DE1445853A1

DE1445853A1 - Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445853A1
Application number: DE19641445853
Authority: DE
Inventors: Block Fred B; Clarke Frank H
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-12-20
Filing date: 1964-12-18
Publication date: 1968-12-05
Also published as: DE1445854A1; AT249277B; ES307301A1; GB1092394A; DK108495C; CH448118A; NL6414820A; DK108496C; ES307302A1; DK108497C; CH449640A; SE305657B; AT253687B; GB1077711A; NO119274B; ES307299A1; DK106552C; SE322779B; BE657405A; IL22643A

Description

Pat.Anm. P 14 4^ 855.3 Dipl.Phys.R.Ho'-.bauer

(G 42 514 IVd/l2p) Patentanwälte

München 2, Bräuhausstra^e 4/HI 19 05/GC 127/1*

ITeue vollständige Anmeldungsunterlagen

Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung .

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzomorphanderivate

mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, I

in welcher

X Sauerstoff oder Schwefel, R-j Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest,

1*2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder ß-Methoxy- äthyl-rest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe öder eine niedere Alkyl-, Alkanoyloxy- oder Alkoxygruppe substituierten Phenylrest,

B₃ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, /und R₄ und Bg. unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Al - kylreste, niedere Alkenylreste, Phenyl-, Chlor- phenyl- oder Bromphenylreste oder Phenylalkylreste

oder 80981 1/1.096

R. und Rt- zusammen mit dem anlasenden Stickstoffatom einen

■■ ⁴ ■ 5 ..-■ - . · , - : >■> :. . /· . .:- \ ,-ΐγηίθ.Μ -ν?fr

• gesättigten. Heterocyclus mit höchstens 7 Kohlen-

stoffatomen oder einen Morpholinqrest bedeuten,

wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere

analgetische-Wirksamkeit bssitzen.-Viele dieser Verbindungen ... ·; sind im Gegensatz zu Morphin und anderen bekannten Benzomarphanen

Überraschendervreise frei von sucht erzeug enden Eigenschaften'; Ferner zeigen die neuen Benzomorphane eine -antitussiVe Wirkung und einige unter ihnen sind Antagönisten von Morphin. ^:

^. ,, ',-.- ., - ■'"',. ^:· v, - Yor-zug-sveise. > . . -'..■,_·.-" - ■■■' Die Verbindungen können parenteral oderyOral in einer uolichen pharmazeutischen Verabreichungsform angewendet werden,^;d.h. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sirups usw. Von besonderem Vorteil sind Formen mit verzögerter

Wirkstoff-Freisetzung, die nach irgend einem bekannten Verfahren .hergestellt werden können. =

In den Verbindungen der allgemeinen; Formel·.! ,ist X Sauerstoff oder Schwefel, IL. ausser Wasserstpff; die Hydroxylgruppe,- .·. ein Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxy— rest, der Acetoxy-, Propionoy- oder Butyroxyrest. R2 ist ausser Wasserstoff ein niederer Alky!restwie insbesondere der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-·:, Isobutyl-i .-sfek'.JEtotyl-^

tert.Butyl-, n-Amyl-rest, der ß-Methoxy-äthylrest, der Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Hydroxyphenyl-, Me₁ thy1phenyl-, Aethyl-

psnyl-, Propylphenyl-, Methoxyphenyl-, Aethoxyphenyl-, Propoxy-. phenyl-, Acetoxy phenyl-, Propbnpxyphenyl- oder Butyroxyphenylres_:t. Rg ist ausser Wasserstoff ein niederer.Alkylrest wie insbesondere'

809811/1035 ^" { . ^; ΐS

der Methyl-, ferner der Aethyl-, n-Propyl- oder isöpropyirest. R₄ und Rc sind unabhängig voneinander aussei· Wasserstoff der. Methyl-, Aethyl-, n~Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobiatyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder n-Amylrest, ein niederer * . Alkenylrest wie der Allyl-, 2-Butenyl- oder d£r 3-Kethyl-2-butenylrest _v der Phenyl-, Chlorphenyl- oder · Bfompheny-l:rest-,üer Benzyl- oder ß'-Phehyläthyl^rest, und sch Hess lieh können· R^ und Br zusammen mit '- dem anliegenden. Stickstoff.atom einen Pyrrolidino-^ Piperidino-, Methy1-piperidino- oder Morphollnorest sein» |

Die Herstellung der .Verbindungen der allgemeinen. Formel, I erfolgt dadurch, dass man, eVine Verbindung der, allgemeinen . . Formel II,. ... ., ... ■.

H..-H

in welcher'R, f R2 ^ind-Ry die oben'angegebene·Bedeutung- haben, mit ^Phosgen "lind eineia^; Amih· der allgemeinen Formel¹" III> "^ ··- ■ ■

jZwv; mti. ieSiiier-Verbindung der'allg-emeinen' Formel -I-IIä^r,-.·

0 R

Hai- ti" -"

'In' νθΙοηβη-'ΡοϊίηβΙη R₄ und' R₅'die' oben' angegebenen-Bedeütungett

80 981 1 /tO.95.vr . ; ::..■,■-.: η

-A-

haben und Hal ein Halogenated, insbespndere ein Chloratom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und gewünsehtenfalls eine so erhaltene Verbindung mit X=O in eine solche mit X=S umwandelt, sowie gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ϊ, in welcher-R^ die Hydroxylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise alkyliert oder alkanoyliert oder,falls R-, eine- Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert · '.'.''

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man z.B. durch Cyclisierung einer-Verbindung-der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher R-,,' Rg und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

(V)

Diese Verbindungen sind z.B. durch die Bromeyan-Abbaureaktion nach von Braun in Verbindungen der allgemeinen Formel II überführbar. · \ ., . : - - ; ; :

Als Amine der allgemeinen Formel III ^ind neben Ammoniak folgende besonders geeignet:Methylamin,Aethylamin,Propylamin,Butyl·- amin, Dime thy lamin ,Diäthylamin^ethyläthylamin^ipropylaminjPyrro-

lidin, Piperidin, Methylpiperidin, Morpholin, Anilin, N-Methylanilin, N-Aethylanilin, p-Chloranilin, p-Bromanilin, Allylamin, Phenyläthylamin und Phenylpropylamin.

