DE2259011A1

DE2259011A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2259011A1
Application number: DE2259011A
Authority: DE
Inventors: Edmund Stanley Granatek; John Edward Vogan
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1971-12-03
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1973-06-20
Also published as: NL7216345A; BE792230A; CH587269A5; FR2162200B1; YU36968B; JPS5752355B2; JPS4864094A; FR2162200A1; GB1401285A; JPS5753359B2; JPS56167691A; YU293772A

Description

PATENTANWÄLTE O O K Q Π 1

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER £ £ 0 »? U | I

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE j DR. KARL GEORG LÖSCH

D-80OO MÜNCHEN 13, BAUERSTRASSE 22, POSTFACH 78Ο - FERNRUF (ΟΘ11) 37 60 83 · TELEX 52152Ο8 ISAR d

München, den 1. Dezember 1972 M/12333

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y.

Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Verbindungen die als antibakterielle Mittel, als Beifut.termittel in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektions- , · krankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien · !

verursacht werden, bei Geflügel und anderen Tieren, sowie ' beim Menschen wertvoll sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Derivate gewisser a-Aminocephalosporine, wobei diese Derivate durch Umsetzung des a-Aminocephalosporins mit gewissen Aldehyden und Ketonen hergestellt werden.

309825/1128

M/12333

Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind oc-Amiriocephalosporine ' der allgemeinen Formel (I) j

R—CH-ΟΙ
NH₂

COOH

worin R Reste der Formeln

oder

12 ~*>
bedeutet, worin R , R und R-* Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten. Diese als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporine sind beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 174 335 und 1 240 687 und in der USA-Patentschrift 3 352 858 beschrieben.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Cephalosporinderivate, die eine starke antibakterielle .aktivität gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer Bakterien haben. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Derivate der oben beschriebenen a-Aminocephalosporine, die hinsichtlich der Stabilität. gegenüber Wasser den Cephalosporine]!" selbst beträchtlich überlegen sind.

309825/1128

M/12333

Dies wird erfindungsgemäß erreicht durch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

COOH

II

worin R Reste der Formeln

oder

bedeutet, worin R , R und R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto bedeuten und X Reste der Formeln

W.

H-N

N —

C \

NH —

oder

bedeutet, worin entweder (a) R Wasserstoff und R-⁵ Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest AR_ bedeuten, "

- 3 309820/1128

M/12333

worin.AR einen aromatischen Rest der Formeln

oder

R⁹ und R¹⁰ Wasserstoff, Nitro,

bedeutet, worin R⁶, R⁷, R
Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, j Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, SuIfamyl, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxy carbonyl, Benzyl, Phenäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, oder (b) Br und R* zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind Cycloalkyliden mit 4 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Salze davon, bei dem man ein Cephalosporin der Formel (I)

COOH

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Salz davon mit einer Carbony!verbindung, ausgewählt unter

Verbindungen der Formel

0 '

R⁴ - C - R⁵

4 5

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

4
worin R und

umsetzt.

3Ö9¥2i71i28

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl-" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ebenso bezeichnet die
Bezeichnung "Niedrig", wenn sie bei der'Beschreibung einer
anderen Gruppe verwendet wird, beispielsweise Niedrigalkoxy,
den Alkylteil einer solchen Gruppe, der folglich die oben
in Zusammenhang mit "Niedrigalkyl" beschriebene Bedeutung
besitzt.

Zu den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen j der Verbindungen der Formel (II') gehören beispielsweise j

(1) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze der
sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Aluminium- und Ammoniumsalze und nicht-toxische substituierte
Ammoniumsalze mit Aminen, wie Triniedrigalkylaminen, Procain,
Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, \ Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis- j dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidinen, wie j N-Äthy!piperidin, und anderen Aminen, die zur Bildung von j Salzen von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und j

(2) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- ! salze (nämlich Salze des basischen Stickstoffs), wie j (a) die Säureadditionssalze anorganischer Säuren, wie das : Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, ' SuIfonat, Phosphat, etc. und (b) die Additionssalze organischer. Säuren, wie das Maleat,"Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat, . j Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, \ ß-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen. j Ebenfalls dazu gehören die leicht hydrolysierbaren Ester oder
Amide solcher Säuren, die durch chemische oder enzymatische
Hydrolyse in die Form der freien Säure umgewandelt werden
können.

