NO117129B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO117129B NO117129B NO166551A NO16655167A NO117129B NO 117129 B NO117129 B NO 117129B NO 166551 A NO166551 A NO 166551A NO 16655167 A NO16655167 A NO 16655167A NO 117129 B NO117129 B NO 117129B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- evaporated
- dryness
- isopropanol
- chloroform
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 e.g. hydrochloric Chemical class 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- PWZKESLISFPGHR-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)cyanamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC#N PWZKESLISFPGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)OCCO1 BVVSUFVLGBJYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- IXDJNJHGOQUYCG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1(C)OCCO1 IXDJNJHGOQUYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- ACOLGRUIHSRLDA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazol-2-amine Chemical compound N=C1NC=CN1C1=CC=CC=C1 ACOLGRUIHSRLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MLPMLUYPZZEGPJ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]cyanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(NC#N)=C1 MLPMLUYPZZEGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FHJDVUALGCLJJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)imidazol-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=C1)N FHJDVUALGCLJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNCBRIPJQMSDN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)imidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N)=NC=C1 JRNCBRIPJQMSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHTMKXDMVYHDSY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 KHTMKXDMVYHDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWOUBCORTYSPP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;hydroxide Chemical class O.C1=CNC=N1 QLWOUBCORTYSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMRGLKPBJVVEG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)C)C(=O)C2=C1 STMRGLKPBJVVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKPDEEQLUDNJPD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxobutan-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C)C(C)=O)C(=O)C2=C1 NKPDEEQLUDNJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFHRMYJJIMKAFV-UHFFFAOYSA-N 2-iodoguanidine Chemical compound NC(N)=NI BFHRMYJJIMKAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSPIJMWCUJARNS-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(=NC=C1)N Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(=NC=C1)N DSPIJMWCUJARNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FRWSMFYOXZLADY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC1=NC=CN1 FRWSMFYOXZLADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFHUXMTNRDYCZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC1=NC=CN1 JWFHUXMTNRDYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive imidazolderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente
terapeutisk aktive imidazolderivater.
Hittil var imidazolderivater med den generelle formel I,
og deres tautomere former,
hvor n betyr et helt tall fra 0 til 2, en av
substituentene Rj og R„ hydrogen, den andre
en usubstituert eller med halogen, en lavere
alkyl-, en lavere alkoxy- eller en trifluor-
methylgruppe, mono- eller disubstituert fenylgruppe, hvorved i tilfelle av disubstitusjon de to substituenter kan være like eller forskjellige, så vel som R3og R, hver betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe,
så vel som deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter ikke kjente.
Som det nå overraskende ble funnet innehar forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, som f. eks. cardiovaskulære, analgetiske, betennelseshemmende og systemisk som også lokal karinnsnevrende egenskaper så vel som magesekresjon-hemmende virkning. Forbindelsene med den generelle formel I er en ny type betennelseshemmende middel, som viser de nevnte farmakologiske virkninger. De bemerk-elsesverdige cardiovaskulære egenskaper viser muligheten av en behandling av sjokk eller kro-niske svakhetstilstander.
Man kan administrere disse forbindelser enten parenteralt eller oralt i de vanlige former som tabletter, kapsler, pulvere, suspensjoner, oppløsninger, siruper og lignende, så vel som preparater med forsinket aktivstoff-frisetning, som kan sammensettes etter enhver i og for seg kjent fremstillingsmåte. Spesielt verdifulle for-muleringer er pulvere, kremer, salver og opp-løsninger for lokal administrasjon.
Alle fysiologisk aksepterbare salter av imi-dazolderlvatene med den generelle formel I om-fattes av nærværende oppfinnelse. Disse fysio-logiske anvendbare, ikke toksiske addlsjonssal-ter omfatter slike som er avledet av organiske og uorganiske syrer, som f. eks. klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, methansulfon-, eddik-, melke-, rav-, eple-, malein-, aconlt-, f thai-, vinsyre og lignende.
I imidazolderivatene med den generelle formel I og i de tilsvarende senere definerte utgangsstoffer R3og R4som lavere alkylgrupper, f. eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, n-pentyl-, iso-pentyl-, n-hexyl-gruppen og lignende.
En av substituentene Rt og R2er hydrogen, mens den andre er en fenylrest, som enten kan være mono-substituert i o-, m- eller p-stilling, f. eks. med fluor, klor, brom eller jod; med en methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, bu-toxy-, isobutoxy-gruppe og lignende; med tri-fluormethylgruppen eller med en lavere alkylgruppe som redegjort under R8og R4eller som kan være disubstituert med to forskjellige eller like av de nettopp nevnte rester, f. eks. i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-stillmg.
For fremstilling av de nye imidazolderivater med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter bringes en forbindelse med den generelle formel Ila henh, Ilb
eller deres tautomere former, så vel som deres syreaddisjonssalter,
hvor Rj, Rg, R3, R4og n har den foran angitte betydning, og R3og R0betyr hver en lavere alkylgruppe eller begge sammen
en lavere alkylengruppe.
med en syre til ringslutning, og produktet iso-
leres i form av et salt eller som fri base, og den Me base omdannes, hvis ønsket, til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
R5og R<. betyr som lavere alkylgruppe fortrinnsvis en methyl- eller ethylgruppe eller som lavere alkylengruppe fortrinnsvis en ethylen-eller trimethylengruppe.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen kan gjen-nomføres i vandig oppløsning eller i en blanding av med vann fullstendig eller delvis blandbare oppløsningsmidler, og ved temperaturer, som kan svinge mellom værelsestemperatur og koke-temperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis dog ved svakt forhøyet temperatur, f. eks. ved 50°. I alminnelighet kan det for frem-skynding av ringslutningen anvendes mineral-syrer eller Lewissyrer, hvorved en sterk mineral-syre sem konsentrert saltsyre foretrekkes.
Tilsvarende de sure reaksjonsbetingelser er forbindelsene med den generelle formel Ila henh. Ilb til stede som salter i reaksjonsblandingen; de kan tilsettes som frie baser eller som salter av reaksjonsblandingen.
Omsetningen kan gjennomføres på forskjellige måter, f. eks. ved anvendelse av forbindelser med den generelle formel Ila henh. Ilb eller salter derav som utgangsstoffer eller ved dannelse av slike forbindelser to situ, hvilke så uten forutgående isolering og rensning bringes til ringslutning.