Als N-substituierte Carbaminsäurehalogenide der allgemeinen Formel IHa sind besonders solche geeignet, die sich von sekundären Aminen ableiten, wie z. B. das N,N-Dimethylearbaminsäurechlorid, das N,N-Dimethylcarbaminsäurebromid, äas Ν,Ν-Diäthylcarbaminsäurechlorid, das Ν,Ν-Diäthylcarbaminsäurebromid, das Pyrrolidinocarbonylchlorid, das Piperidino car bony !chlor id und das 4-Morpholinocarbonylchlorid.

Als säurebindendes Mittel eignet sich bei dieser Umsetzung

ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat wie z.B'. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat sehr gut. Ferner ist es von Vorteil, diese Umsetzung in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie insbesondere Benzol, Dimethylformamid oder Chloroform durchzuführen, wobei üblicherweise bei erhöhter Temperatur·gearbeitet wird, wie beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher ^: X=O ist,.kann man in solche mit X=S in an sich bekannter Weise unwandeln, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentansulfid.

■■+44 5-8:53"

Als Alkylienngsmittel, d.h. für d%e Umwandlung der 2^f-Hydroxylgruppe in,eine niedere Alkoxygruppe, kommen insbesondere Diazoalkane, wie z.B. Diazomethan, in Frage.

Als Alkanoylierungsmittel, d.h. für die Umwandlung der 2^r-Hydroxy!gruppe in eine niedere Alkanoyloxygruppe, eignen sich vor allem reaktionsfähige funktionelle Derivate von niederen Alkancarbonsäuren, wie beispielsweise Anhydride und Halogenide,

z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Äcetylbromid sowie Propionylchlorid- Falls R-,- eine niedere Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, kann man diese in an sich bekannter Weise hydrolysieren, z.B. durch Einwirkung einer wässrigen Mineralsäure oder einer Lauge,.

Gemäss einer. · Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allg^ieinen Formel I, in welcher R^ die Bedeutung von Wasserstoff hat, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II₌mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

R₄ -F=C = X (VI)

in welcher X und R. die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzti

Als Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind N-substituierte Isocyanate oder Isothiocyanate geeignet, wie z.B. Methylisocyanat, Methylisothiocyanat, Aethylisocyanat, Aethylisothiocyanat, n-Propylisocyanat, n-Propylisothiocyanat, Isopropylisocyanat, Isopropylisothioeyanat, n-Bütylisocyanat, n-Butylisothiocyanät, Benzylisocyanat,'Benzylisothiocyanat,

' . 8 0 9811/1095

ß-Phenyläthylisocyanat, ß-Phenyläthylisothiocyanat, ρ-

sowie Chlorpheny_li so cyanat, Allylisocyanat ,/Allylisothioeyanat _ψ

Es 1st von Vorteil,' diese Umsetzung in einem

geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie insbesondere "Wasserfreiem Tetrahydrofuran, durchzuführen, wobei üblicherweise bei erhöhter Temperatur' gearbeitet wird, wie beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches"»

weiteren f

Geaiäss einer\/Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R₄ und R₅ Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten, indem man ein Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,

MN=C= 0 (VII)

in-welcher M ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt.

Als Alkalimetall-isocyanate sind beispielsweise Natrium oder Kalium-isocyanat geeignet.

Weiter kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,

(Ib)

in welcher R-, , Rp, R3" und X: die .unter . Formel,I, angegebenen Bedeutungen haben, herstelleni wenn:man an die Mtrilgruppe einer Verbindung der-allgBrneinen Formel VIII^-,-■■■■ .;.■.-■■. .

80981t/lO9S --

-8 -.■■■- / ■ -

(VIII)

in welcher R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

H₂X " - (IX)

in welcher .X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, ,anlagert... \

Die Anlagerung; von Schwefelwasserstoff erfolgt Vorzugs-" weise bei tiefen Temperaturen, z.B. ca. -70° und durch nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches bis ca. Raumtemperatur. .

Die Anlagerung von Wasser erfolgt durch Behandlung der Nitrile der allgemeinen Formel VIII mit einem OxydationsmitM in wässrigem Mileu, wie z.B. wässrigem Wasserstoffperp^cyd. cd er wässriger Lösung eines Halogenwasserstoffs, wobei mit Vorteil zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. . ■ ' ; Verbindungen der Formel VIII'treten .z". BT als Zwiseheripro- "' dukte beim Brömcyanabbau nach von Braun von Verbindungen "der Formel V auf. .

Schliesslich erhält man ebenfalls unter die allgemeine-Formel J fallenfe Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,

(Ic)

·■-. "v ^:■■■ >"V "

8098 11/1095- v- - --

in welcher R, , R^, R3 > ^R4 ^¹^ ^R5 ^die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, "indem man. eine Verbindung der allgemeinen Formel X»

<w

in welcher Rg einen nMeren Aijrlrest oder den Benzylrest bedeutet und R, , Rp und R^ die. unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Älkalimetallamid der Formel XI»

in welcher M ein Alkalimetall bedeutet und R₄ und R₅ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

• Zu Verbindungen der allgemeinen Formel X gelangt .man z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII,

(XII)

in welcher R^ Wasserstoff oder einen niederen ,Alkylrest bedeutet und R,, Ro, Ro die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel XIII '

ο η α α 1 1 /in ακ

^: -'■- . '"... / - ίο - ''.■■■ ■■■:.'■ '

. Hal - G - OR₆ CXIII) .

in welcher Hal ein Halogen-atom bedeutet und

Rg die _ oben angegebene Bedeutung hat. "

Als Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel XIII sind beispielsweise geeignet; Chlorkohlensäuremethyl-,-äthyl- sowie -Jfaeny !ester.. '

Als Alkalimetallamide der allgemeinen Formel XI sind z.B. geeignetilfatriumamid, Kaliumamld, Natrium-N-methylamid,

Kalium-ir-methylamid., sowie Hatriüm- und Kalium-N,N-dimethylamid. ' Die Verbindungen der Formel I enthalten, je nach Bedeutung von

R-,· bis zti 3 Asymmetriezentren. Sie können deshalb in optisch • aktiven Formen auftreten und, wenn R₃ eine niedere Alkylgruppe

bedeutet, überdies Stereo!somerie aufweisen, die durch cis-' oder trans-Stellung dieses Substituenten zum Rest Rp gekenn-. zeichnet ist.

, Die geometrischen oder stereo^someren Formen können gewünschtenfalls in an sich bekannter ¥else getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Destillation. -

Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I ist es vorteilhaft von optisch aktiven Ausgangs-' stoffen der Formel II, V oder XII auszugehen, dajzi diese / Verbindungen in optisch aktiver Form leicht aus ihren Razematen nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.