- 5 "3ΊΓ9 8Τ57Ϊ T 2 "8"

Zu bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gehören die Reaktionsprodukte der a-Aminocephalosporine der Formel (I), worin R unsubstituiertes Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl bedeutet, mit Aldehyden, ausgewählt unter Benzaldehyd, p-Toluylaldehyd, o-Methoxybenzyldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, p-Anisaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Naphthaldehyd, Valeraldehyd und Isovaleraldehyd und Ketonen, ausgewählt unter Cyclohexanon und Cyclopentanon. Zu den besonders bevorzugten" Ausführungsformen gehören die Alkalimetallsalze (insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze) der oben genannten Carbonylamin-Reaktionsprodukte.

Das α-Kohlenstoffatom des Cephalosporinausgangsmaterials, das die freie Aminogruppe trägt, ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei optisch aktiven isomeren Formen (der D- und L-Diastereoisomere), sowie in einer Mischung der zwei optisch aktiven Formen vorliegen. Die bevorzugtesten Verbindungen sie die mit der D-Konfiguration.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II sind die Mengen an Cephalosporin und Carbony !verbindung nicht kritisch. Etwas Reaktion wird stattfinden ungeachtet des Verhältnisses der Reaktionsteilnehmer.' Um maximale Ausbeuten zu erhalten, wird jedoch bevorzugt ein molarer Überschuß der Carbonylverbindung verwendet. Der pH-Wert der Reaktionen!schung sollte zwischen etwa 5 bis etwa 9 liegen und bevorzugt alkalisch sein.

Die Temperatur während der Reaktion ist nicht kritisch. Die Reaktion schreitet bei Raumtemperatur zufriedenstellend voran und kann durch Erwärmen beschleunigt werden.

30SeTfTfTIF

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Wenn das Cephalosporin mit der Carbonylverbindung reagiert hat, kann die sich ergebende Verbindung durch herkömmliche Methoden, die bei ähnlichen Verbindungen verwendet werden, beispielsweise Ausfällung, Lyophilisation, Entspannungsverdampfung,' etc. gewonnen werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate in wässriger Lgsung wesentlich stabiler sind als de Cephalosporine, von denen sie abgeleitet sind. Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen starke antibakterielle Aktivität gegenüber einer großai Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien besitzen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Carbonyl-amin-Addukte entweder die Struktur der Schiff'sehen Base (III)

CH I

N Il C

O Il C

0 "Τ

COOH

III

; oder die cyclische Struktur (IV)

0 .

j aufweisen,

IV

— ι —

COOH

309825/1128

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worin R₁ R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Es wird angenommen, daß die besondere Struktur einer gegebenen Verbindung von der Struktur der Ausgangsmaterialien und/- oder den Reaktionsbedingungen, beispielsweise Lösungsmitteln, etc., die bei der Herstellung der Carbonyladdukte verwendet werden, abhängt. In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen sowohl dieVerbindungen mit der Struktur der Schiff'sehen Base als auch mit cyclischer Struktur.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.

Beispiel 1

CH.

COOK

1,8 g des Dimethylformamidsolvat von Cephalexin [Cephalexin-(DMF)₂] schlämmt man in 40 ml n-Butanol auf und löst durch Zugeben von 1,6 ml Triäthylamin auf. Nach Zugeben von 0,386 ml Benzaldehyd und 0,2 ml Wasser läßt man bei 50 bis 6O⁰C 30 bis 45 Minuten reagieren. Man gibt 0,58 g Kaliumäthylhexanoatwachs zu, das in Lösung geht. Eine kleine Menge kristallines Material fällt aus und man läßt

3 0 9 8 2 5 / 1 1 ?