Forbindelser med den generelle formel Ila henh. Ilb oppnår man ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III.
eller deres tautomere former så vel som deres syeaddisj onssalter, hvor X betyr en avspaltbar gruppe, i sær-deleshet en lavere alkylthio- eller alkoxy-gruppe eller en substituert 1-pyrazolylgruppe og n, R, og Ra har den foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R3, R4, R5og R0har den foran angitte betydning, eller ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel Illa
hvor Rg' betyr en usubstituert eller en med halogen, en lavere alkyl-, en lavere alkoxy-gruppe eller en trifluormethylgruppe, mono-eller disubstituert fenylgruppe, hvorved i tilfelle av disubstitusjon de to substi-
tuenter kan være like eller forskjellige og n
og X har den foran angitte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel V,
hvor R3, R4, R. og R(iha den foran angitte betydning. Disse omsetninger kan gjennomføres 1 nøytrale, vannfrie organiske oppløsningsmidler som alkanoler, f. eks. absolutt ethanol, ved temperaturer mellom 0° til økede temperaturer. Omsetningen fullstendiggjøres vanligvis ved oppvarmnlng under tilbakeløp i flere timer.
Den andre fremstillingsmåte av utgangsstoffer med den generelle formel Ila henh. Ilb går ut fra forbindelser med den generelle formel Via henh. VIb.
hvor Rt' og R2' betyr en usubstituert eller med halogen, en lavere alkyl-, en lavere alkoxy- eller en trifluormethylgruppe, mono- eller disubstituert fenylgruppe, hvorved i tilfelle av disubstitusjon de to substituenter kan være like eller forskjellige.
Forbindelser med den generelle formel Via omsettes med forbindelser med den generelle formel IV; slike med den generelle formel VIb kan omsettes med forbindelser med de generelle formler IV eller V. Man kan gjennomføre denne omsetning i inerte, vannfrie organiske oppløs-ningsmidler, som hydrokarboner, f. eks. i absolutt benzol, ved temperaturer fra ca. 50—100°, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, altså ved ca. 80°, når benzol anvendes som oppløsnlingsmiddel.
En rekke forbindelser med de generelle formler III, IV, V, Via og VIb er enten i og for seg kjente eller kan fremstilles på tradisjonell måte ved å gå ut fra kjente forbindelser.
Forbindelser med den generelle formel III, hvor X betyr f. eks. methylthiogruppen, oppnår men ved methylering av de tilsvarende thio-carbamlder (f. eks. med methyljodid), som på sin side er produktet av en omsetning mellom tilsvarende betydning av Rj og R., substituerte aminer og isothiocyanater.
Forbindelser med de generelle formler IV og V oppnår man ved ketal- eller acetal-dannelse av tilsvarende a-aminoketonet eller a-aminoaldehydet, som f. eks. fremstilles ved ut-veksling av halogenatomet i det tilsvarende a-halogenketon eller a-halogenaldehyd med aminogruppen. jmmw^ n—^ v^
Forbindelser med de generelle formler Via og VIb kan fremstilles fra de tilsvarende thio-carbamider ved behandling med sterke baser og metallsalter, som f. eks. blyacetat, kvikksølv-acetat, koppersulfat etc.
De følgende eksempler redegjør nærmere for oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celslus-grader.
Eksempel 1
1-( p- methoxyfenyl) - 2- aminoimidazol-hydroklorid 59,5 g rå 1-(p-methoxyfenyl)-3-(|3,p-diethoxyethyl)-guanidin-jodid (n<2>D<4=>l,57) oppløses i 250 ml konsentrert saltsyre, og oppløsningen oppvarmes 1 1 time ved 50°. Den sure oppløsning avkjøles, fortynnes med vann, vaskes flere ganger med ether og konsentreres i vakuum til et lite volum. Oppløsningen innstilles basisk med mettet natriumcarbonatoppløsning (pH 9) og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloro-formoppløsningen vaskes med en liten mengde vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved 25,6 g av et halvfast stoff opnås. Omkrystallisasjon fra ethylacetat gir det høyt smeltende råprodukt (smp. 153—156°); et annet utbytte av lavere smeltende urent produkt (smp. 121—129°) oppnås også. Det høyere smeltende produkt oppløses i isopropanol, opp-løsningen avkjøles og tilsettes 4,5 ml 7,5-n ethanolisk saltsyre, hvorved hydrokloridet (smp. 222—225° spaltning) utkrystalliseres. Den lavere smeltende blanding (smp. 121—129°) gir eventuelt ennå noe uønsket hydroklorid (smp. 219—223° spaltning). To gangers omkrystallisasjon fra isopropanol (aktivkull) gir den ønskede forbindelse (smp. 225—227° under spaltning).
1 - ( p- methoxyfenyl) - 2- aminoimidazol
0,5 g 1- (p-methoxyfenyl)-2-aminoimidazol-hydroklorid oppløses i 10 ml vann. pH innstilles med mettet natriumcarbonatoppløsning til 9, og produktet ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med Ute vann, inndampes over natriumsulfat til tørrhet, hvorved man oppnår det ovenfor nevnte produkt (smp. 160—163°).
Det i dette eksempel anvendte utgangsstoff oppnås på følgende måte: 1-( p- methoxyfenyl) - 3- ( fifi- diethoxyethyl) - guanidin- jodid 45 g p-methoxyfenyl-S-methyl-isothiuron-jodid (0,139 mol) oppløses i 140 ml tørr ethanol. Oppløsningen avkjøles og 18,5 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,139 mol) tildryppes under røring. Oppløsningen oppvarmes 1 3 timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet, hvor-vet man oppnår 59,5 g av en olje (n<2>D<4>= 1,57).