8 098ίT/4 035

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

8 0 981 1/ΪΌ:9Β^:

■" ■"-' . ■■ " - 12 - ^:

Beispiel 1 ■ .

2J -Methoxv^-carbamyl-S-phenyl-a, 7-benzomorphan '■ ,

17 ml 12,5$ige Phosgenlösung in Benzol werden einer-Mischung von 2,0 g 2^f-Methpxy.-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 1,85 g Natriumbicarbonat und 50 ml wasserfreiem Benzol beigefügt. Nach 1 1/2-stündigem Erhitzen am Rückfluss wird die Lösung gekühlt, filtriert und im "Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird 16 Stunden, lang in einer Druckflasche mit 8 ml 4,3$iger alkoholischer Ammqniaklö- ' sung bei 95° behandelt,. Nach Eindampfen wird der erhaltene .Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die getrpcknete Chloroformlösung ergibt nach Eindampfen 2^l-Methoxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, das aus Benzol xunkristallisiert _;

wird, Schmelzpunkt 195-200°. .

Beispiel 2

2'-Methoxv-^-dimethylcarbamyl-S-phenyl-e,7-benzomorphan

Einer Lösung von 1,05 g (3,91 Millimol) 2^t-Methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan in 40 ml Dimethylformamid Tind 0,75 g Natriumbicarbonat wird unter wasserfreien Bedingungen tropfenweise eine
Lösung von 0,42 g (3,91 Millimol) Dirnethylcarbamylchlprid in 20 ml Dimethylformamid beigefügt. Die Mischung wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält einen gummiartigen Rückstand, der aus Benzol:Cyclohex^n:Essigester umkristallisiert wird. Nach dreimaligem Umkristallisieren des. *
Feststoffes aus der gleichen Lösungsmittelmischung erhält man
2'-Methoxy-2-dimethylcärbamyl-5-phenyl-6,7-benzpmorphan,
Schmelzpunkt 187-190,5°, ■ ..." ·_

8098 1 1/1095 «...,· λ

. Beispiel 3 ■

2' -Methoxy-2-N-morphQliä.ocarbonyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Einer Lösung von 2,00 g (7,16 Millimol) 2'-Methoxy-S-phenyl-6,7-benzomorphan in 50 ml Chloroform werden 0,76 g Natriumbicarbonat und 1,28 g (8,6 Millimol) 4-Morpholinocarbonylchlorid beigefügt. Die Mischung wird vier Stunden am Rückfluss erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. ' Der Rückstand wird aus BenzolrCyclohexanrEssigester ™

umkristallisiert und ergibt 2^r-Methoxy-^N-morpholinocarbonyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan) Schmelzpunkt 198-200°.

Beispiel 4

2' -Hydroxy^-thiocarbamyl-S-phenyl-o, 7-benzomorphan

Einer Lösung von 1,0 g 2¹-Acetoxy-^-carbamyl-S-phenyl- · ' 6,7-benzomorphan in 50 ml Pyridiii'wird 1,0 g Phosphorpentasulfid beigefügt. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält einen (

gummiartigen Rückstand, der in 20 ml 2-n. Natriumhydroxyd hydrolysiert wird. Die Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, und man. erhält 2^t-Hydroxy-2-thiocarbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 229-230°.

Beispiel 5 · ·

2^f-Methoxy-2-carbamyl-5-(p-methoxyphenyl)-6,7-benzomorphan

Eine Aetherlösung von Diäzomethari (hergestellt aus 12 g N-Ni-. trosomethyl-harnstoff) wird einer Lösung von 3,0 g^''-Hydroxy-2-carbamyl-5-(p-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphan in 300 ml

8098 11/1095 ■

Aethanol-¥asser (2:1) beigefügt. Die Lösung wird vier Stunden bei Raumtemperatur-stehen gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Man erhält 2^t-Methoxy-5-(p-methoxyphenyl)-2-carbamyl-6,7-benzomorphan, das aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 82-83°. Nach erschöpfendem 40-stün- . digem Trocknen bei 120°/0,1 Torr weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 173-175° auf.

Beispiel 6 ■ . " ;

2'-HvdtDxy^-äthylcarbamyl-S-phenvl-a,7-benzomorphan

Eine Lösung von 2,0 g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan in Cf,Ö ml Aethylisocyanat und 50 ml Tetrahydrofuran wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol und Essigester umkristallisiert. Man erhält 2¹-Hydroxy^-äthylcarbamyl-S-phehyl-ö,?- · benzomorphane Schmelzpunkt 224-30°.

Beispiel 7 ' . '

2^r-Methoxy-2-(N-p-chlorphenylcarbamyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan a) 2' -Methoxv-S-phenyl-a , 7-benzornorphan-hydrochlOi'i'd""'

2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan (5,31 g, 20 Miliimoi)"" wird""unter Eirnitzen in 100 ml einer Mischung aus Chloroform^ und' Methanol (1:1) gelöst. Die Lösung wird gekühlt und. 100 ml frisch hergestelltem'ätherischem Diazomethan beigefügt (hergestellt aus 10 g N-Mtrosomethyl-Harnstoff). Diese Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann getrocknet. Das erhaltene OeI wird in 200 ml 1-n.Salzsäure\gelöst, zweimal mit je lÖO'ml Aether gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt

8098 11/10 95 / ' ν 3 -

und dreimal mit ;je 100 ml Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das-so erhaltene OeI wird in 10 ml Isopöpanol gelöst. Dieser Lösung werden 4,7 ml 4,30-n, alkoholischer Chlorwasserstoff beigefügt. Der entstandene Feststoff-wjrd abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Methoxy-5-phenyl-e,7-benzoiaorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 255-256°. ' ' "

b) 2'-Methoxy-2-(Hr-T3-chlorphenvlcarbamyl)-5-T)henvl-6,7-benzomorphan.

Eine Lösung von I,o5 g 2?.'-Methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 0,58 g p-Chlorphenylisocyanat und 70 ml Tetrahydrofuran*wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der nach dem Eindampfen

erhaltene Rückstand wird aus Benzol:Cyclohexan:Essigester umkristallisiert und ergibt 2',-Methoxy-2-($-p-chlorphenylcarbamyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 176-180°.