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allmählich abkühlen. Etwas zusätzlicher Feststoff fällt aus, ist aber amorph. Die anfänglichen Kristalle lösen sich langsam auf und man kühlt 45 Minuten in einem Eiswasserbad, wonach man das Produkt durch Abfiltrieren gewinnt, mit 20 ml Methylenchlorid wäscht und und unter Vakuum trocknet. Das getrocknete Produkt, das Benzaldehydaddukt von Kaliumcephalexin in Form der Schiff'sehen Base wiegt 0,675 g und liegt in Form von weißem kristallinem Granulat vor, F 157⁰C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der oben gezeigten Struktur der Schiff'sehen Base.

Elementaranalyse für Monohydrat" ·

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 5,61 %

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 0,8 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,8 γ/ml, SaI. enteritidis bei 4 γ/ml und E. coli Juni bei 8 γ/ml · inhibiert.

C	OO	H	66	N	51
56,	36	' 4,	69	8,	52
*55,*	4,	8,

Beispiel

309 8 2

M/12333

Eine Mischung von 0,388 g Kaliumcephalexin, 0,13 nil ρ-Toluylaldehyd und 15,0 ml Methylenchlorid wird in einem geschlossenen 50 ml Erlenmeyerkolben aufgeschlämmt. Nachdem man etwa 6 Stunden gerührt hat, ist völlige Auflösung noch nicht eingetreten. Es wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wonach das Produkt durch Abfiltrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet wird. Das.getrocknete Produkt wiegt 380 mg, F > 165⁰C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang, mit der Schiff^fsehen Basen-Form p-ToluyläÜehydaddukts von Kaliumcephalexin.

Analyse für Monohydrat:

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 12,01 %.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 0,3 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,3 γ/ml» S. aureus BX1633-2 bei 4 γ/ml, SaI. enteritidis bei 4 γ/ml und K. pneumoniae bei 8 γ/ml inhibiert.

C	O	H	54	N	30
57,	14	5,	53	8,	83
52,	4,	8,

- 10 -

309825/1 120

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' Beispiel

COOK

Eine Mischung von 0,406 g Kaliumcephalexinmonohydrat, 0,15 ml o-Methoxybenzaldehyd und 15 ml Methylenchlorid wird etwa 4 Stunden aufgeschlämmt.- Auflösung tritt nach dieser Zeit

nicht ein aber es wird viskoser. Das Produkt wird durch !

Abfiltrieren 'gewonnen, mit Methylenchlorid gewaschen und im j Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt, das o-Methoxybenzaldehyd^addukt von Käliumcephalexin in Form der Schiff'sehen

Base ist sehr blaß gelb und kristallin und wiegt 300 mg, '

F >130°C (Zers.). Das IR-Spektrum steht im Einklang mit 1

der obigen Schiff¹sehen Basenstruktur. J

Analyse für Monohydrat ι

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 8,63 %.

,Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 0,16 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,16 γ/ml, S. aureus Smith bei 0,6 γ/ml, S. aureus BX1633-2 bei 2 γ/ml und SaI. enteritidis bei 2 γ/ml inhibiert.

- 11 -

C	28	H	8	N	05
55,	42	4,	72	8,	48
53,	4,	8,

30982671128

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Beispiel

OCH-

Zu einer Mischling von 0,406 g Kaliumcephalexinmonöhydrat und 15 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 0,170 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd. Man rührt weitere 3 Stunden weiter, während welcher Zeit sich die Reaktionsmischung verdickt. Nachdem man 16 Stunden bei 25⁰C stehen gelassen Mt, saugt man ab und trocknet 68 Stunden bei 25⁰C in einem Vakuumofen. Das Produkt, das Schiff-Base-3,4-dimethoxy-benzaldehyd-Addukt von Kaliumcephalexin wiegt 0,440 g und wird bei Erhitzen bei 130⁰C dunkel. Das IR-Spektrum steht in Einklang mit der obigen Struktur der Schiff'sehen Base.