Eksempel 2
l- fenyl- 2- aminoimidazol- hydroklorid
En oppløsning av 37,8 g rå l-fenyl-3-(|3,|3-diethoxyethyl)-guanidin-jodid i 100 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time ved 50°. 300 ml vann tilføres; oppløsningen ekstraheres med ether. Den vandige oppløsning innstilles med mettet natriumcarbonatoppløsning til pH 9 og, etter at man har mettet oppløsningen med natriumklorid, ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Besten oppløses i 100 ml isopropanol og 12 ml 8-n ethanolisk saltsyre tilsettes. Ennå en gangs inndampning til tørrhet gir et halvfast stoff, som etter omkrystallisasjon fra 75 ml isopropanol gir den ønskede forbindelse (smp. 206 —209°). To gangers omkrystallisasjon fra isopropanol (aktivkull) gir den ønskede forbindelse (smp. 213—215°).
l- fenyl- 2- aminoimidazol
0,5 g av det ovenfor nevnte hydroklorid overføres til den frie base, idet man ekstraherer en alkalisk oppløsning (pH 9) med kloroform. Urent l-fenyl-2-aminoimidazol (smp. 117— 121°) oppnås.
Det i dette eksempel anvendte utgangsstoff oppnås på følgende måte: 1 - fenyl- 3- ( fi$- diethoxyethyl) - guanidin- jodid 13,3 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,1 mol) tildryppes en avkjølt suspensjon av 29,4 g fenyl-S-methyl-isothiuron-jodid (0,1 mol) i vannfrl ethanol. Oppløsningen oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet og gir 41,30 g av en olje (n<2>D<4>= 1,5620).
Eksempel 3
1 - ( p- methoxyfenyl) - 5- methyl- 2- aminoimidazol- hydroklorid
36,3 g rå 1-(p-methoxyfenyl)-3-a-((3,p-ethylendioxypropyl)-guanidin-jodid oppløses i 100 ml isopropanol; 50 ml konsentrert saltsyre til-føres under kjøling, og den erholdte oppløsning oppvarmes i iy2time ved 50°. Isopropanolen fjernes under forminsket trykk; 150 ml vann tilføres; den vandige oppløsning vaskes med ether, inndampes under forminsket trykk til et lite volum, innstilles med mettet natriumcarbo-natoppløsning til pH 9 og ekstraheres fire ganger hver gang med 300 ml kloroform. Kloroform-oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes'til tørrhet og gir en olje. Denne oppløses i isopropanol og behandles med 16,5 ml 8,5-n ethanolisk saltsyre; den erholdte oppløsning inndampes igjen til tørrhet. Resten oppslemmes i 150 ml ethylacetat. Etter to dagers oppbevaring i kjøleskap danner et halvfast stoff seg. Ethylacetatet dekanteres; resten tørkes under forminsket trykk og suspen-deres i 100 ml aceton. Det dannede faste stoff skilles fra (smp. 209—211°), forenes med de identiske fra andre tilsetninger oppnådde produkter og overføres igjen til den frie base (smp. 146—148°). Gjentatt overføring til hydrokloridet (som ovenfor beskrevet) gir den ønskede forbindelse (smp. 210—212°). OmkrysftallisasjorLfra isopropanol gir den ønskede forbindelse (smp. 210—212°).
Det i dette eksempel anvendte utgangsstoff oppnås på følgende måte: 1- ( p- methoxyfenyl)- 3- a- fi, ft- ethylendioxypropyl) - guanidin- jodid
10,65 g amiinoaceton-ethylenketal (0,091 mol) tildryppes en avkjølt suspensjon av 29,6 g p-methoxyfenyl-S-methyl-isothiuronjodid (0,091 mol, se eksempel 1) i 100 ml absolutt ethanol. Den dannede oppløsning oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp. Det uoppløselige stoff
filtreres fra, og oppløsningen inndampes til tørrhet, hvorved man oppnår 36,3 g av en olje.
Eksempel 4
2- ( p- fluorfenylamino)- tmidazol
En oppløsning av 45 g rå l-(p-fluorfenyl)-3- (|3,(3-diethoxyethyl)-guanidin-jodid i 150 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time ved 50°. Den dannede oppløsning vaskes med ether, inndampes under forminsket trykk til et lite volum, innstilles basisk med mettet natrium-carbonatoppløsning (pH 9) og ekstraheres flere ganger med kloroform. Det i kloroform og 1 vann uoppløste stoff filtreres fra (smp. 173— 179° spaltning). Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved en olje blir tilbake. Denne oppløses i en liten mengde benzol; ytterligere produkt (smp. 171—178° spaltning) krystalliseres fra. Moderluten inndampes til tørr-het (se eksempel 5). Sublimasjon av en liten prøve ved 120°/0,05 Torr gir forbindelsen (smp. 174—176° under spaltning).
2- ( p- fluorfenylamino)- imidazol- hydroklorid
4,1 g 2-(p-fluorfenylamino)-imidazol opp-løses i isopropanol; oppløsningen behandles med aktivkull. 3,1 ml 7,5-n ethanolisk saltsyre tilsettes, og den dannede oppløsning inndampes til tørrhet. Resten behandles med aktivkull i isopropanol oppløsning og omkrystalllseres to ganger fra 50 ml isopropanol-ethyiacetat-(l:4) og gir den ønskede forbindelse (smp. 175—178°).
Det i dette eksempel anvendte utgangsstoff oppnås på følgende måte:
p- fluorfenyl- S- methyl- isothiuron- jodid
17,9 g methyljodid (0,126 mol) tildryppes en isavkjølt suspensjon av 20,4 g p-fluorfenylthio-carbamid (0,12 mol) i 60 ml tørr ethanol under røring. Reaksjonsblandingen røres natten over ved værelsetemperatur; fullstendig oppløsning skjer i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og oppslemmes i vannfri benzol; langsom krystallisasjon gir 36,1 g produkt (smp. 147—150°).
l-( p- fluorfenyl) - 3-$$- diethoxyethyl) - guanidin- jodid
14,63 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,11 mol) tildryppes en isavkjølt oppløsning av 34,32 g p-fluorfenyl-S-methyl-isothiourin-jodid (0,11 mol) i 110 ml tørr ethanol. Reaksjonsblandin-
gen kokes i 3 timer under tilbakeløp, røres natten over ved værelsetemperatur og inndampes så til tørrhet, hvorved man oppnår 45,70 g av en olje (n^4 = 1,55).
