NO119274B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO119274B
NO119274B NO15606364A NO15606364A NO119274B NO 119274 B NO119274 B NO 119274B NO 15606364 A NO15606364 A NO 15606364A NO 15606364 A NO15606364 A NO 15606364A NO 119274 B NO119274 B NO 119274B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
solution
lower alkyl
phenyl
general formula
Prior art date
Application number
NO15606364A
Other languages
English (en)
Inventor
F Block
F Clarke
Original Assignee
Geigy Ag J R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geigy Ag J R filed Critical Geigy Ag J R
Publication of NO119274B publication Critical patent/NO119274B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Discharge Lamp (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme,
hittil ukjente substituerte 6,7-benzomorfaner-
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente benzomorfanderivater med verdi-
fulle farmakologiske egenskaper.
Det ble overraskende funnet at forbindelser med den generelle formel I, hvor betyr hydrogen, hydroksylgruppen eller en lavere alkanoyloksyrest,
1*2 en lavere alkyl eller P-metoksyetylrest eller en fenylrest,
R 3 hydrogen eller en lavere alkylrest og
R 4 en lavere alkyl- eller en fenylrest,
innehar verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet analgetisk virkning.
Mange av disse forbindelser er i motsetning til morfin og
andre kjente benzomorfaner, overraskende fri for sykdomsfrem-bringende egenskaper. Videre viser de nye benzomorfaner en antitussiv virkning, og noen av dem er antagonister av morfin.
Forbindelsene kan anvendes parenteralt eller oralt i en
vanlig farmasoytisk administråsjonsform, dvs. i form av
tabletter, kapsler, pulver, suspensjoner, opplbsninger, siruper osv. Av spesiell fordel er former med forsinket aktivstoff-frigivelse, som kan fremstilles efter en eller annen kjent fremgangsmåte.
I forbindelsene med den generelle formel I er foruten hydrogen hydroksylgruppen acetoksy-, propionoksy- eller butyroksyresten.| R2er en lavere alkylrest, som i særdeleshet metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl, n-butyl-, isobutyl, sek. butyl-, tert. butyl-, n-pentylresten, p-metoksyetylresten eller en
fenylrest. R^er foruten hydrogen en lavere alkylrest, som ;
i særdeleshet metyl-, videre etyl-, n-propyl- eller isopropyl-resten. R^er foruten fenylresten en lavere alkylrest, som f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, iso~.-- . •
butyl-, sek. butyl-, tert. butyl- eller n-amylresten.
Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I finner sted ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II,
hvor betyr hydrogen eller en lavere alkylrest, og R^, R» og R.j har de under formel I angitte betydninger, med et karbonsyrederivat med den generelle formel III,
hvor Hal betyr et halogenatom og
R^har de under formel I angitte betydninger,
og, hvis bnsket, ifall R.^ betyr en alkanoyloksygruppe, hydrolyserer på i og for seg kjent måte. . Forbindelser med den generelle formel II oppnår man f.eks. i ved cyklisering av en forbindelse med den generelle formel IV,
i
hvor R5' har betydningen for Rj- med unntagelse av hydrogen og
R^, R^og R^har de under formel I angitte betydninger, i nærvær av en Lewis-syre til en forbindelse med den generelle formel Ila:
Disse forbindelser er, hvis onsket, med bromcyan-avbygnings-reaksjonen efter Braun overforbare til forbindelser med den generelle formel Ilb,
hvor R^, R£og R^har de under formel I angitte betydninger. Som karbonsyrederivater med den generelle formel III er f.eks. folgende egnet: klorkarbonsyremetyl-, -etyl-, -propyl-, -butyl-, -amyl-, såvel som-fenylester, som også de tilsvarende bromderivater.
Som alkyleringsmidler, dvs. for omvandlingen av 2'-hydroksylgruppen til en lavere alkoksygruppe kommer i særdeleshet diazoalkaner, som f.eks. diazometan, på tale.
Som alkanoyleringsmidler, dvs. for omvandlingen av 2'-hydroksylgruppen til en lavere alkanoyloksygruppe, egner seg fremfor alt reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av lavere alkankarboksylsyrer, som f.eks. anhydrider og halogenider, som eddiksyreanhydrider, propionsyreanhydrider, acetylklorid, acetylbromid, propionylklorid såvel som propionylbromid.
Ifall R^ betyr en lavere alkanoyloksygruppe, kan man hydrolysere en slik på i og for seg kjent måte, f.eks. ved innvirkning av en vandig mineralsyre eller en lut.