Analyse für Monohydrat:

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 4,76

C	60	H	76	N	64
54,	32	4»	64	7,	35
51,	4,	8,

- 12 -

309825/1128

M/12333

Beispiel

OCH3

1,8 g Cephalexindimethylformamidsolvat [Cephalexin-(DMF)₂] werden in 40 ml n-Butanol aufgeschlämmt und durch Zugabe von 1,6 ml Triäthylamin und 0,4 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,495 g p-Anisaldehyd und läßt 1 Stunde reagieren. Man gibt 0,58 g Kaliumathylhexanoatwachs zu und es tritt Kristallisation ein. Man läßt die Kristalle sich 2 Stunden lang bilden und saugt ab. Man trocknet· das Produkt 15 Stunden im Vakuum. Das getrocknete Produkt wiegt 250 mg, und liegt in Form von -weißlichen Kristallen vor. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit dem p-Anisaldehydaddukt von Kaliumcephalexin in Form der Schiff'sehen Base.

C	,8	H	33	N	,99
54	,98	5,	93	7	,75
53	4,	7

Analyse für Monohydrat:

berechnet: gefunden

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 4,35 %. '

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D..pneumoniae bei ^: einer Konzentration von 0,16 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,16 γ/πιΐ,

- 13 3098 2 5/1128 "" ·

M/12333

S. aureus Smith bei 0,6 γ/ml, S. aureus BX1633-2 "bei 4 γ/ml,

E. coli Juhl bei 8 γ/ml, K. pneumoniae bei 8 γ/ml, Pr". mirabilis bei 8 γ/ml und SaI. enteritidis bei 4 γ/ml

inhibiert.

Beispiel 6

COOK

1,8 g Cephalexindimethylformamidsolvat [Cephalexin-(DMF)2} werden in 40 ml n-Butanol aufgeschlämmt und durch Zugabe von 1,6 ml Triethylamin gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,568 ml 1-Naphthaldehyd und 0,4 ml Wasser und läßt 15 Minuten stehen. Nach Zugeben von 0,58 g Kaliumäthylhexanoatwachs beginnt sich ein glasiger wachsähnlicher Niederschlag zu bilden und man läßt 63 Stunden bei 25⁰Q stehen. Das Produkt, das Schiff-Base-1-Naphthaldehyd-Addukt von Kaliumcephalexin wird abgesaugt, mit 60 ml frischem Butanol gewaschen und in einem Vakuumofen 16 Stunden bei 25⁰C getrocknet. Das getrocknete Produkt wiegt 1,15 g. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der obigen Struktur der Schiff'sehen Base.

Analyse für Monohydrat:

berechnet:

gefunden:

60,00
58,56

- 14 3 0 98 2 5/112 0

4,66

4,44

7,77 % 7,56 %

M/12333

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 3,52

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 0,16 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,16 γ/ml, S. aureus Smith bei 0,6 γ/ml, S. aureus Bx 1633-2 bei 2 γ/ml, SaI. enteritidis bei 4 γ/ml, K. pneumoniae bei.4 γ/ml und Pr." mirabilis bei 4 γ/ml inhibiert.

Beispiel 7

COOK

0,812 g Kaliumcephalexinmonöhydrat und 0,2 ml Cyclohexanon werden in 5 ml Methanol 4 Stunden lang umgesetzt. Dann gibt man 100 ml Isopropanol zu und versucht, das Reaktionsprodukt· auszufällen. Wenn dies nicht gelingt, wird durch Entspannung verdampft und im Vakuum getrocknet wobei man 0,81 g glasiges Produkt erhält, F >165°C (Zers.). Die IR und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der cyclischen Form des Cyclohexanonaddukts von Kaliumcephalexin.