Eksempel 5
1- ( p- fluorfenyl) - 2- aminoimidazol- hydroklorid
En oppløsning av 45 g rå 1-(p-fluorfenyl)-3-((3,|3-diethoxyethyl)-guanidin-jodid (se eksempel 4) i 150 ml. konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time ved 50°. Den dannede oppløsning vaskes med ether, inndampes til et lite volum under forminsket trykk, innstilles basisk med mettet natriumcarbonatoppløsning (pH 9) og ekstraheres flere ganger med kloroform. Det i kloroform og i vann uoppløselige stoff filtreres fra (smp. 173—179° spaltning). Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet og gir en olje. Denne oppløses i en liten mengde benzol; ytterligere produkt (smp. 171—178° spaltning) krystalliseres ut. Moderluten inndampes til tørr-het. Resten oppløses i 50 ml isopropanol og behandles med aktivkull. 13 ml 7,5-n ethanolisk saltsyre tilsettes, og oppløsningen inndampes til tørrhet. Krystallisasjon fra 40 ml isopropanol gir den ovenfor nevnte forbindelse (smp. 239— 244°). To gangers omkrystallisasjon fra isopropanol (aktivkull) gir den ønskede forbindelse (smp. 248—250° under spaltning).
Eksempel 6
l- fenyl- 5- methyl- 2- aminoimidazol- hydroklorid
36,6 g rå l-fenyl-3-a-(p,p-ethylendioxypropyl)-guanidin-jodid oppløses i 50 ml konsentrert saltsyre, og denne oppløsning røres i 1 time ved 50°. 30 ml vann tilsettes; den vandige oppløs-ning vaskes flere ganger med ether og inndampes nesten til tørrhet. Mettet natriumcarbonat-oppløsning tilsettes. Den basiske oppløsning PH 9) ekstraheres flere ganger med kloroform (fem ganger hver gang med 200ml). Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 100 ml isopropanol, oppløs-ningen avkjøles og 12,5 ml 7,5-n ethanolisk saltsyre tilføres. Oppløsningen inndampes til 50 ml, og produktet utkrystalliseres (smp. 253-— 257°). Omkrystallisasjon fra isopropanol (aktivkull) gir den ønskede forbindelse (smp. 260— 263° under spaltning).
De i dette eksempel anvendte utgangsstoffer oppnås på følgende måte: 1 - fenyl- 3- a-( fi,{ i- ethylendioxypropyl) - guanidin- jodid
11,70 g aminoaceton-ethylenketal (0,1 mol) tildryppes en avkjølt suspensjon av 29,40 g fenyl-S-methyl-isothiuron-jodid (0,1 mol) i 100 ml vannfri ethanol. Oppløsningen kokes i 3 timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet, hvorved 41,30 g av en olje (n<2>D<4>= 1,59) blir tilbake.
Denne olje oppløses så i methylenklorid. Det uoppløste stoff filtreres fra, og oppløsningen inndampes ennå en gang til tørrhet, hvorved man oppnår 36,6 g av en olje.
aminoaceton- ethylenketal
Denne forbindelse oppnås, idet man omset-ter kaliumftalimid med 1-klorpropanon i vannfri benzol. Det dannede N-acetonylftalimid kon-denseres med ethylenglykol i vannfri benzol under anvendelse av p-toluolsulfonsyre som ka-talysator. Det således erholdte ftalimidaceton-ethylenketal behandles med hydrizinhydrat i vann. Denne omsetning kan man gjennomføre ved forsåpning med 25 pst.'ig vandig kalium-hydroxyd eller ved oppvarmning med overskyt-ende n-butylamin i methanol under tilbakeløp.
Eksempel 7
2-( o- klorbenzylamino) - imidazol
En oppløsning av 136 g l-(o-klorbenzyl)-3-(|3,|3-diethoxyethyl)-guanidin-jodid i 200 ml isopropanol og 300 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time ved 50°. Den dannede oppløsning inndampes under forminsket trykk til et lite volum, den vandige oppløsning vaskes med ether, innstilles til pH 9 med mettet natriumcarbonat-oppløsning og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørr-het. Den derved erholdte olje oppløses i isopropanol. 51 ml 7,5-n ethanolisk saltsyre tilsettes under avkjøling, og den dannede oppløsning inndampes til tørrhet. En isopropanoloppløsning behandles med aktivkull, og produktet krystalliseres fra isopropanol-ethylacetat-(l:6) (smp. 183—189°). Dette oppløses i vann; den vandige oppløsning filtreres, behandles med aktivkull, vaskes med ether og innstilles til pH 9 med mettet natrium-carbonatoppløsning. Det utskilte produkt (smp. 173—175°) vaskes først med vann og så med kloroform.
2-( o- klorbenzylamino)- imidazol- hy dr oklorid
En oppløsning av 11,3 g 2- (o-klorbenzylaml-no)-imidazol i isopropanol filtreres, avkjøles, behandles med 7,65 ml 8,5-n ethanolisk saltsyre og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra isopropanol (aktivkull), og gir det ønskede produkt (smp. 204—207°). En ytterligere omkrystallisasjon fra isopropanol (aktivkull) gir den rene ønskede forbindelse (smp. 204—206°).
Det i dette eksempel anvendte utgangsstoff oppnås på følgende måte:
o- klorbenzyl- S- methyl- isothiuron- jodid
9,33 ml methyljodid (0,15 mol) tildryppes en isavkjølt blanding av 25,27 g o-klorbenzyl-thiocarbamid (0,13 mol) i 60 ml vannfri ethanol. Etter avsluttet tilsetning kokes oppløsningen 1 time under tilbakeløp og inndampes til tørrhet. Resten (smp. 108—113°) oppslemmes i ca. 150
ml ethylacetat, står til henstand natten over ved værelsestemperatur og filtreres. Utbytte: 45,5 g, smp. 113—118°.
l-( o- klorbenzyl) - 3-( iffi- diethoxyethyl)-guanidin- jodid
40,2 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,3 mol) tildryppes en isavkjølt suspensjon av 102,5 g o-klorbenzyl-S-methylisothiuron-jodid (0.3 mol) 1300 ml absolutt ethanol. Den dannede opp-løsning oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp og inndampes til tørrhet, hvorved man oppnår den rå guanidinforbindelse (136 g).