Beispiel 8

2^f -Methoxy-2-äthylcarbamyl-5-T)henyl-6,7-benzomorT3han

Eine Lösung von 0,244 g (3,43 Millimol) Aethylisocyanat, 0,64 g (2,29 Millimol) 2'-Methoxy-5-phenyl-6,7-benz.omorphan und 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran-wird 1 1/2 Stund ei unter. Rück-, fluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol:Cyclohexan:_Essigester umkristallisiert. Man erhält 2^I.-Methpxy-2-äthylcarbamyl-5-phenyl-6,7-benzpmorphan, Schmelzpunkt 155,5-159,0°. ·

8 09811/10SB

- 16 - . ..■'.<■■■

Beispiel 9 ■

2 -'-Hydroxy-^-CN-methylthiocarbamyl) -5-phenyl-6 v7-benzomorphan Eine Lösung von 1,0 g_ 2' -Hydroxy-ö-phenyl-ö,7-benzomorphan und 0,3 g Mei^lisothiccyarat in. 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden unter wasserfreien Bedingungen am Rückfluss erhitzt.. Die Lösung wird eingeengt und gekühlt, und'man erhält sa, e.inen Feststoff, der nach .Umkristalli sation -aus einer Mischung,-von einem Teil Essigester, und zwei Teilen Cyclohexan 2^f-Hydroxy-2-(N-methylthiocarbamyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan ergibt, Schmelzpunkt 263-266°. Bei weiterem Umkristallisieren

aus gleichen Teilen Methanol und'Wasser erhöht sich der Schmelzpunkt auf 265-267°. - ' . '

Beis.-piel 10 _ .-■ . . .- ■ . . - - .

2' '-HydrOxy-2-ΓΝ-^ C S-phenyläthvl) -thiocarbamvl 1 -5-phenvl-6:. 7- .

benzomorphan ■ ■·'..■'■ .

Eine Lösung von 1,20.g 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan _; und 0,82 g ß-PhenyläthylisothiOcyanat in'80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird drei Stunden unter„Bückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Verreiben des Rückstandes mit Isopropanol erhält man 2'-Hydroxy-2-[N-(β-phenyläthyl)-thio-

carbamyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 234-236°/ Der Schrtißlzpunkt wird durch Umkristallisieren aus· !ethanol nicht geändert. -■■-..■_ ' " ' " "' .· · /

80 98 1

Beispiel 11

2'-Hydroxy^-CN-allylthiocarbamylj-S-phenyl-a,7-benzomorphan

Eine Lösung von 1,00 g 2¹ -Hydroxy-o-phenyl-o_r7-benzomorphan " und 0,41 g Allylisothiocyanat "in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Aufschlämmung des Rückstends mit Benzol erhält man 2· -Hy.droxy-2-(N-allylthiocarbamyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 183-189°. Beim Umkristallisieren aus Essigester erhöht sich der Schmelzpunkt auf 199-201°.

Beispiel 12

2' -Methoxy^-athylthiocarbamyl-S-phenyl-o,7-benzomorphan

Eine Lösung von 0,47 g (1,68 Millimol) 2'-Methoxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 0,25 g (2,75 Millimol) Aethylisothiocyanat und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 3 1/4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der
Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2'-Methoxy-' 2-äthylthiocarbamyl-5-phenyl~6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt '

222,0-224,5°.

Beispiel 13

2' -Methoxy^-carbamyl-S-phenyl-S , 7-benzomorphan

1,24 g Kaliumisocyanat werden einer Lösung von 4,29 g 2'-MeLhO-xy-5-phenyl-6,7-benzomorphan in 25 ml' Eisessig beigefügt. Die
resultierende Lösung wird 10 Minuten über einem Dampfbad erhitzt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 5Q#iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die Mischung wird mit Chloro-

·" 809811/109 5

form extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei Eindampfen der getrockneten Chloroformextrakte erhält man ein OeI, das nach Behandlung mit Benzol 1,0 g 2'-Methoxy-5-phenyl-2-carbamyl-6,7-benzomorphan vom Schmelzpunkt 197-210^a liefert. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen, aus 2-Methbxy-2-cyano-5-phenyT-6,7-benzomorphan hergestellten Probe überein.

Beispiel 14 ■- '

2'-HydrOxy-2-carboxamido-5-(p-chlorphenyl·)-6,7-benzomorphan

a) l-Methyl-4-(p-chiorphenyl)-l,2, 5.,6-tetrahydropyridin

Eine Mischung von 3^00 g 4-Cp-ChIOrphenyl)-1,2 ,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 2,36 g Natriumacetat, 7,9 ml 37$iger Formaldehydlösung und 3,62.g 91$iger Ameisensäure wird bei Dampfbadtemperatur zwei Stunden unter Rühren erhitzt, dann

gekühlt und in 50= ml eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen» Die Lösung wird durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak stark alkalisch gestellt und anschliessend mit Aethyläther extrahiert- Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man l-Methyl-4-(p-chlorphenyl-l,2, 5,6-tetrahydropyridin, Schmelzpunkt„90-91°, das durch Umkristallisation aus Isopropyläther oder Petroläther weiter gereinigt werden kann. ; -■ " ,

b) l-Methyl-l-(p^methoxybenzyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,5,6„-tetra h y dropyridiniumchlorid

9V12 g p-Methoxybenzylchlorid, gelöst in 10 ml Aceton, werden einer Lösung von 9,66 g l-Methyl^-Cprchlorphenyl·)-1,2,5,6«tetra-

hydropyridin in 30 ml Aceton beigefügt. Die Lösung wird eine halbe ..■- . .' ■■ 8098 1 T/1 095 -..

Stunde unter Rühren am Rückfluss gehalten und dann gekühlt und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene quartäre Salz besitzt einen Schmelzpunkt von 194-195,5°. ς) l-Methvl-2-(p-methoxvbenzyl)-4-(i>chlorphenyl)-1.2.5.6-tetrahydropyridin-hydrobromid

5,50 ml 2,00-n.Phenyllithium werden unter sauerstoffreiem trockenem Stickstoff einer Aufschlämmung von 3,30" g frisch getrocknetem (80°/0,l Torr) 1-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(pchlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid in 50 ml wasser- f freiem Aether beigefügt. Die Mischung wird zwei Stunden-unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, gekühlt in 50 g Eiswasser gegossen und die entstandene Aetherphase dreimal mit je 50 ml 2-n.Salzsäure extrahiert. Die so erhaltene ölige Hydrochloridphase wird durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aethyläther extrahiert. Die ätherischen' Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat unter Klärung getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene OeI-wird in Aceton gelöst und solange mit Bromwasserstoffgas behan-. i delt, bis der Kongorot-Indikator s-aure Reaktion anzeigt. Wach •Zusatz eines gleich grossen Volumens Aether wird die Lösung gekühlt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und ergibt l-Methyl-2-(p-me thoxybenzyl) - 4 - (p- chlor phenyl)-1,2^6- I^ishydrojyridmhydrobromid, Schmelzpunkt 172-178°. Nach weiterem wiederholtem Umkristallisieren aus Aethanol/Aceton/Aether (1:1:3), weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 181-182° auf. d) 2' -Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl) -6.7-benzomort)han