Analyse des Monohydrats	•	C	H	59	N	69 % .
	54,70	5,	28	8,	75 %
berechnet:	53,14	5,		8,
gefunden:	Fischer) 5,98 %.
Feuchtigkeit (piach Karl	- 15 -

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Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 0,8 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,8 γ/ntl, SaI. enteritidis bei 4 γ/ml, S. aureus Smith bei 1,6 γ/ml und Pr. mirabilis bei 8 γ/ml inhibiert.

Beispiel 8

1,8 g Cephalexindimethylformamidsolvat [Cephalexin-(DMF)2] werden in 40 ml Wasser durch Zugeben von 0,5 nl Triäthylamin gelöst. Man gibt 0,45 ml Cyclohexanon zu und rührt die Lösung 2 Stunden lang. Insgesamt gibt man 39 ml O|l η HCl zu, um die Lösung auf einen pH 3,0 zu bringen, woraufhin sich ein weißer amorpher Niederschlag bildet. Das Produkt, das cyclische Cyclohexanonaddukt von Cephalexin wird durch Abfiltrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet wobei sich 100 mg ergeben, F >165°C (Zers.). Die Abwesenheit eines 15ΟΟ - 1550 cm Peaks und die Anwesenheit von starken,Peaks bei 2950 und 2870 cnT¹ im IR-Spektrum stehen in Einklang mit der obigen cyclischen Struktur.

- 16 -

3 0 9 8 2 5/1128

M/12333

Beispiel 9

CH3

COOK

0,388 g Kaliumcephalexin werden'in 15 ml Methylenchlorid und 0,1 ml n-Valeraldehyd aufgeschlämmt. Nachdem man 4 Stunden in einem geschlossenen Behälter gerührt hat ist die Auflösung vollständig und man läßt bei Umgebungstemperatur 12 Stunden stehen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat durch Entspannung zur Trockne eingedampft. Vollständiges Trocknen erfolgt im Vakuum, wobei sich 390 mg getrocknetes Produkt ergeben, F HO⁰C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der cyclischen Form des Valeraldehydaddukts von Kaliumcephalexin. · . ■

Analyse des Monohydrats:

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit nach Karl Fischer 5,

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 1,3 γ/ml, Str. pyogenes bei 1,3 γ/ml, S. aureus Bx 1633-2 bei 8 γ/ml und SaI. enteritidis bei 8 γ/ml inhibiert. - '

- 17 -

C	80	H	49	N	87
50,	62	5,	26	8,	22
51,	5,	8,

309825/1128

ι Μ/12333

Beispiel 10

CH3 — C

COOK

Zu einer Aufschlämmung von 0,406 g Kaliumcephalexinmonohydrat und 15 ml Methylenchlorid gibt man 0,10 ml Isovaleraldehyd. Den Reaktionskolben bedeckt man mit einer Folie und rührt 4 Stunden weiter. Nachdem man über Nacht bei 25°C stehen gelassen hat, bildet sich eine meist klare Lösung, die filtriert und dann durch Entspannung verdampft wird. Das Trocknen wird in einem Vakuumofen bei 25⁰C 63 Stunden lang vervollkommnet. Das getrocknete Produkt, das cyclische Isovaleraldehydaddukt von Kaliumcephalexin wiegt 0,415 g," F 100⁰C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang

mit der obigen cyclischen Struktur.

C	,60	H	37	N	,63
51	,75	5,	60	8	,88
53	5,	8

Analyse:
berechnet:
gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 6,00 %.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer Konzentration von 0,3 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,3 γ/ml, S. aureus Smith bei 1,3 γ/ml, S. aureus Bx 1633-2 bei 4 γ/ml, K. pneumoniae bei 8 γ/ml und Pr. mirabilis" bei 8 γ/ml inhibiert.