Eksempel 8
1- ( o- klorfenyl) - 2- aminoimidazol
En opløsning av 21,7 g rå 1-(o-klorfenyl)-3-(p,(3-diethoxyethyl)-guanidin oppvarmes i 1 time i 75 ml konsentrert saltsyre ved 50°. Den dannede oppløsning tilføres 75 ml vann. Den vandige oppløsning vaskes med ether, inndampes til et lite volum, innstilles til pH 9 med mettet natriumcarbonatoppløsning og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet kromatograferes så over 140 g Plorisil. Eluering med 1500 ml kloroform gir 2-(o-kloranilin)-imidazol (smp. 107— 117°) (se eksempel 9). En ytterligere eluering med 1000 ml kloroform gir en olje. Videre eluering med 1000 ml kloroform, 1500 ml kloroform — 1 pst. methanol og 500 ml kloroform — 3 pst. methanol gir det rå 1-(o-klorfenyl)-2-aminoimidazol med smeltepunktet på ca. 150°. Etter omkrystallisasjon fra benzol oppnår man et rent produkt (smp. 166—169°), og etter ennå en gangs omkrystallisasjon fra isopropanol den ønskede forbindelse (smp. 168—170°).
Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale fremstilles på følgende måte: 1 - ( o- klorfenyl) - 3- ( fifi- diethoxyethyl) - guanidin Enn oppløsning av 11,4 g o-klorfenylcyan-amid (0,075 mol) i 150 ml vannfri benzol oppvarmes i tre timer under tilbakeløp. Oppløsnin-gen inndampes til tørrhet og gir 21,7 g råprodukt
Eksempel 9
2- ( o- klorfenylamino) - imidazol
En oppløsning av 21,7 g rå, l-(o-klorfenyl-3- (|3,p-diethoxyethyl)-guanidin (se eksempel 8) oppvarmes i 1 time i 75 ml konsentrert saltsyre ved 50°C. Den vandige oppløsning tilsettes 75 ml vann, deretter vaskes den med ether, inndampes til et lite volum, innstilles til PH 9 med mettet natriumcarbonatoppløsning og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Råproduktet kromatograferes over 140 g Florisil. Eluering med 1500 ml kloroform gir råprodukt (smp. 107—117°). Omkrystallisasjon fra benzol gir et rent produkt (smp. 126—129°). En ytterligere omkrystallisasjon fra benzol gir den ønskede forbindelse (smp. 125—127°).
2-( o- klorfenylamino) - imidazol- hydroklorid
En oppløsning av 1,25 g rå 2-(klorfenylamino) -imidazol i 25 ml isopropanol behandles først med aktivkull og deretter omsettes under røring i et isbad med 1,1 ml 8,5-n ethanolisk saltsyre. Det hele inndampes til tørrhet, og resten omkrystalliseres fra isopropanol-isopropyl-ether (1:1), hvorved den ønskede forbindelse oppnås (smp. 175—177°). En ytterligere omkrystallisasjon fra isopropanol-ethylacetat (1:2) gir rent produkt (176—178°).
Eksempel 10
2- ( o, o'- diklorfenylamino) - imidazol- hydroklorid
En oppløsning av 20 g rå o,o'-diklorfenylcyanamid og 11,0 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,083 mol) i vannfri benzol oppvarmes i to timer under tilbakeløp. Oppløsningen filtreres så og inndampes til tørrhet, som gir 27,6 g rent guanidin. Dette råprodukt oppvarmes i 1 time ved 50° i 140 ml konsentrert saltsyre. Man til-setter 140 ml vann, filtrerer varm for å fjerne ikke-oppløselige deler, vasker med ether og inn-damper under forminsket trykk til et lite volum. Det derved utfelte råprodukt (smp. 251—258°) fjernes ved filtrering. Det omkrystalliseres fra 40 ml isopropanol (aktivkull) og gir det ønskede produkt (smp. 276—278°, spaltning), i ren for. Moderluten innstilles til pH 9 med mettet na-triumcarbonatoppløsning; uoppløselige stoffer filtreres fra (fri base, smp. 224—229°) og vaskes med lite kloroform. Produktet oppløses i isopropanol, behandles med 3,0 ml 8,5-n ethanolisk saltsyre og den oppløsning som danner seg inndampes til tørrhet, hvorved rått produkt med smp. 268—272° oppnås. To gangers omkrystallisasjon fra isopropanol (aktivkull) gir et rent produkt (smp. 269—272° spaltning). Dette blan-des med det første oppnådde (smp. 276—278;) og omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved den ønskede forbindelse oppnås (smp. 273—274°, spaltning).
2- ( o, o'- diklorfenylamino) - imidazol
2,3 g 2-(o,o'-diklorfenyl)-imidazol-hydroklorid oppløses i varmt vann; oppløsningen filtreres og innstilles på pH 9 med mettet natriumcarbo-natoppløsning, hvorved produktet felles ut (smp. 225—228°).
Det i dette eksempel anvendte utgangsma-terial fremstilles på følgende måte:
o, o'- diklorfenylcyanamid
En kokende oppløsning av 99 g kaliumhy-droxyd (85 pst.) i 240 ml vann tilsettes til en kokende suspensjon av 33,2 g o,o'-diklorfenyl-thiocarbamid (0,15 mol) i 240 ml vann. Den derved erholdt oppløsning tilsettes så deretter under sterk røring til en varm mettet oppløsning av 62,7 g blyacetattrihydrat. Denne blanding oppvarmes i 6 minutter og avkjøles så til 0° i et salt/is-bad. Blysulfidet suges fra og vaskes med 100 ml kokende 5 pst.-ig kalihydroxydoppløsning. Filtratet ansyres med 108 ml iseddik, hvorved temperaturen holdes ved 0—5°. Produktet (smp. 250—265°) fjernes ved filtrering; det oppvarmes med 300 ml methylenklorid; de uoppløselige deler (6,1 g Ikke ønsket produkt, smp. 271—280°) filtreres fra, og methylkloridoppløsningen inndampes til tørrhet og gir 20 g urent cyanamid (smp. 93—118°).