Eine Mischung aus 8,72 g l-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-p-^hlorphenyl)-i,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid und Ϊ31 ml

80 98 1 1/1095

ASfolgev Bromwasserstoff säure wird 19 Stunden unter intensivem Rühren am Rückfluss gehalten. Die heisse Lösung wird vorsichtig , /. in eine Mischung.aus 140 ml kaltem konzentriertem wässrigen. Ammoniak und Eis gegossen. Nach einer halben Stunde wird^die alkalische Mischung filtriert, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Kohle geklärt. Die Methanollösung wird auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und der Rückstand abgetrennt und getrocknet. Man erhält 2^f-Hydroxy-2-methyi-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 272-274°. · . ■

e) 2*-Acetoxy-2-methyl-5-(O-chlorphenyl)-6,7-benzomor-phan -_v Eine Lösung von 1,02 g 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-

6,7-benzomorphan in 7,00 ml Essigsäure-anhydrid wird eine Stunde lang auf 100° erhitzt, dann in 30 ml kaltes Wasser gegossen und durch Zugabe von 50$iger wässriger Kaliumhydroxydlösung alalisch.gestellt. Die Mischung wird schnell mit Aether extrahiert, getrocknet und konzentriert und. der Rückstand aus Isopropyläther/ Petroläther (2:1) umkristallisiert. Man erhält 2^T-Acetoxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomörphan, Schmelzpunkt 113-114°. Weiteres Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 115-117°.'

f) 2'-Acetoxy-^-cyano-S-Cp-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan ' Eine Lösung von 3,00 g 2'-Acetoxy-2-cyano-5-(p-chlorphenyl)-

6,7-benzomorphan in 80 ml Ghloroform wird·im Verlauf einer Stunde ' "einer Lösung von 1,07 -g Bromcyan in 40 ml Chloroform zugesetzt.Die Lösung wird drei Stünden am Rückfluss'erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft." Nach Verreiben des Rückstands mit 25 ml Aethanol erhält man 2^l-Acetoxy-2-cyano-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphän, Schmelzpunkt 168-170°. Der Schmelzpunkt'wird durch Umkristallisierenraus Aethanol nicht verändert. -

'■■·■" 8098 1 1 / 10 9 5

g) 2'-Hvdroxy-2-carboxamido-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan 1,36 ml 6-n. Natriumhydroxyd werden bei Raumtemperatur langsam unter Rühren einer Mischung von 2,40 g 2^r~Acetoxy-2-cyano-5-(pchlor-phenyl)-6,7-benzomorphan, 2,34 ml 30#igem Wasserstoffsuperoxyd und 40 ml Aethanol zugesetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Temperatur steigt um etwa 15°. Dann wird die Lösung drei Stunden auf 55° erhitzt und schliesslich im Vakuum

auf ein kleines Volumen eingeengt. Man fügt Wasser bei, trennt den ^ entstandenen Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn · aus Essigester um. So erhält man 2'-Hyäroxy-2-carboxämido—5-Cpchlorphenyl)-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 170-177°.

Beispiel 15

2'-Hydroxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Einer Mischung von 9,0 g 2'-Acetoxy-2-cyano-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 9,7 ml 30$igem Wasserstoffsuperoxyd und 30 ml Aethanol, werden langsam unter Rühren und äusserer Kühlung 5,6 ml 6-n. wässrige Natriumhydroxydlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 35-40° gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Kältebad entfernt und das Gemisch drei und eine halbe Stunde bei 50-60° gerührt und dann gekühlt. Der Rückstand wird abfiltriert und ergibt nach Waschen mit Wasser und Aethanol 2'-Hydroxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 292-294° ■ auf.

Dieses Produkt kann auch hergestellt werden, indem man in ._,_: Verlauf einer halben Stunde unter Rühren 2^t-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (1,92 g) in 30 ml Chloroform 0,76 g Brom-

8 0 9 8 11/10 9 5

- ■ ■" " " -.22 - ■■.."■■■"■■ . . ■■■■^:.;.'- _,■■.■ ·

cyan in 15 ml Chloroform zusetzt. Die Lösung -wird drei Stunden am Rückfluss erhitzt und dann im"Vakuum zur Trockne eingedampft. Anschliessend werden der Rückstand und 25 ml 6/£ige Salzsäure 10 Stunden am Rückfluss ,gehalten, heiss abfiltriert und der Rückstand in einem, sehr geringen Volumen Methanol gelöst und auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Die sich bildenden Kristalle werden abgetrennt und getrocknet

und ergeben 2^f-Hydro:xy-2-Oarbamyl-5-phenyl-6,.7-benzomorphan.

Dieses Produkt kann aber auch hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus 1,00 g (3 Millimol) 2'-Acetoxy-5-phenyl-2-cyax>6,7-benzomorphan und 20 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden am,Rückfluss erhitzt. Man"erhält während dieser Zeit eine vollständige Lösung, die mit verdünnter.Ammoniumhydroxydlösung abgeschreckt wird. Der sich bildende Feststoff· wird abgetrennt und dreimal aus Dirnethylsulfoxyd:AcetoniWasser umkristallisiert. Man erhält 2'-Hydroxy-2-carbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 281-284°.

Beispiel 16 - -' ' ' - ' . .