- 18 -

309825/1128

M/12333

Beispiel 11

COONa

Man löst 1,16 g Natriumcephalexinmonohydrat in 6 ml Methanol | und gibt 0,3 ml Cyclopentanon zu. Nachdem man 15 bis 20 . ,
Stunden bei Umgebungstemperatur hat stehen lassen, wird die
Lösung filtriert und das Filtrat wird durch Entspannung j zur Trockne eingedampft. Vollständige Trocknung erfolgt
unter Vakuum, wobei sich 1,15 g eines gelblichen Pulvers
ergeben das zu etwa 50 % aus kristallinen Klumpen zu bestehen scheint. F 160⁰C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren
stehen in Einklang mit der cyclischen Form des Cyclopentanon- ; Addukts von Natriumcephalexin.

Analyse des Monohydrats: ■■ '

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 1,95 %.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae bei einer; Konzentration von 0,3 γ/ml, Str. pyogenes bei 0,3 γ/ml, j S. aureus Smith bei 1,3 γ/ml, S. aureus Bxl633-2 bei 4 γ/ml, j Sal. enteritidis bei 4 γ/ml, E. coil Juhl bei 8 γ/ml, j K. pneumoniae bei 8 γ/ml und Pr. mirabilis bei 8 γ/ml inhibiert.

- 19 -

C	,8	H	,33	N	96
53	,36	VJl	,27	8,	12
51	5	9,

309825/1128

M/12333

Beispiel 12

COONa

Man arbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben mit der Ausnahme, daß das darin verwendete Kaliumcephalexin und das n-Valer^· aldehyd durch Natrium-3-chlor-4-hydroxycephalexin und das Cyclopentanon ersetzt werden. Es ergibt sich das cyclische Cyclopentanonaddukt des Natriumsalzes von 3-Chlor-4-hydroxycephalexin, F 90 bis 100⁰C (Zers.)» Reinheit 65 90 %, spez. Drehung [a]ß = +142° (c,l in Wasser).

Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der obigen cyclischen Struktur.

- 20 -

3 0 9 8 2 5 / 1 1 ? 0

M/12333

Beispiel 13

HO

CB

COONa

Man arbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben mit der Ausnahme, daß das Cyclopentanon durch p-Anisaldehyd ersetzt wird.

Man erhält in quantitativer Ausbeute das p-Anisaldehydaddukt des Natriumsalzes von 3-Chlor-4-hydroxy-cephalexin, F 170 bis 175⁰C (Zers.), Reinheit 90 bis 95 %, spez. Drehung [oc]Jp = +138° ,' (c,l in Wasser).

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der obigen cyclischen Struktur.

- 21 -

309825/112 8

M/12333

Beispiel 14

HO

Il

COONa

Man arbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben mit der Ausnahme, daß das Cyclopentanon durch Cyclohexanon und das Natrium-3-chlor-4-hydroxycephalexin durch Natrium-p-hydroxycephalexin ersetzt werden. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Cyclohexanonaddukt des Natriumsalzes von p-Hydroxycephalexin, F 235 bis 240⁰C (Zers.), Reinheit 90 bis 95 %, spez. Drehung

[a]jp = +158, (c,l in Wasser).

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur der oben gezeigten Schiff'sehen Base.

- 22 -

309825/1128

M/12333

! Beispiel 15

COOH

Man arbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben mit der Ausnahme, ' daß das Cyclopentanon durch p-Nitrobenzaldehyd und das j Natrium-3-chlor-4-hydroxycephalexin durch Natrium-p-hydroxy- j cephalexin ersetzt werden. Man erhält in quantitativer - j Ausbeute das p-Nitrobenzaldehydaddukt des Natriumsalzes von j p-Hydroxycephalexin, F 164 bis 166⁰C, '(Zers.) Reinheit 85 bis 90

spez. Drehung

= +70°, (c,l in Wasser).

