`starke und lanc-anhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von blutzuckersenkenden Sulfonamiden der allgemeinen Formel I in welcher bedeuten: Y einen Alkyl- oder Aralkylrest, it1 - Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, I einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest von 2-11 Kohlenstoffatomen, it@, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rest.
• Die neuen Verbindungen koennen in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei kommen folgende Darstellungsmethoden zur Anwendung: a) Umsetzung von Substanzen der allgemeinen Formel Ii in welchez:-Y, X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und n die Zahl 0 bis 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel-III in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, wobei gegebenenfalls nachträglich zum Sulfonamid oxydiert wird.
• b) Umsetzung von Benzolsulfonyl-guanidinen der allgemeinen Formel IV in welcher Y, X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Zt Wasserstoff oder Alkohygruppen vorstellen, oder deren fun;:tionellen Derivaten, worauf man anschließend die Gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt. c) Acylierung von Substanzen der allgemeinen Formel V2 in der X, il l und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Y-O-COOH, wobei Y die-oben angegebene Bedeutung hat. d) Umsetzung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel VII -in der y , X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und T eine reaktive t#stergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet. Die Umsetzung der Verbindungen -II und III wird zweckmäßig in einem inerten Loebungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt., -vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamir:. Man kann aber auch mit einem zweifachen Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff ab-. zufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z.B. -durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd. Kaliumpermanganat oder Salpetersäure. Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidine IV koennen z.B. durch Zusammenschmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den ß-Dicarbonylverbindungen V kann z.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbonylverbindung wird hierbei in freier Form oder als funktionelle Derivate, z.B. Acetale,@ eingesetzt; sie koennen aber auch im "Eintopfverfahren" nach Viismeier aus Aldehydacetalen bzw. entsprechenden Enaminen, Säurechlorid und. Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man anstelle der Dialdehyde entsprechend substituierte Malonester oder Malonaldehyde bzw.-deren funktionelle Derivate, so müssen anschließend die in@4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinrings befindlichen Hydroxygruppen mit. Hilfe eines anorganischen. Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z.B. mit-Zinkstaub reduktiv leicht entfernen läßt. Die Acylierung der Verbindungen-VI wird in üblicher Weise durchgeführt, also z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben. Zur Einführung des Restes Y-O-CO- verwendet man zweckmäßig Chlorkohlensäureester bzw. dieentsprechenden ortho-Kohlensäureester. Man kann aber auch die Verbindungen VI zunächst mit Phosßen behandeln und die so erhalterten Zwischenprodukte mit eineu Alkohol Y-OH umsetzen. Als Ausgangsverbindungen der Formel-VIII kommen insbesondere 2-Halogen-pyrimidine infrage; sie koennen z.B. durch Umsetzung von 2-H1,Tdroxy-pyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den Benzolsulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonät, statt. Anstelle der 2-Halogenpyrimidine kann auch das-entsprechende Trialkylamino-pyrimidin mit dem Sulfonamid unter Austritt von Trialkylamin zu den nenzolsulfonamido-pyrimidinen umgesetzt werden. .
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. B e i s p i e 1 1 2-[ 4-(ß-Benzyloxy-carbamido)-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin -2-[4-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin werden in 20 ml Pyridin geloest, worauf man 3 ml Chlorameisensäure-benzylester langsam zutropfen läßt: Man läßt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und erhitzt dann 1 Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Loesung auf Eis gegossen und mit verd. Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt; zur Reinigung wird es in verdünnter Sodaloesung geloest, mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann mit werd. Salzsäure wieder ausgefällt. Schließlich wird aus Alkohol um- -kristallisiert; Fp. 129-130o, Ausbeute 40 % d.Th.
• B e i s p i e 1 2 2-[4-(ß-@N-Äthyl-äthoxycarbamido]-äthyl)-benzolsulfonamido]-5--isobutyl-pyrimidin #,9 g lE-[ß-(N-Äthyl-äthoxycarbamido)-äthyl)-benzolsulfochlorid [oelig, hergestellt durch Sulfochlorierung von N-(ß-Phenyläthyl)-N-äthyl-carbamidsäureäthylester] werden in eine Loesung von 5 g 2-Amino-5-isobutyl-pyrimidin in 20 ml absolutem Pyridin langsam unter Eiskühlung eingetragen. Man läßt das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmen und erhitzt 1 Stunde auf dem- Wasserbad. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsloesung auf Eis; dabei scheidet sich das Reaktionsprodukt ab, welches abgesaugt wird. Zur Reinigung wird es in verdünnter Sodaloesung geloest, mit Tierkohle behandelt, filtriert und die freie Verbin-

  dung mit werd. Salzsäure ausgefällt. Anschließend wird aus

  F.ethanol umkristallisiert; Fp. 157-159o.

  In analoger Weise erhält man das 2-[lÄthox#ycarbamidol-- äthyl )-

  benzolsulfonamidol-5-isobutYl-pZrimidin vom Pp. 154-1560 (aus

  Äthanol). _

Claims (1)

1. P a t e n t a n s p r u c h Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I in welcher bedeuten: einen Alkyl- oder Aralkylrest, R.. Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, einen Seradkettigen oder verzweigten Alkylenrest von 2-4- Kohlenstoffatomen, . veMen f..ey e'n Alky! -, Alkoxy-. Alkoxyalky! oder ` A! MoXjalkoxy-R est, _ . _- _ »-0r ' _ da ß man entweder # P_._.°_ . _z-er der all eLeinen Formel " 1 - - _ a _. - . - i g..4\ . t i `f: b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen Formel IV in welcher Y, X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z' Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen, oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimhine durch Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt, oder c) Substanzen der allgemeinen Formel VI in der X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Y-O-COOH umsetzt, wobei Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder d) Sulfonamide der allgemeinen Formel YII in welcher Y, X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formei. YIII in der R2 die oben angegeben* Mdeutung iuit rund T eine reaktive Estergruppe oder eine ttisderwiekulare Trialkyl- aminogrtappe bedeutets u»etit.