2 * -Hyaroxv-2-carbamyl-5-( p-hydroxyphenyl) -6 , 7-benzomor'phan-hydro- '. brom id V ■■.-.-.- ..-."■-■"■

a) l-Methyl-4-('!^-hydroxyphenyl·)-1.2 ,-5. 6-tetra'nydropyridin _m ' In eine unter Rückfluss gehaltene Lösung von 350 g (3,1 Mol) «- Phenol und 39.1 g (3,1 Mol) l-Methyl-4-piperidon in 1800 ml 3is-

*~ ■ essig wird fünf Stunden lang wasserfreier Chlorwasserstoff'-ein-"--■^ geblasen. Die Mischung wird zwei Tage lang gekühlt, und gerührt.,

ο. ' ■ ■ : "■■■■" -

oo worauf 600 ml Lösungsmittel entfernt werden. Die so erhaltene. Aufschlämmung wird gekühlt, filtriert und mit Essigsäure und dann mit Chloroform gewasii'en. Man erhält l-Methyl-4-(p-hydroxyphenyl)-

1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 265-266°, das in 800 ml heissem. Wasser gelöst und mit -Natriumcarbonat neutralisiert wird. Die Aufschlämmung wird über Nacht gerührt, filtriert und mit Wasser gewasiien und ergibt 1-Methyl-4-(p-hydroxyphenyl)-l,2,5,6-te.trahydropyridin, Schmelzpunkt 206-207°.

b) 1-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid

Einer siedenden Aufschlämmung von 94,5 g (0,5 Mol) 1-Methyl-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,5,6.tetrahydropyridin in 3000 ml Aceton werden 86,4 g (0,55 MbI) p-Methoxybenzylchlorid beigefügt. Die Aufschlämmung wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht gerührt und aus 1500 ml absolutem Aethanol umkristallisiert. Man erhält 1-Methyl-l-(p-methoxybenzyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-X,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid, Schmelzpunkt 233-234°.

c) 1-Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrobromid

Einer Lösung von 0,84 Mol Miumamid in 1200 ml flüssigem Ammoniak werden im Verlauf von 20 Minuten 121 g (0,35 Mol) 1-Methyl-l-

(p-methoxybenzyl) -A- (p-hydroxyphenyl) -1£,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid beigefügt. Die entstandene rote Lösung wird vierzig Minuten gerührt, das überschüssige Kaliumamid mit 8,4 g Ammoniumchlorid zerstört und das flüssige Ammoniak verdampfen gelassen. Der Rückstand wird in.200 ml Wasser aufgeschlämmt.und mit 'konzentrierter Salzsäure bis zur Färbung des Kongorotpapiers sauer gestellt. Die Aufschlämmung wird mit 200 ml Aether extiäiierfe und die wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd gegen Phenolphthaleinpapier alkalisch gestellt. Die gummiartige Aufs.chlämmung .wird mit ■Eisessig extrahiert, und die erhaltenen Extrak&e, werden-über

80981 1/1095

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 300 ml eingeengt. Diesem Konzentrat" fügt" man 630°ml 0,^:56^η. ^Λ:(0',35 KoI) -äxhanöliscn^;en Broniwfe^erskoff^b^ -:.·--;:■:

Stunden bel· BWutetemperätur 'uhd' ^äaririⁿ 2^;-'Stunden be£^;Msbaäteni^M ■' ■ ·'■

ergib-fc' i-Methyl-2-(p^metnoxy-^:: ■

^iiC pihyd'irOxy phenyl) -1/^5 ,IS-tetranydrb'pyriäa.ri-hydrö- ^; '" ■-" ^i ^228-229° i "^:""'''■■ ' ' ' --■ ^>V-^J -:^; " ■ " ' ■ '--'"■ *-"- *^:-' '-

d) " 2* -Hvdroxv-2-'methvl-5-Cό-hydroxyphenyl)-6.7-benzomorphanhydrobromid ' _# ·

• 740 ml ASfolge Bromwas s er st off säure werden 73 g' (0,19 Μοϊ>:' l-Methyl-2-(p-methoxybenzy3)-4-( p-hydroxy phenyl} -1,2,5,6-tetra-

hydropyridin-hydrobro^id beigefügt. Die Aufschlämmung''w;Lrd,16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt,; filtriert_? aus Me thanol umkristallisiert und im Vakuum eingeengt..Man erhält,

oxyr 5'- C .p-

*3^

da-s Hydröbromäid in-;¥asser."löst. und mitrAmmoniiimhyä,rgxy.d ,

,'291*293⁰^. /Weitere-

e)■■;,.-; -2 t-?Acetoxy-2rmeth^l-5-CT?-acetoxyphenyl)-&_< 7-^benzoniQrphanv :*::■■

^ _ l|0-ml^ss4gsä^rea^hy/dBidv.we.r4

r- Me erhaltene Lösung wird 2 Stund.en^vam^Rü^fl^ssc.^^f^^^gekiikl^

«> und im Vitaa^-2s$g.JF£^

° ser .g^:e3$§.t<>i^d ^

.Rückstand wird in Aether gelöst und geimpft. Der Feststoff ". < wird abgetrennt und getrocknet und ergibt 2^r -Aeetoxy-2-methyl.-ö-Cp-acetpxyphenyD-ojT-benzomorphan, Schmelzpunkt 121-322°.

f) 2 ' -AcQtoxy-^-Gvapo-S-fB-aaeto^cynhenvl) -S. T-Taenzotnoyphan Einer Lösung von 2,18 g Bromcyan in 30 ml Chloroform werden

im Verlauf von 40,Minuten bei Raumtemperatur 6,50 g 2^T-Acetoxy-2-methyl-5-(p-acetoxyphenyl)-6,7-benzomorphan in 100 ml'Chloroform beigefügt. Nach der Zugabe wird die-Lösung 3 Stunden am Rückfluss gehalten, dann gekühlt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. -.._'- .

Bei weiterer- Zugabe von Methanol zu dem entstandenen Schaum erhält man eine Lösung, die spontan kristallisiert. Ss entsteht 2^f-Acetoxy-2-cyano-5-(p'-acetoxyphenyl)-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 171-172°.

g) 2'-Hydroxy-2-carbamyi-5-(^-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphan Einer Lösung von 45 ml öligem Wasserstoffsuperoxyd in 45 ml

Aethanol werden 4,50 g 2^l-Acetoxy-2-cyäno-5-(p-aeetoxyphenyl)-6,7-benzomorphan beigefügt. Die Aufschlämmung wird mit-2-n. Natriumhydroxyd gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und auf 55° erhitzt. Die entstandene Lösung wird 1 Stunde auf 55° und gegen Phenolphthalein alkalisch gehalten, dann mit 1-n.Salzsäure auf pH 7 gestellt und im Vakuum von Aethanol befreit* Der Rückstand wird dreimal aus WasseriDimethylformamid umkristallisiert und ο ergibt 2^f-Hydroxy-2-carbamyl-5-(p-hydroxyphenyl}-6^7-benzomoröhän, ¹^* Schmelzpunkt 275-276° (Zersetzung). ■: .:; ,.; ·. , .*~ . In analoger Weise werden hergestellt: das 2*-Eydroxy-

d 2-carbamyl-5-methyl-9ß-äthyl-6,7-benzoiiiorphan aus 2^t'-Acetöxy^:' co'