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der obigen
cyclischen Struktur. _%

- 23 -

309826/1128

Claims

M/12333

Patentanspruch e

j 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-

! gemeinen Formel (II)

. O

COOH

II

worin R Reste der Formeln

oder

bedeutet, worin R , R und R-^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedr^igalkylmercapto bedeuten und X Reste der Formeln

H-K

N-

öder

- 24 -

N
Il

R^ I

O H C

NH

3 09825/1128

; bedeutet, worin entweder (a) R Wasserstoff und R* Alkyl mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest AR bedeuten, worin j AR einen aromatischen Rest der Formeln

bedeutet, worin R , R , R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoff, Nitro, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, SuIfamyl, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzyl, Phenäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, oder (b) R⁴ und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cycloalkyliden mit 4 bis'einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin der Formel (i) ■

CH C

NH₂

COOH

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Salz davon, mit einer Carbonylverbindung, ausgewählt unter

30982 5/1128

Verbindungen der Formel

ί R⁴ - CO - R⁵

! Λ «5

worin R und Rr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ^: umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R des Cephalosporin-Ausgangsmterials un substituiertes Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylverbindung ausgewählt ist unter Benzaldehyd, p-Toluylaldehyd, o-Methoxy-benzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, p-Anisaldehyd, 1-Naphthaldehyd, Cyclohexanon, n-Valeraldehyd, Isovaleraldehyd, Cyclopentanon oder p-Nitrobenzaldehyd."

4. Verbindungen der Formel (II)

COOH II

j worin R ausgewählt ist unter Verbindungen der Formeln

- 26 -

30982S/1128

: M/12333

λ-

oder

worin R¹, R² und R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigalkylj Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Hiedrigalkylmercapto bedeuten und X Reste der Formeln

H-N

N —

oder

C 1

N Il C

O U C

R·

"bedeutet, worin entweder (a) R Wasserstoff und R^ Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder AR bedeuten, worin AR einen aromatischen Rest der Formeln

bedeutet,

oder

- 27··

309825/1128

worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ Wasserstoff, Nitro, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, SuIfamyl, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzyl, Phenäthyl,- Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl oder (b) R und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatorn, an das sie gebunden sind, Cycloalkyliden mit | 4 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und i nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze davon. \

5· Verbindungen der Formel

COOH

worin R, R und R-* die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 28 -

309825/1128

\ M/12333

Verbindungen der JFormel

CH

ii

0 Il G

COOH

worin R, R und R^ die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, worin R unsubstatuiertes Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl bedeutet oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche-Salze davon.

Verbindung der Formel"

• 0

CH,

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 29 -

309825/1128

M/12333

Verbindung der Formel

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

10. Verbindung der Formel

CH₃O

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 30 -

309825/1128

M/12333

11.

Verbindung der Formel

OCH.

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

12. Verbindung der Formel

II ·

H C Η'

v.w

C N-

Il

CH

OCH^

CH-

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 31 -

M/12333

13. Verbindung der Formel

O Ii

H C

• /

CH-

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

14. Verbindung der Formel

COOH

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

32 -

309825/ 1 1

M/12333

15.

Verbindung der Formel

CK3

COOH

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

16.

Verbindung der Formel

CE₃

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 33 -

309825/1128

M/12333

17. Verbindung der Formel

H C

V^^CH3

COOH .

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

18. Verbindung der Formel

HO

Cl

CH

H-N

Il

II

CH3

COOH

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 34 -

309825/1128

M/12333'

19. Verbindlang der Formel

HO

Cll·

COOH

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

20. Verbindung der Formel HO

-NH

COOH

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 35 -

M/12333

21. Verbindung der Formel

NO,

oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

22. Die Natrium- oder Kaliumsalze der Verbindungen der Ansprüche 8 bis 21.

23. Die Verbindungen der Ansprüche 8 bis 22, die die D-Konfiguration besitzen.

- 36 -

30^825/1128