; Det er av fordel å gjennomføre omsetningen ifolge oppfinnelsen i et egnet inert organisk opplosningsmiddel, som i særdeleshet ; toluen eller vannfri benzen, hvorved vanligvis det arbeides i ved forhoyet temperatur, som f.eks. ved koketemperaturen for i reaksjonsblandingen. Omsetningen kan også gjennomfores i en inert atmosfære, f.eks under nitrogen.
Som det går frem av formel I, kan forbindelsene ifolge opp finnelsen eksistere i optisk isomere former. Således forer nærværet av et asymetrisk karbonatom i morfanringen til dannelsen av d- og l-former. Er R, i formel I en alkylrest, så er stereoisomerer mulig, hvorved alkylgruppen kan være bundet cis eller trans til resten R_ i 5-stilling.
De geometriske eller stereoisomere formene kan skilles,
hvis onsket, på i og for seg kjent måte, f.eks. ved franksjonert krystallisasjon eller ved destillasjon.
Vil man skille enantiomorfe former, så dannes på vanlig måte under anvendelse av en optisk aktiv syre de diastereoisomere saltene. Alle disse isomere formene er likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
De efterfblgende eksempler illustrerer gjennomfbringen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL I
2- karbetoksy- 5-( P- metoksyetyl)- 6, 7- benzomorfan- hvdroklorid
a) 4-( P- metoksyetyl)- pyridin- metyljodid
Metyljodid (313 g, 137 ml, 2,20 mol) tildryppes under
rbring i en opplbsning av 274 g (2,00 mol) 4-(P-metoksyetylpyri-din) i 400 ml aceton og 200 ml benzen med slik hurtighet at tilbakelbp opprettholdes. Derefter rbres det videre i 3 timer hvorved reaksjonsblandingen blir avkjblet til værelsetemperatur. Blandingen avkjbles natten over, produktet skilles fra, omkrystalliseres fra aceton og tbrkes, smeltepunkt 75 - 78(|<>>.
i
b) l-metyl-4-( P- metoksyetyl)- l, 2, 5, 6- tetrahvdropvridin En opplbsning av 223 g (O,80 mol) 4-(P-metoksyetyl)-pyridin-
metyl jodid i 320 ml vann og 320 ml metanol tildryppes under
rbring med en slik hastighet til en opplbsning av 50 g (1,2 mol) natriumborhydrid i 240 ml vann at temperaturen holdes ved 50 - 60°. Derefter tilsettes ytterligere fast natriumbor- j hydrid (44 g), og blandingen rbres natten over ved værelsetemperatur.. Opplbsningen filtreres derefter, konsentreres..i
vakuum til ca. en tredejedel av dets volum og ekstraheres flere ganger med eter. De eteriske ekstrakter vaskes med mettet vandig natriumsulfat, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten gir efter destillasjon produktet med kokepunktet 90 - 92°/12 torr.
c) 1-benzy1-1-metyl-4-( P- metoksyetyl)- 1, 2, 5, 6- tetrahydro-pvridiniumklorid
Ved tilsetning av et 10%'ig molart overskudd av benzylklorid til en opplbsning av 7,8 g l-metyl-4-(3-metoksyetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin i 30 ml aceton fremstilles det kvatære salt. Reaksjonsblandingen står til henstand ved værelsetemperatur,
det krystalliserte produkt skilles fra og omkrystalliseres fra aceton, smeltepunkt 134,5 - 137,5°.
d) 2- benzyl- 4-( P- metoksyetyl)- 1- metyl- l, 2, 5, 6- tetrahydro-pyridin
En opplbsning av 2,0 mol fenyllitium i eter (71,5 ml, 0,143 mol)
1 tildryppes under rbring til en suspensjon av tort 1-benzyl-l-metyl-4- (P-metoksyetyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumklorid (35,8 g, 0,127 mol) i 225 ml vannfri eter med slik hurtighet at et lett tilbakelbp opprettholdes. Blandingen holdes ytterligere 2 timer under tilbakelbp, avkjbles og innstilles surt med 100
ml 2-n saltsyre. Den vandige fase skilles fra og innstilles i alkalisk igjen under kjblning med is med konsentrert ammonium-hydroksyd. Produktet ekstraheres med eter, ekstraktet torkes over natriumsulfat og inndampes. Derefter destilleres produktet, kokepunkt 128 - 135°/0,5 torr. Picratet oppnår man ved til-
I setningen av en opplbsning av 20,8 g (0,091 mol) picrinsyre
i
i 200 ml etanol til en opplbsning av 27,2 g (0,111 mol) av den
rå base i 30 ml etanol. Da en olje dannes, tilsettes aceton
for å opprettholde opplbsningen. Reaksjonsblandingen står til henstand noen dager i kjoleskap, derefter isoleres produktet og omkrystalliseres fra etanol-aceton, smeltepunkt 100,5 - 102,5° (efter tre timers tbrkning ved 60°/0,l torr).
