DE1670088A1

DE1670088A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden

Info

Publication number: DE1670088A1
Application number: DE19661670088
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Rer Nat Feli Helmut; Stach Dr-Ing Kurt; Dr Karl Muth; Heerdt Dr Rer Nat Ruth
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1966-06-04
Filing date: 1966-06-04
Publication date: 1970-10-29
Also published as: CH490392A; AT274844B; AT274845B; GB1121417A; NL6707695A; AT274846B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch v/irksamen Sulfonamiden

Aus der deutschen Patentschrift 1-147 948, den britischen Patentschriften 91^ 716 und 959 608, sowie den belgischen Patentschriften 0O9 270, 022 085 und 622 O86 sind substituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimldine mit blutzuckersenkender Wirkung bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß Benzplsulfonylamido-pyrimidine, die im Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten tragen, sich Gurch eine besonders starke und langanhaltende arvtidiabetische Wirkung auszeichnen.

-¹O

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von blutzuckersenkenden Sulfonamiden der allgemeinen Formel I

A-CO-N-X -N-

SO₉-NH-/ ^N>-R_o (I),

,₂-χ^-Λ / "2

..1 welcner bedeuten:

^V\ A einen Rest Y-^O- oder ^N- ,

wobei Y einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalky1-Rest vorstellt,

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während V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls

substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Reste bedeuten, die gleich oder verschieden sein und auch zusammen mit-dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden koennen,

R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Aralkyl-Rest,

ψ X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Rp einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rest,

Die neuen Verbindungen koennen in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei kommen folgende Darstellungsmethoden zur

Anwendung: . ./

a) Umsetzung von Substanzen der allgemeinen Formel II

¹V--. A-CO-N-X __.

R /r· \V- qfn\ m fTTV

in der A, X und R, die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 bis 2 ist, mit 2-Amino-pyrimidinen der 'allgemeinen. Formel IIlV

(in),

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, wobei gegebenenfalls nachträglich zum SuIfonamid oxydiert wird.

009844/ 1 g"6 6

■■■.■■ V ^: ■■■■■■ :,-■■ ■■■■■"...../.■.■■ ■ .:■ : "■■

b) Umsetzung von Benzolsulfonyl-guanidinen der allgemeinen Formel IV

in der A, X und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V

Z-C-CH-C-Z'

Ii I Il

O E₂ 0

in der Rp die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z¹ Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen, oder deren" funktioneilen Derivaten, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4— und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt.

c) Acylierung von Substanzen der allgemeinen Formel VI

(VI),

in der X, R^ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A-COOH, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat.

^v 009844/1866 ■-../.

d) Umsetzung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel VII

A-CO-N-X

in der A, X und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII

. .N-T-

in der R_p die oben - angegebene Bedeutung hat und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylaminogruppe bedeutet.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird zweckmäßig in einem inerten Loesungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise Pyridin oder Trimethylamin. Man kann aber auch mit einem zweifachen Überschuß des Aminopyrimidins arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide bzw. Sulfinamide erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure.

Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonylguanidine IV koennen z.B. durch Zusammenschmelzen der Benzο!sulfonamide mit Guanidincarbonat erhalten werden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den ß-Dicarbonylverbindungen V kann z.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbonylverbindung wird hierbei in freier Form oder als funktioneile Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie koennen aber auch im "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen bzw. entsprechenden Enaminen,

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Silurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet :.:an anstelle der Dialdehyde entsprechend substituierte Malonester oder r-ialonalaehyde bzw. deren funktioneile Derivate, so müssen anschlieiend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidinrings üefindichen Hydroxygruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorias durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z.B. mit Zinks^CiUD reduktiv leicht entfernen läßt.

DLa acylierung der Veruindungen VI wird in üblicher Weise durch- -jc-fünrt, also z.3. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säure- ;.cilojeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors_;oder ä reaktionsfähigen Derivaten derselben. Zur Einführung des Restes Y-O-CO- verwendet man zweckmäßig Chlorkohlensäureester bzw. die ontsprecnenaen ortho-Kohlensäureester, während der Rest N-CO-sich durch Umsetzung mit Carbaminsäurehalogeniden bzw. uen entsprechenden Isocyanaten einführen läßt. Man kann aber auch uie Verbindungen VI zunächst mit Phosgen behandeln und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit einem Alkohol Y-OH bzw. einem Amin

^x NH umsetzen.

Als AusgangGverbindungen der Formel VIII kommen insbesondere ii-Halogori-pyrimidine infrage; sie koennen z.B. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid gewonnen v/erden. Die erfindungsgemäße Kondensation mit den iienzolsulfonamiden VII findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, statt. Anstelle der 2-Halogen-pyrimidine .■cann auch das entsprechende Trialkylamino-pyrimidin mit dem üuli'onamid unter Austritt von Trialkylamin zu den Benzolsulfonamidopyrimidinen urngesetzt werden.

•>us erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

2-[4-(ß--)N~Methyl-N-o-tolyl^--ureido-N'-äthyl)-benzolsulfonamido]~ 5-isobutyl-pyrimidin

5 g 2-[4-(3-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin werden in 7,5 ml 2n-Natronlauge geloest und mit 7*5 ml 2n-Sodaloesung versetzt. Gleichzeitig loest man 3*2 g N-Methyl-N--(o-tolyl)-carbamylchlorid [Pp-. 62-63°3 in 10 ml Methylenchlorid und tropft diese Loesung unter Rühren langsam zu der alkalischen Loesung. Das Reaktionsprodukt scheidet sich während der Umsetzung ab. Zur Vervollständigung der Umsetzung erhitzt man 2 Stunden auf 50-60 . Dann saugt man ab, behandelt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure und saugt erneut ab. Zur Reinigung wird das substituierte Sulfonamid in molaren Mengen verdünnter Natronlauge geloest, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Schließlich fällt man die freie Verbindung mit Kohlensäure aus. Anschließend wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert; Fp. 171-174°, Ausbeute: 46 % d.Th.