Eksempel 11
2-[(3- ( m, p- dimethoxyfenyl)- ethylamino'] - imidazol
1,33 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,01 mol) tilsettes dråpevis til en suspensjon av 3,82 g (3- (m,p-dimetoxyf enyl) -ethyl-S-methyl-isothiuron-jodid (0,01 mol) i 10 ml absolutt ethanol. Blandingen oppvarmes i 64 timer under til bakeløp, og den oppnådde oppløsning inndampes til tørrhet, som gir 4,95 g olje. Denne oppløses i 10 ml konsentrert saltsyre og 7ml isopropanol; oppløsningen oppvarmes ved 50° y2time; deretter tilføres 10 ml vann. Den vandige oppløsning vaskes med ether, innstilles på pH 9 med mettet natriumcarbonatoppløsning og ekstraheres med 3x50 ml kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til en olje. Denne oppløses i isopropanol; så tilfører man 1,7 ml 7,1-n ethanolisk saltsyre og avkjøler. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og resten oppløses i vann. Den vandige oppløs-ning behandles med aktivkull, vaskes med ether, innstilles på pH 9 med mettet natriumcarbonat-oppløsning og ekstraheres med kloroform, som gir en olje. Denne kromatograferer over 10 g Florisil; elueres først med ca. 250 ml methylenklorid, hvorved en olje oppnås. Ytterligere eluering med 600 ml methylenklorid-kloroform (1:1) gir ren olje. Denne krystalliseres fra benzol (aktivkull) og gir utgangsforbindelsen (smp. 112— 114°).
De i dette eksempel anvendte utgangsmate-rialer fremstilles på følgende måte:
fi-( m, p- dimethoxyfenyl)- ethyl- isothiocyanat
Til en oppløsning av 3,62 g p-(m,p-dimethoxy-fenyl)-ethylamin (0,20 mol) i 50 ml kloroform tilføres dråpevis en isavkjølt blanding av 23,0 g thiofosgen (0,20 mol), 28,0 g kalsiumcarbonat (0,28 mol), 65 ml vann og 65 ml kloroform under stadig bevegelse ved hjelp av en vlbro-blande-anordning. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i 3 timer under sterk røring til 35— 40°. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres og saltene vaskes godt med kloroform; pH innstilles på 8 med mettet natriumcarbonatopp-løsning; kloroformskiktet skilles fra og det vandige skikt ekstraheres ennå en gang med kloroform. Det forente kloroformekstrakt vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten destilleres to ganger og gir 25 g rent isothiocyanat (kp. 140—145° /0,2 Torr, n<2>J3<4>= 1,5873).
$-( m, p- dimethoxyfenyl)- ethyl- thiocarbamid
Til en oppløsning av 33,0 g |3-(m,p-dimethoxyfenyl)-ethyl-isothiocyanat i 200 ml benzol tilføres dråpevis 400 ml av en isavkjølt mettet ammoniakoppløsning i vannfri benzol. Vannfri ammoniak ledes deretter fem timer gjennom reaksjonsblandingen under røring og kjøling. Reaksjonsblandingen røres natten over og det utskilte produkt samles .utbytte: 27,5 g, smp. 161—163°). Omkrystallisasjon av en 5,0 g prøve fra ethanol gir analysesubstans (4,73 g, smp. 160—162°).
p- ( m, p- dimethoxyfenyl)- ethyl- S- methyl-isothiuron- jodid
En oppløsning av 26,6 g p-(m,p-dimethoxy-fenyl)-ethyl-thiocarbamid, 23,56 g methyljodid i 100 ml absolutt ethanol røres i tre timer ved 50°. Suspensjonen avkjøles, produktet samles på en Buchner trakt (utbytte: 38,24 g, smp. 140—142°). Omkrystallisasjon fra isopropanol gir analyse-substans (smp. 140—142°).
Eksempel 12
2- ( o- klorfenylamino)- 4, 5- dimethylimidazol-hydroklorid
En oppløsning av 23,9 g rå 1-(o-klorfenyl)-3- p-(Y,Y_ethylendioxybutyl)-guanidin i 240 ml konsentrert saltsyre oppvarmes<x>h time ved 60°. Oppløsningen avkjøles og tilsettes 240 ml vann; den vandige oppløsning vaskes med ether, inndampes under forminsket trykk til et lite volum (100 ml), dette avkjøles, innstilles på pH 8—9 med mettet natriumcarbonatoppløsning og ekstraheres med 3 x 500 ml klorofrom. Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over na-triumsulfatet og inndampes til tørrhet, hvorved en olje blir tilbake. Denne oppløses i 250 ml isopropanol; oppløsningen filtreres, tilsettes 11 ml 8-n ethanolisk saltsyre og inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Resten oppløses ennå en gang i isopropanol, oppløsningen behandles med aktivkull og inndampes igjen til tørrhet. Resten utkrystalliseres fra isopropanol-ethylacetat (1:20) og gir et produkt med smp. 193—195°, spaltning. Dette oppløses igjen i isopropanol, behandles ennå en gang med aktivkull, og oppløs-ningen inndampes til tørrhet. To omkrystallisasjoner fra isopropanol-ethylacetat (1:9) gir prø-vesubstans med smp. 200—201°.
De i dette eksempel anvendte utgangsma-terialer fremstilles på følgende måte: 1 - ( o- klorfenyl) -3-p- ( y, y- ethylendioxybutyl-guanidin
En blanding av 13,3 g o-klorfenyl-cyanamid (0,087 mol) og 11,4 g 3,3-ethylendioxy-2-butylamin (0,087 mol) i 400 ml vannfri benzol røres i 15 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen
avkjøles til værelsetemperatur og 1,2 g uoppløst
stoff filtreres fra (smp. 252—255°). Moderluten inndampes til tørrhet og gir 17,8 g råprodukt, som umiddelbart hydrolyseres. Tilsetningen av en oppløsning av o-klorfenyl-cyanamid i benzol til en oppløsning av 3,3-ethylendioxy-2-butylamin i benzol gir straks et bunnfall av en forbindelse med smp. 114—115°, åpenbart aminsaltet av o-klorfenyl-cyanamid.
3, 3- ethylendioxy- 2- butylamin
Denne forbindelse oppnås på vanlig måte som aminoacetonethylenketal, beskrevet i eksempel 6, d.v.s. 3-fthalimido-2,2-ethylendioxy-butan, oppnådd fra 3-fthalimido-2-butanon og ethylenglykol, hydrolyseres med 25 pst. kalium-hydroxyd.