2-benzyl-4-(P-metoksyetyl)-1-metyl-l,2,5,6,-tetrahydro-pyridin kan pg_så_fremstilles_.e^ter f blgende f remgangsmåte: En opplbsning av 30,0 ml benzylklorid i 100 ml eter tilsettes i lbpet av en time en under rbring og tilbakelbp holdt suspensjon av 8,0 g magnesiumspon og 8,0 g magnesiumpulver i 250 ml eter. Blandingen holdes ytterligere to timer under rbring og under tilbakelbp og opplbsningen filtreres så gjennom glassull i en ekstratrakt og tilsettes i lbpet av IO minutter en under rbring og tilbakelbp holdt suspensjon av 56,0 g 4-(3-metoksy-etyl)-pyridin-metyljodid i 100 ml eter. Denne blanding rbres ytterligere 2 timer og oppvarmes under tilbakelbp, hvorpå man tilsetter 150 ml av en kald mettet opplbsning av ammoniumklorid, som inneholder 20 ml konsentrert
vandig ammoniakk.
i
Eteropplbsningen skilles fra og ekstraheres med en kald vandig opplbsning av 20 ml konsentrert saltsyre. De vandige ekstrakter innstilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med eter. Eteropplbsningen torkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår rå 2-benzyl-4-(P-metoksyetyl)-1-metyl-l,2-dihydro-pyridin i form av en olje. Oljen opplbses i 70 ml metanol, og tilsettes under kjblning og rbring 6,0 g natriumborhydrid. Opplbsningen oppvarmes 1 1/4 time under tilbakelbp og står til henstand natten over ved værelsetemperatur. Metanolen fjernes i vakuum, resten rystes med vann og eter, eteropplbsningen torkes over natriumsulfat, inndampes og resten destilleres i vakuum. Man oppnår en forste fraksjon med kokepunkt 125°/1 torr og en annen med kokepunkt 150°/4 torr. Den fbrste fraksjon destilleres på nytt og destillatet anvendes for cykliseringsreaksjonen som beskrives i det fblgende. e) 2- metyl- 5-( P- metoksyetyl)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid En opplbsning av den oppløselige andel av 12,0 g av aluminium-tribromid i 20 ml svovelkarbon tilsettes i lbpet av 10 minutter under rbring og avkjblning med is, en opplbsning av 3,0 g friskt destillert 2-benzyl-4-(p-metyl)-1,2,5,6-tetra-hydropyridin i 20 ml svovelkarbon. Efter 5 minutter fjernes kjblebadet, blandingen oppvarmes til tilbakelbpstemperatur og holdes 30 minutter under tilbakelbp. Derefter avkjbles blandingen, opplbsningen dekanteres og resten vaskes med svovelkarbon.
Efterat den viskose rest er blitt heilt over is, tilsettes 20
ml konsentrert vandig ammoniakk. Derefter tilsettes kloroform og blandingen oppvarmes under rbring, for å bringe isen til smeltning og blandingen til oppvarmning. Det faste stoff filtreres fra og vaskes godt med kloroform, kloroformskiktet skilles fra, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den som rest erholdte olje destilleres ved 130°/0,05 torr og destillatet omvandles med eter-aceton til hydrokloridet.
Dette salt omkrystalliseres 2 ganger fra aceton og gir 2-metyl-5-(3-metoksyetyl)-6,7-benzomorfan-hydroklorid, smeltepunkt 163 - 165°.
f) 2- karbetoksv- 5-( P- metoksyetyl)- 6, 7- benzomorfan En opplbsning av 5 ml etylkloroformiat i 35 ml toluen tilrbres
under nitrogen en opplbsning av 10,35 g 2-metyl-5-(@-metoksy-etyl)-6,7-benzomorfan i 35 ml toluen. Opplbsningen holdes 6 timer under tilbakelbp, avkjbles, filtreres og filtratet inndampes. Resten opplbses i diklormetan, vaskes med l-n saltsyre, torkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 2-karbetoksy-5-(P-metoksyetyl)-6,7-benzomorfan, smeltepunkt
84,5 - 86° (efter omkrystallisasjon av olje fra vandig etanol).