2-cyano-5-methyl-9ß-äthyl-6_r7-benzcmorphan_i Schmelzpunkt^v-90-91^{ö :} " nach Umkristallisieren aus Aether, und das 2^-Hydroxy-a-caibamyl-·'

Beispiel 17 "■ ' " ^: -^:: ^ * ^: ' ^τ ·.:■■--" - ^: ■ ' ■- ■ _■■ '■ ■■ '— -'-. ,■ ~ 2 ' -Methoxv-2-ea-rt)auiyi^5-t)henyI-=-D, Y-bfenzornorpfiän *

1,5 g 2·-Metiioxy-^-cyario-S-pfcteiiyl-e,!-"beriKOmotphan werden einer Lösung"von 15 öil'öligem Wasserstoffsuperoxyd irr 15 ml Aethänol'beigefügt. Die e^hältöÄö'^ÄufsiÄXMBHrä^-'M^^³·^'' ²~ⁿ· Katritunh^dToxyd gegen Phenolpntliale'in alkalisch'gestellt und eine Stunde auf 55° ' erhitzt;" Das Lösung ömit't el Vii*d im Vakuum entfernt und dbrRiick-

ι-

stand aus- Ice ton umkr'istallisiert. Man "erhält 2 ' -Me t h oxy-2-carbanyl

ia'n, Sxäimelz;p/unkt 2Ö4-205°v' ^r

Seis_ßiel_18 *" *""
2-Carbamyl-5-pnenyl-6 ,· T-

2,25 g 5--Pfaenyl~2-cyario-6,7-benzomorphan werden einer Lösung von 22 ml 6$igem Wasserstoffsuperoxyd in 22 ml Aethanol beigefügt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 2-n. Natriumhydroxyd gegen Piienoiphthalein alkalisch gestellt und eine Stunde auf 55°" erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Taküum entfernt und der Rückstand aus Masser umkristailisiert. Man erhält 2-Carbamyl-5-phenyl-

6,7-benzomorphan.

Beispiel 19

Linksdrehendes 2"-Carbamyl-2' ^hydr-oxy-5-phenyl-6 ,7-benzomorphan ■ , Eine Lösung von 43,94 g dl_r2^f-HydiDxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-ⁱ' "■ ,

8098t t/1 095

. benzomorphane und _V24,04 g^

500 inl_Iso.pr9i)anpl_ovirdi,auf,■s^.YolT^s^yoagC^-.-.TOQ^-^igge.Qiigtjj gekühlt und das diiastereomere Mandelsäure salz ;·νοη _;><äer ,Mutter- ..-..r-,,.-, lauge abgetrennt und getrocknet; Sclsrueizi/unkt 233-237° Ca]₀ = .
-13,5° (e=l,0 an Methanol). Dieses Salz wird teilweise in
250 ml siedendem Wasser gelöst,--worauf man 75.^1 5$iges,wäs,sri-? _: -g.es,..Ammoniumhydroxyd zusetzt, Nach ,dem,.Kühlen ,wird- der -Bück- ■
..:-strand abgetrennt -und aus n-Butanol umkristalli^ert. -.Man._serhält-·.; „1-2^r-Hydroxyr-2-methyl-5-phenyl-6,, 7-benzomorphan,, ^Schmelzpunkt _/:\.... 267-273°, Ja]|⁰=,- 92,4°. + ,1,5° Cc = ,0,66:, in _;MemanQl},. ^. ■_-■.-:?■--_Λ Unterwirft man diese Verbindung dem in Beispiel,:14_r_,!D«il _:e.) ,.,.-. .bis f). geschriebenen Verfahren;, so ,.erhält maft- l_j-2 ^T^c

dieser Verbindung in 11 ml absolutem Aethanol und 32,5 ml 3$igem Wasserstoffsuperoxyd werden im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 20 ml 6-n. Natriumhydroxyd beigefügt, wobei die Temperatur
unter 35° gehalten wird. Dann wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
-und 3 Stunden bei 50 bis 55° weitergerührt. Die Aufschlämmung, wird anschliessend gekühlt, mit 1-n. Salzsäure neutralisiert und filtriert. Der so erhaltene Rückstand wird" aus Es si ge st er ,umkri stair-.. lisiert und liefert _l.-²-^Cär'^ba^myl-2^t-hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Schmelzpunkt 216-220°. [α]^° = -193 + 3° (e = 1,0 in absolutem Methanol). ■

Beispiel 20

oo 2'-Hydroxy-2-thiocarbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
ο Eine Lösung von 3,ÖÖ g" {§",'03 Miilimol) 2^f-Acetoxy-T-eyano-

5-phenyl-6,7-benzomorphan, 12,8 ml Triäthylamin und 75 mi Pyri-

•din wird auf -70° gekühlt, während 10 Minuten wird Hydro-

^:;^:t ':^ \ · ·' t i δ a ORIGiNAU INSPECTED

gensulfid 'eingeleitet^ die Losung ,dann auf, Raumtemperatur.·; abkühlen und über Nacht stehen gelassen. Danir-wird* sie und der Rückstand 2 Stunden mit-50 ml Aethanol und 10. ml 1-n. Natriumhydroxyd unter Rückfluss erhitzt. Der pH-Wert .. wird auf 6-7 eingestellt und das entstandene 2¹-Hydroxy-2-th:ibcarbamyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan abgetrennt, getrocknet und aus Wasser: Aceton: Dirne thylsulfoxyd (2:1:1.) umkristallisiert, Schmelzpunkt 229-238°.. .----., . .

Beispiel... 21' . ' ' '' . ' ' -

2' -Acetoxy-2-thiocarbamyl-5-phenyl-6..„ 7-benzomorphan

Eine Lösung von 6,0 g -^-'-Ac.etpx-y-Z-öyano-S-phenyl—6^7-be'iizoT ■ morphan in 17,8 ml Mäthylamin und 75 ml Pyridin wird auf -70° gekühlt und 10 Minuten mit Hydrogensulfid behandelt» Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gebracht und fünfzehn Stunden stehen gelassen. Nach Einengung dieser Lösung im Vakuum · und Umkristallisieren des Rückstands aus Aethanol erhält man ■ "■ 2 * -Acetoxy-Z-'thioca.rbamyl^S-pii-enyl-'ß^ 7-behzofflorphan, Schmelzpunkt 197-198°. -..■'■■·■' ■'-■■' -

BelSLPiel 22 . *

2.¹-Hydroxyj-2-carbamyl-5-phenvl-6,7-benzomori3han

1 g 2¹-Äcetoxy-5-phenyi-2- car bäthoxy-6,7-benzpmorphan wird einer Lösung von Kaliumamid (hergestellt aus 0,25 g Kalium in flüssigem Ammoniak) zugesetzt. Nach 1 1/2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch init 0,"&3 g Ammöniumchlorid behandelt und dann eindampfen gelassen. Der Rückstand wird in 100 ml Ghloroform:Wasser (1:1) gelöst und die wässrige Phase sauer gestellt.