Eksempel 13
2-( p- klorbenzylamin) - imidazol
En oppløsning av 2,0 g l-(p-klorbenzyl)-3-(fi,(3-diethoxyethyl) -guanidin-jodid i 4,5 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time ved 50°. 4,5 ml vann tilføres; oppløsningen vaskes med ether, inndampes under forminsket trykk til et lite volum, innstilles på pH9 med mettet natriumcar-bonatoppløsning og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes til tørrhet. Den tilbakeblivende olje oppløses i isopropanol; opp-løsningen behandles med aktivkull og deretter behandles med 0,6 ml 8,5-n ethanolisk saltsyre. Den dannede oppløsning inndampes til tørrhet, hvorved en olje blir tilbake. Denne oppløses i vann; oppløsningen vaskes med ether, innstilles på pH 8,5—9 med mettet natriumcarbonatopp-løsning og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet og gir et halvfast stoff (smp. 102—116°). Dette oppslemmes i hexan; hexanet fjernes ved avgnidning; resten krystalliserer fra benzol (aktivkull), som gir den ønskede forbindelse (smp. 122—125°). Dette materiale omkrystalliseres fra benzol og gir renere produkter (smp. 128—130°).
2- ( p- klorbenzylamin)- imidazol- hydroklorid
1,6 g 2-(p-klorbenzylamin)-imidazol opp-løses i 50 ml isopropanol; så tilføres 5,0 ml 8,0-n ethanolisk saltsyre. Den dannede oppløsning inndampes til tørrhet; resten krystalliseres fra ethylacetat (smp. 140—144°). To omkrystallisasjoner fra isopropanol-ethylacetat-(l:2) gir analysesubstans (smp. 143—145°).
De i dette eksempel anvendte utgangsma-terialer fremstilles på følgende måte:
p- klorbenzyl- S~ methyl- isothiUTon- jodid
En blanding av 20,1 g p-klorbenzol-thlocarb-amid (0,1 mol) og 9,3 ml methyljodid (0,15 mol) i 50 ml absolutt ethanol røres i to timer ved værelsetemperatur; inndampes til tørrhet, gis 34,26 g olje, som langsomt utkrystalliserer fra ethylacetatet (smp. 104—108°) (ca. 25,0 g).
1- ( p- klorbenzyl)- 3-( if, fi- diethoxyethyl-) guanidin- jodid
0,67 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,005 mol) tilsettes til en isavkjølt suspensjon av 1,71 g p-klorbenzyl-S-methyl-isothiuron-jodid (0,005 mol) i 5 ml tørr ethanol. Den dannede oppløsning oppvarmes i tre timer under tilbake-løp og inndampes under forminsket trykk til tørrhet, som gir 2,1 g av en olje (n<2>B<4>= 1,54).
Eksempel 14
2- ( o- klor- m'- trifluormethylfenylamino-imidazol- hydroklorid
En oppløsning av 24,6 g rå l-(o-klor-m'-trifluormethylf enyl) -3- (f3,|3-diethoxyethyl) - guanidin i 50 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 1 time til 50°. Deretter tilsettes 50 ml vann; blandingen vaskes med ether, og de vann-ether-uoppløselige deler filtreres fra. Den vandige opp-løsning inndampes under forminsket trykk til et lite volum; ytterligere tilsettes 50 ml vann. Oppløsningen behandles med aktivkull og innstilles til pH 9 med mettet natriumcarbonatopp-løsning. Det resulterende bunnfall (et halvfast stoff) filtreres fra, vaskes med vann og oppløses deretter i kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet, som gir en olje. Denne oppløses i 25 ml isopropanol, oppløsningen av-kjøles i et isbad og tilsettes deretter 7,0 ml 7,1-n ethanolisk saltsyre. Den dannede oppløsning inndampes til tørrhet. En isopropanol-oppløsning av resten behandles med aktivkull og inndampes igjen til tørrhet. Krystallisasjon fra kokende ethylacetat gir urent produkt fra isopropanol-ethylacetat-(l:10) analyseren substans (smp. 196—199°).
De i dette eksempel anvendte utgangsmate-rialer fremstilles på følgende måte: 2- klor- 5- trifluormethylfenyl- thiocarbamid
Vannfri ammoniak innledes i 4 timer under røring i en oppløsning av 79,6 g 2-klor-5-trifluormethylfenyl-isothiocyanat i 800 ml ethylacetat ved isbadtemperatur. Slutten av omsetningen fastslås på en aliquot ved utelatelse av isothio-cyanatbånd i I.R.-spektrum. Den dannede opp-løsning filtreres, og inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Resten krystalliserer ut fra benzol og gir 39,9 g av det ønskede produkt (smp. 131—135°). To omkrystallisasjoner av en prøve fra benzol gir renere produkt (smp. 136—138°), som imidlertid ikke gir noen tilfredsstillende ele-mentær-analyse, dog er det brukbart for det neste skritt.
2- klor- 5- trifluormethylfenyl- cyanamid
En varm oppløsning av 100 g KOH (85 pst.) i 240 ml vann tilsettes til en suspensjon av 39,9 g 2-klor-5-trifluormethyl-fenyl-thiocarbamid (0,152 mol) i 240 ml vann. Den dannede oppløs-ning behandles straks med en kokende, mettet oppløsning av 63,2 g blyacetat-trihydrat (0,167 mol) i vann, hvorved tilsetningen skjer hurtig og under sterk røring. Blandingen oppvarmes i 20 minutter under sterk røring til koking, av-kjøles deretter raskt 1 et is/salt-bad til 0°; blysulfidet suges fra ved filtrering og vaskes med 100 ml kokende 4 pst.-ig kaliumhydroxyd-opp-løsning og kokende vann. Filtratet innstilles på pH 5 ved en temperatur på 0—5° med 100 ml iseddik. Det dannede produkt (31,0 g, smp. 116— 120°) filtreres fra. Omkrystallisasjon av en 1,0 g prøve fra 5 ml benzol gir analyse-substans (smp. 127—129°).