EKSEMPEL 2
2'- acetoksy- 2- karbetoksy- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En opplbsning av 1,5 g 2'-acetoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzo-morf an i 50 ml vannfri benzen tilsettes i lbpet av 45 minutter en opplbsning av 1,5 g etylkloroformiat i 25 ml vannfri benzen. Blandingen holdes 2 timer uhder tilbakelbp og rbres i 15 timer. Derefter filtreres opplbsningen, vaskes med l-n
saltsyre, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man oppnår, 2<1->acetoksy-2-karbetoksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smeltepunkt 105 - 107°.
På analog måte fremstilles: 2'-acetoksy-2-karbetoksy-5-metyl-9p-etyl-6,7-benzomorfan fra 2'-acetoksy-2,5-dimetyl-9p-etyl-6,7-benzomorfan, smeltepunkt 122 - 124°.
EKSEMPEL 3
2'- hydroksv- 2- karbetoksy- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En blanding av 0,8 g 2'-acetoksy-2-karbetoksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan og 40 ml 2-n, saltsyre oppvarmes 17 timer under tilbakelbp, avkjbles og ekstraheres med kloroform. Ekstraktene inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra benzen-petrol-eter. Man oppnår 2<1->hydroksy-2-karbetoksy-5-fenyl-6,7-benzo-morf an, smeltepunkt 207 - 208°. Ved acetylering med acetan-
, hydrid i pyridin overfores 2'-hydroksyforbindelsen til 2'-acetoksyderivåtet. Smp. 105 - 107°.
EKSEMPEL 4
2'- hydroksy- 2- karbofenoksy- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan- hemihydrat 5,0 g 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan og 75 ml benzen
bringes inn i en 200 ml rommende, med magnetisk rbreverk, kjoler,
termometer og dråpetrakt utstyrt trehalskolbe. Mens den
dannede oppslemning rbres, tilsettes dråpevis i lbpet av 30 minutter 8,9 g fenylkloroformiat i 50 ml benzen. Oppslemningen oppvarmes i 4 timer under tilbakelbp, avkjbles så og filtreres. Benzolopplbsningen torkes over natriumsulfat og inndampes til tbrrhet, den hvite rest opplbses i 150 ml eddikester, konsen-treres til ca. 100 ml og avkjbles. Man oppnår 2'-hydroksy-2-karbofenoksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan-hemihydrat, smeltepunkt
219 - 220°. Produktet omkrystalliseres fra n-butanol.
Smeltepunkt 2 23 - 2 25°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, , j hittil ukjente substituerte 6,7-benzomorfaner med den generelle:
    formel I, ; t
    hvor betyr hydrogen, hydroksylgruppen, en lavere alkoksy- eller alkanoyloksyrest, R2 en lavere alkyl- eller (3-metoksyetylrest, fenyl, halogenfenyl eller hydroksyfenyl, R^ hydrogen eller en lavere alkylrest og R^ en lavere alkyl- eller en fenylrest, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II,
    hvor R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest og Rl' R2 OQ; R3 ^ar ^e un(^er formel 1 angitte betydninger, med et karbonsyrederivat med den generelle formel III,
    hvor Hal betyr et halogenatom og R^ har de under formel I angitte betydninger, og, hvis onsket, alkanoylerer en forbindelse med den generelle formel I, hvor betyr hydroksylgruppen, på i og for seg kjent måte, eller, ifall R^ betyr en alkoksy- eller alkanoyloksygruppe, hydrolyserer på i og for seg kjent måte.
NO15606364A 1963-12-20 1964-12-19 NO119274B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33229663A 1963-12-20 1963-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO119274B true NO119274B (no) 1970-04-27

Family

ID=23297612

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO15606264A NO119273B (no) 1963-12-20 1964-12-19
NO15606364A NO119274B (no) 1963-12-20 1964-12-19

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO15606264A NO119273B (no) 1963-12-20 1964-12-19

Country Status (12)

Country Link
AT (4) AT261126B (no)
BE (2) BE657405A (no)
CH (7) CH449642A (no)
DE (2) DE1445854A1 (no)
DK (4) DK108496C (no)
ES (4) ES307302A1 (no)
FR (2) FR4346M (no)
GB (2) GB1092394A (no)
IL (2) IL22642A (no)
NL (3) NL6414821A (no)
NO (2) NO119273B (no)
SE (2) SE305657B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7501433B2 (en) 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
JP5438250B2 (ja) 2002-05-17 2014-03-12 ジェンケン バイオサイエンスィズ，インコーポレイテッド オピオイド及びオピオイド様の化合物並びにそれらの使用
US7923454B2 (en) 2002-05-17 2011-04-12 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US8017622B2 (en) 2003-05-16 2011-09-13 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
CA2678577A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8575156B2 (en) 2007-07-26 2013-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CL2008003407A1 (es) 2007-11-16 2010-01-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de aril- y heteroarilcarbonilo de heterobiciclo sustituido; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos metabolicos, mediado por la inhibicion de la enzima hsd-1.