Der sich dabei bildende Feststoff wird abgetrennt und getrocknet.

809811/1(395, ,^s

Man. erhält 2«-
Sefeuielzpunkt 277-278°.

Beispiel 23 .

Haeii der Arbeitsweise des Beispiels 16 (f) erhält man aus 2-Methyl-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan das 2-Cyano-5-CP*-fflteth©xyäthyl)-6,7-benzomorphan, welches nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 (g) mittels Wasserstoffperoxid in

2-Carbamyl-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzoniorphan vom , 141 ° übergeführt wird.

ζ ■■::- 5sr

809811/1095

Claims

PATEBTANSPRDCHE:

i. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 6,7- Benzomorphanen der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, .

R, Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, einen niederen

Alkoxy- oder Alk noyloxyrest, R« Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder ■ ' ". * ß-Methoxy-äthyl-;rest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe· oder eine niedere Alkyl-, Alkanoyloxy- öder , Älkoxygruppe substituierten PhenyIrest·,¹ .-;'-<■ '-'-Ro Wasserstoff oder einen niederen Alkylrestf-"^- '

B.λ und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff,, niedere-" ^f Alkylreste,- niedere Alkenylreste, Phe^hyl-, ^; r^!* Chlorphenyl- oder Bromphenyl-reste oder .i.c ^r - Phenylalkylreste, oder -

R^ und R₅ zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom

einen gesättigten Heterocyclus mit höchstens .".-,"£

.7 Kohlenstoffatomen oder einen Morpholino-rest. . bedeuten, ■■*'"'·. ^

. ' ; dadurch gekennzeichnet, dass

man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

i Λ

'N-H

in welcher R₁ jR;, und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Phosgen und einem Amin der allgemeinen,Formel III,

^E (III)

bzw. mit einer Verbindung der allgemeirien Pormei" i-Iläj ^:'

(lila)

in welchen Formeln R^ und. R^ die. oben angegebenen Bedeutungen ,haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines säürebindenden.Mittels umsetzt und gewünschtenfalljs eine so erhaltene,,Verbindung mit; X = 0 in eine solche mit 3C=. S umwandelt,, sowie gewünschtenfalls» eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R-^die Hydroxylgruppe bedeutet in an sich, bekannter Weise alkyliert.oder alkanoyliert, oder falls R-^ eine niedere Alkoxy- oder Alk^xioyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert. ._.
2. _e ,Abänderung des Verfahrens, nach Anspruch :ly z.ur Herstellung voii-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Rc = H, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

§098 1 1/IOftR ;\^{; ;} ""'■

"»■ .'CU)-

in welcher E₁", R₂ und R3 die -unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

■'■■' ■■'■·

in welcher X und RV"die unter.Formel I angegebenen Be deutungen haben, .. * / - ; ^v

umsetzt. - '·"·■;■
3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindung der allgemeinen Formel Ia, . ^ .

(Ia)

in welcher. Rn. ₅. Eg und Rg die "unter Formel I angegebenen

Bedeutungen haben, ..',"*·

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen,

Formel JI,

- H

(II)

in welcher.; R^, R₂ -und- R^-die^lanter-^Foimiel'I -.angegebenen Bedeutungen haben, ■ --,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

8 0981 i_r

M^-N = C = O

(VII)

in welcher M ein Alkalimetall bedeutet,

umsetzt -
4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,' ,

(Ib)

in welcher R₁₁R₂, R₃ und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,

dadurch gekennzeichnet, dass man an die Nitrilgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

- C s K (VIII)

in welcher R₁₅R₂ und Ro die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

HX ' (IX)

. .in welcher X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, anlagert»

809811/1095
5, Abänderung des Verfahrens nach. Anspruch I zur Her-

stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine.Verbindung der allgemeinen Formel X,

(X)

in welcher Rg einen niederen Alkyl-"oder den Benzylrest • bedeutet und R, , R2 und R^ die" unter' Formel I angegebenen Bedeutungen haben, "
mit einem Alkalimetaliamid der Formel XI,

^ r -■■; ®g /V- ;■ _ ;

M. fr (XI)

: ■ ' '■■'--■- --- ■ ■. ■ \ -"■-. - ■■■■■'

.-■'■■■ R„ ■■.,-■■■■-■ - -

in welcher M ein Alkalimetall bedeutet und R. und R_c die unter Formel· I angegebenen Bedeutungen haben, , zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = O umsetzt und diese gewünsentenfalls in eine solche mit X = S umwandelt*

durch die allgemeine Sozml I,

¹ H

^ς2 ^Ν/ OAiGlNALiMSPEOTED

809811/1095

in der X Sauerstoff oder Schwefel» . " E| V/aßsersooff, die Hydroiiy!gruppe, eiaea aiede-"

ren Alkö:^r» oder Alltanoylosyrest, Ε« Wasserstoffs einsa aieuerea Alkyl- oder

ß-MethO2;y-ä1;hyl«=rei3*b oder einen gegeüeaeafalls durch eia Halogen.a1;oa.₈ eiae Hydrosiy!gruppe oder eiae niedere Alkyl-₉ Alkaaoylosy- oder Allio^fgi'uppe substituiertea Plieaylrest, E^ Wasserstoff oder eiaea aiederea Alkylrestj uad

v, uad E₁- uriabhäiigig Vonoiaaoaer WasaersifOff, aiedoro

All?-3rlresi;c2_s aisöesro AlliQSiylrestSs, Phsnyl~, Chlorphöayl- oder BröSphQnyl«reate oder Pheriyl-

* uad S₅ s'iuaamasii ia:I-fi dem eallegoiiden S-Jiickstoffatoia eiaea gesät"üig'cea Hsteroeyolas raii; höciistöaa 7 Kohlea- oder einea Moi'plioliiio-res"6

-X - ' τ

80981 1/1095.,