l-( o- klor- m'- trifluormethylfenyl) - 3-( diethoxyethyl)- guanidin
En oppløsning av 15,44 g 2-klor-5-trifluormethylfenyl-cyanamid (0,07 mol) og 9,32 g aminoacetaldehyd-diethylacetal (0,07 mol) i 140 ml vannfri benzol oppvarmes i tre timer under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet, som gir 24,6 g råprodukt (n<2>D<5>1,51).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstillin<g>av hittil ukjente, terapeutisk aktive imidazolderivater med den generelle formel (I),og deres tautomere former hvor n betyr et helt tall fra 0 til 2, en av substituentene Rt og R2hydrogen, den andre usubstituert eller med halogen, en lavere alkyl-, en lavere alkoxy- eller en trifluormethylgruppe, mono- eller disubstituert fenylgruppe, hvorved i tilfelle av disubstitusjon de to substituenter kan være like eller forskjellige, så vel som R3og R4hver betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, så vel som av farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel (Ila) henh. (Ilb),eller deres tautomere former så vel som av deres syreaddisj onssalter, hvor Rt, R2, R3, R4og n har den foran angitte betydning, og R- og RGhver betyr en lavere alkylgruppe eller begge sammen en lavere alkylengruppe. bringes til ringslutning med en syre, og produktet isoleres i form av et salt eller som fri base, og en fri base omdannes, hvis ønsket, til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52282966A | 1966-01-25 | 1966-01-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO117129B true NO117129B (no) | 1969-07-07 |
Family
ID=24082557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO166551A NO117129B (no) | 1966-01-25 | 1967-01-24 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3459763A (no) |
AT (1) | AT262997B (no) |
BE (1) | BE693079A (no) |
CH (1) | CH474522A (no) |
DE (1) | DE1695005A1 (no) |
DK (1) | DK121302B (no) |
ES (1) | ES336020A1 (no) |
FR (2) | FR1508888A (no) |
GB (1) | GB1131191A (no) |
GR (1) | GR36359B (no) |
IL (1) | IL27312A (no) |
NL (1) | NL6701100A (no) |
NO (1) | NO117129B (no) |
SE (1) | SE339475B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3700685A (en) * | 1970-05-15 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole derivatives |
US3859302A (en) * | 1973-02-05 | 1975-01-07 | Monsanto Co | Preparation of 2-imino-imidazole derivatives |
FR2269341B1 (no) * | 1974-04-30 | 1978-07-28 | Castaigne Sa | |
US4195092A (en) * | 1977-12-27 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 2-(Substituted amino)-N-(3-substituted phenyl)-2-imidazoline-1-carbothioamides |
EP0656210A1 (en) * | 1993-11-19 | 1995-06-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazole derivatives as glutaminose inhibitors |
CA2181909C (en) * | 1994-01-24 | 2008-10-07 | Stephen A. Munk | Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists |
US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
US6087361A (en) * | 1995-05-12 | 2000-07-11 | Allergan Sales, Inc. | Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as α-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects |
HUP0204144A3 (en) * | 1999-12-17 | 2003-07-28 | Procter & Gamble | N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses |
US6596739B2 (en) | 2000-03-29 | 2003-07-22 | The Procter & Gamble Company | N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses |
DE10304374A1 (de) | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US20050054705A1 (en) | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
BRPI0720047A2 (pt) * | 2006-12-13 | 2013-12-24 | Hoffmann La Roche | 2-imidazóis como ligantes para receptores associados a aminas de traço (taar) |
WO2009003868A2 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars) |
BRPI0813837A2 (pt) | 2007-07-27 | 2015-01-06 | Hoffmann La Roche | 2-azetidinametanoaminas e 2-pirrolidinametanoaminas como ligantes de taar |
JP5341084B2 (ja) | 2007-08-03 | 2013-11-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Taar1リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体 |
US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
AU2017234042B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of TAAR |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2988478A (en) * | 1958-12-22 | 1961-06-13 | Pfizer & Co C | Agricultural compositions and use |
-
1966
- 1966-01-25 US US522829A patent/US3459763A/en not_active Expired - Lifetime
-
1967
- 1967-01-23 CH CH95167A patent/CH474522A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-01-24 GR GR670136359A patent/GR36359B/el unknown
- 1967-01-24 DK DK42267AA patent/DK121302B/da unknown
- 1967-01-24 SE SE01034/67A patent/SE339475B/xx unknown
- 1967-01-24 NO NO166551A patent/NO117129B/no unknown
- 1967-01-24 AT AT68467A patent/AT262997B/de active
- 1967-01-24 BE BE693079D patent/BE693079A/xx unknown
- 1967-01-24 DE DE19671695005 patent/DE1695005A1/de active Pending
- 1967-01-24 ES ES0336020A patent/ES336020A1/es not_active Expired
- 1967-01-24 IL IL27312A patent/IL27312A/en unknown
- 1967-01-24 GB GB3518/67A patent/GB1131191A/en not_active Expired
- 1967-01-24 NL NL6701100A patent/NL6701100A/xx unknown
- 1967-01-25 FR FR92418A patent/FR1508888A/fr not_active Expired
- 1967-04-21 FR FR103671A patent/FR6337M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT262997B (de) | 1968-07-10 |
FR1508888A (fr) | 1968-01-05 |
FR6337M (no) | 1968-09-30 |
SE339475B (no) | 1971-10-11 |
BE693079A (no) | 1967-07-24 |
DK121302B (da) | 1971-10-04 |
GR36359B (el) | 1969-02-03 |
IL27312A (en) | 1971-01-28 |
DE1695005A1 (de) | 1971-02-25 |
US3459763A (en) | 1969-08-05 |
GB1131191A (en) | 1968-10-23 |
NL6701100A (no) | 1967-07-26 |
ES336020A1 (es) | 1967-12-16 |
CH474522A (de) | 1969-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO117129B (no) | ||
EP0328026B1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
US3161654A (en) | alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids | |
NO124032B (no) | ||
DE1695093A1 (de) | Neue Imidazolderivate | |
DE3131748A1 (de) | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verindungen enthaltende arzneimittel | |
NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
NO119274B (no) | ||
NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
IE58566B1 (en) | 1-Substituted oxindole-3-carboxamides as antiinflammatory and analgesic agents | |
JPS60149568A (ja) | 1−置換−5−ヒドロキシメチル−2−メルカプト−イミダゾ−ル類およびその製法 | |
NO121893B (no) | ||
NO863228L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater. | |
US4697020A (en) | Derivatives of 2,4-thiazolidinedione | |
NO170987B (no) | Fremgangsmaate for avsvovling av jern | |
US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
US3847934A (en) | 7-(imidazolinyl-(2)-amino)-indazoles | |
US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
NO117366B (no) | ||
US3983134A (en) | Ureylenethiophanes and their related compounds, and production thereof | |
US3383382A (en) | N-amino-iminodibenzyl | |
US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
NO120370B (no) | ||
EP0025501B1 (de) | Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US2987518A (en) | Certain 1h [4, 5-c]-imidazopyridines |