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5490020B2 (ja) 2008-01-24 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状カルバゼート及びセミカルバジドインヒビター
EP2252598A2 (en) 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009100872A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US8598160B2 (en) 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
NZ588954A (en) 2008-05-01 2012-08-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201004945A (en) 2008-05-01 2010-02-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009134387A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200950780A (en) 2008-05-13 2009-12-16 Boehringer Ingelheim Int Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CN104327062A (zh) 2008-07-25 2015-02-04 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201022266A (en) 2008-10-23 2010-06-16 Boehringer Ingelheim Int Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
EP2438049B1 (en) 2009-06-02 2014-05-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TWI531571B (zh) 2009-11-06 2016-05-01 維它藥物公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
EA201300522A1 (ru) 2010-11-02 2013-11-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации для лечения метаболических нарушений
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
JP2014524438A (ja) 2011-08-17 2014-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インデノピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NL6414821A (no) 1965-06-21
FR4346M (no) 1966-08-16
CH449642A (de) 1968-01-15
CH446371A (de) 1967-11-15
BE657406A (no) 1965-06-21
IL22643A (en) 1968-07-25
IL22642A (en) 1968-07-25
SE305657B (no) 1968-11-04
ES307301A1 (es) 1965-05-16
CH449640A (de) 1968-01-15
AT261126B (de) 1968-04-10
CH449639A (de) 1968-01-15
BE657405A (no) 1965-06-21
ES307300A1 (es) 1965-05-01
GB1077711A (en) 1967-08-02
DK108497C (da) 1967-12-27
DE1445854A1 (de) 1968-12-05
ES307299A1 (es) 1965-05-16
AT249277B (de) 1966-09-12
DK108495C (da) 1967-12-27
GB1092394A (en) 1967-11-22
CH449641A (de) 1968-01-15
AT253687B (de) 1967-04-25
DK106552C (da) 1967-02-20
SE322779B (no) 1970-04-20
NL127995C (no)
DE1445853A1 (de) 1968-12-05
NO119273B (no) 1970-04-27
ES307302A1 (es) 1965-05-16
DK108496C (da) 1967-12-27
NL6414820A (no) 1965-06-21
CH449643A (de) 1968-01-15
FR4345M (no) 1966-08-16
AT249276B (de) 1966-09-12
CH448118A (de) 1967-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO119274B (no)
US3341538A (en) Certain 2, 6-methano-3-benzazocines
EP0179383B1 (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
SU784775A3 (ru) Способ получени -замещенных сложных эфиров 9,10-дигидролизергиновой кислоты
HU176479B (en) Process for preparing new n-/methoxymethyl-furyl-methyl/-6,7-benzomorphans and -morphians further acid addition snlts thereof
US3265692A (en) Process for the preparation of oxadiazole derivatives
NO117129B (no)
NO121337B (no)
US3784600A (en) 4-substituted coumarins
CA1043338A (en) Process for the preparation of new azines and their tautomers
SU560531A3 (ru) Способ получени производных пиперидина или их солей
Julian et al. Studies in the Indole Series. XII. Yohimbine (Part 3). A Novel Synthesis of the Yohimbine Ring Structure
US4007191A (en) 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones
US3093650A (en) Alternative synthesis of
NO156063B (no) Anordning for automatisk innmating av avfall til en forbrenningsovn.
US3158609A (en) Diphenylmethyl-1-aminopiperidine hydrazones and congeners
US2470108A (en) Heterocyclic amines
US2599365A (en) Piperidine derivatives
US2486794A (en) 1-alkyl-4-(meta-hydroxyphenyl)-piperidyl-(4)-alkylketones and their production
NO165307B (no) Rammekonstruksjon.
US3103513A (en) Process for preparing hexadehy-
US3093631A (en) Xnxch
US3376289A (en) Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzoxazepines and process for their preparation
US3408355A (en) Thiaxanthene derivatives