Beispiel

2-[4-(ß-\N-Methyl~N-benzyl-ureidoj-N'-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin

D G 2~[4-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin werden in 15 ml Pyridin geloest und unter Eiskühlung und Rühren 2,ö g N-Methyl-N-benzyl-carbamylchlorid zugegeben. Man läßt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und erhitzt dann 1 Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Loesung auf Eis gegossen und mit verd. Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt; zur Reinigung wird es in verdünnter Sodaloesung

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geloest, mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann mit verd. Salzsäure wieder ausgefällt. Schließlich wird aus Alkohol umkristallisiert; Fp. I62-I65⁰, Ausbeute: 30 % d.Th.

In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

2- f>-(ß-JN-Methyl-N-phenyl-ureido^-N*-äthyl)-benzolsulfonamido]-S-isoeutyl-pyrimidin; Fp. 168-170° (aus Xylol);

2- [4- (3 -ill -Methyl-N-(2-meth.oxy-5-ehlorphenyl)-ureido $-N' -äthyl)- ^•iizolsulfonarnido "1-5-isobutyl-pyrimidin; Fp. 88° (zur Reinigung f wird das Ammoniumsalz hergestellt und aus verdünntem 'Ammoniak uiTacristallisiert);

2-[4-(i3-{N-Indolino-carbamido}-N' -äthyl)-benzolsulf onamido] -5-isobutyl-pyrimidin; Fp. 195-197° (aus Alkohol).

Beispiel

2-[4-(iE-3enzyloxy-carbamido)-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-< cyrimidin

4 g 2-[4-(3-Aminoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin werden in 20 ml Pyridin geloest, worauf man 3 ml Chlorameisensäure -benzylester langsam zutropfen läßt. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 2 beschrieben erhält man die oben genannte Urethanverbindung vom Fp. 129-I30⁰ (aus Alkohol).

Beispiel 4

2-[4-(ß-fN-Äthyl-äthoxycarbamido \ -äthyl)-benzolsulfonamido1-5-isobut7/·l·-pyrίmldin

^;9g 4-[B-(N-Athyl-äthoxycarbamido)-äthyl)-benzolsulfochlorid

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[oelig, hergestellt durch Sulfochlorierung von N-(ß-Phenyläthyl)-N-äthyl~carbamidsäureäthylester] werden=in eine Loesung von 5 g 2-Amino-5-isobutyl-pyrimidin in 20 ml absolutem Pyridin langsam unter Eiskühlung eingetragen. Man läßt das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmen und erhitzt 1 Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsloesung auf Eis; dabei scheidet sich das Reaktionsproaukt ab, welches abgesaugt wird. Zur Reinigung wird es in verdünnter Sodaloesung geloest, mit Tierkohle behandelt, filtriert und die freie Verbindung mit verd. Salzsäure ausgefällt. Anschließend wird aus Methanol umkristallisiert j Pp. 157-159°·

In analoger Weise erhält man das 2-[4-(ß-;'Ä'thoxycarbamido\-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Pp. 15^-150° (aus Äthanol).

Claims

Belegexempiar

Darf nicht geändert weiden

-9-

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonarr.iden der allgemeinen Formel I

N-SO₂-NH-/ V^o CD.

^XN

in weicher beaeuten:

α einen itest; Y-O- oaer

vr

wobei Y einen gegooenenfalls substituierten Alkyl-,

Alkenyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-Rest vorstellt,

v;a.hrend V und V/ 7/asserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkyl-Reste bedeuten, die gleich oder verschieden sein und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden koennen,

R- Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Aralkyl-Rest,

X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R₂ einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rest,

dauureh gekennzeichnet, daß man entweder

A
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a) Substanzen der allgemeinen Formel II

A-CO-N-X

R₁ Γ Vs(O)_nCi (H),

in der A, X und R die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahl 0 bis 2 ist, mit 2-Amino~pyrimidinen der | allgemeinen Formel III _

in der Rp die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt, wobei gegebenenfalls nachträglich zum SuIfonamid oxydiert wird, oder

b) Benzolsulfonyl-guanidine der allgemeinen. Formel IV

(IV),

in der A, X und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel V

Z-C-CH-C-Z¹ \

Il I Il M>

0 R₂ 0

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat'und Z und Z'

·/. 00 9 8Λ4/186 6

Wasserstoff oder Aikoxygruppen vorstellen, oder · · deren funktionellen Derivaten

umsetzt, worauf man anschließend die gegebenenfalls in 4- und/oder o-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalogenierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt, oder

c) Substanzen der allgemeinen Formel VI
HN-Xv r~-. N-

in der X₃ R₁ und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A-COOH umsetzt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat, oder

d) Sulfonamide der-allgemeinen Formel VII

A-CO-N-X

(VII),

in der A, X und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel VIII

Νν

-^ Vr₂ (viii),

in der R^ die oben angegebene Bedeutung hat. und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylamino· gruppe bedeutet, umsetzt.

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