NO120370B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater.

Oppfinnelsen vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater og spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytisk anvendelige klordiazepoksyd med den generelle formel

hvor og B.^ betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyan eller nitro og R^betyr hydrogen og n = 0 eller lavere alkyl og n = 1. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel • hvor R^og R2har den foran angitte betydning, med alkali, og overforer den erholdte forbindelse hvor R^er hydrogen og n er 0, hvis onsket, på i og for seg kjent måte til en forbindelse hvor R^er lavere alkyl og n er 1.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen redegjores nærmere ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjema.

hvor , R0, R^og n har foran angitte betydning og R^betyr lavere alkyl, fenyl eller benzyl.

Når FL har en annen betydning enn hydrogen, er substituenten med fordel forbundet med 7-stillingen i benzodiazepinkjernen.

Det vesentlige aspekt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i omleiringen av det nye mellomprodukt med formel II til et 2-amino-J-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin med formel III tilsvarende trinn b) i reaksjonsskjemaet. J-fenyl-lH-1 ,U--benzodiaze-pin-3-karbonitrilene med formel II er som foran angitt nye forbindelser og kan fremstilles ved å gå ut fra J-fenyl-jH-1 ,*+-benzodiazepin-^-oksyder ved hjelp av trinn a) i foran angitte reaksjonsskjema. Forbindelser med formel I er kjente stoffer, henholdsvis analoger til de kjente stoffer, som kan fremstilles i analogi til fremstillingen av disse kjente utgangsmaterialer. Omdannelsen av 5-fenyl-jH-l^-benzodiazepin-^-oksyder med formel I til de nye karbonitriler med formel II kan på enkel måte bevirkes ved behandling av utgangsmaterialet med et alkali-cyanid, som natriumcyanid, kaliumcyanid og lignende. Karbo-nitrilene med formel II kan oppnås fra reaksjonsblandingen ved behandling med en eller annen syre for nøytralisering av den overskytende base og adskilling av produktet ved vanlige foranstaltninger, f.eks. ved filtrering, inndampning etc. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis et opplosningsmiddel i hvilket cyanidreagensen er opploselig, f.eks. i en lavere alkanol som metanol, etanol og lignende. Det er hensiktsmessig ved redusert temperatur, fordelaktig å arbeide ved en temperatur mellom 0° og romtemperatur, selv om temperaturer inntil J0° og hoyere, hvis onsket, likeledes kan anvendes. ;De nye karbonitriler med formel II kan ved behandling med alkali omdannes til de tilsvarende 2-aminobenzodiazepiner med formel III. Reaksjonen kan bevirkes med en eller annen vanlig base, selv om en sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydrok-syd og lignende er foretrukket. Reaksjonen foretas hensiktsmessig i nærvær av et med vann blandbart organisk opplosningsmiddel som en alkanol, f.eks. metanol, etanol og lignende og gjennomfores fortrinnsvis ved oket temperatur, hensiktsmessig ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakelopstemperatur ;for reaksjonsblandingen.;2-aminobenzodiazepinene med formel III kan lett asyleres ved vanlige foranstaltninger, som behandling med et alkankarboksyl-syreanhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid, og gir de tilsvarende N-acylaminoderivater med formel IV. Disse kan alkyleres på vanlig måte, f.eks. ved behandling med et alkalihalogenid, idet man oppnår kjente benzodiazepiner med formel V, som på sin side kan overfores til farmasøytisk verdifulle benzodiazepin-N-oksyder med formel VI ved oksydasjon og hydrolyse på kjent måte. ;Benzodiazepinderivatene med formlene III, IV og V er farmasøyt-isk verdifulle forbindelser. De er kjente sedativa, muskel-relaksantier og antikonvulsiva. ;Oppfinnelsen redegjøres nærmere ved hjelp av det etterfølgende eksempel. ;Eksempel;En blanding av 13,5 g (50 mmol) 7-klor-5-fenyl-5H-l,V-benzodi-azepin-lf-oksyd og 100 ml metanol avkjøles i et isbad. Til den avkjølte blandingen tilsetter man 2,5 g (51 mmol) natriumcyanid. Man rorer blandingen 10 minutter og tilsetter så 3 ml eddiksyre. Etter videre roring i 30 minutter samles bunnfallet og vaskes med metanol, hvorved man oppnår 7-klor-5-fenyl-lH-1 ,U--benzodi-azepin-3-karbonitril med smeltepunkt 205 - 208°. Ved omkrystallisasjon fra metanol oppnår man morkerode prismer med smeltepunkt 211 - 213°. ;Til en til tilbakelopet oppvarmet blanding av 2,8 g (10 mmol) 7-klor-5-fenyl-lH-1^-benzodiazepin-S-karbonitril i 50 ml metanol tilsetter man 3 ml 3-n natronlut. Etter 25 minutter tilsetter man ytterligere 6 ml 3-n natronlut og fortsetter opp-varmingen i 35 minutter. Reaksjonsblandingen lagres så natten over i et kjoleskap og det utskilte produkt med smeltepunkt 238 - 2V7<0>(spaltning) skilles fra. Ved omkrystallisasjon fra vandig metanol og fra aceton oppnår man 2-amino-7-klor-5-fenyl- 3H-1 ,^-benzodiazepin med smeltepunkt 236 - 2<!>+0° (ingen smelte-punktsdepresjon med autentisk material). ;Til en suspensjon av 1,7 g (6,3 mmol) 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-1,H-benzodiazepin i 10 ml pyridin tilsetter man 10 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen rores kort inntil fullstendig opplosning, står så ved romtemperatur 18 timer og.konsentreres deretter i vakuum. Det krystalliserte bunnfall skilles fra og vaskes med eter, hvorved man oppnår 2-acetamido-7-klor-5-fenyl-3H-1,^-benzodiazepin med smeltepunkt 193 - 197° (spaltning). Ved omkrystallisasjon fra etyllacetat oppnår man farvelbse nåler med smeltepunkt 200 - 20^° (spaltning). ;En opplosning av 1,5 g (^?8 mmol) 2-acetamido-7-klor-5-fenyl-3H-1,^-benzodiazepin i 50 ml dimetyllformamid, hvilken man har torket ved destillering fra 20 ml benzen, behandles med 365 mg (ca. 7>6 mmol) av en 50$'ig dispersjon av natriumhydrid i en olje. Denne blandingen rores 10 minutter ved romtemperatur og tilsettes så 0,5 ml (ca. 8 mmol) metylljodid. Man rorer reaksjonsblandingen 3 timer og fortynner deretter med 200 ml isvann og ekstraherer 3 ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktene forenes, vaskes 2 ganger med hver gang 100 ml vann, og torkes over natriumsulfat. Den etter fjerningen av metylenkloridet i vakuum tilbakeblivende rest fortynnes med 250 ml vann og ekstraheres med 250 ml cykloheksan. Den etter fjerningen av cykloheksanet i vakuum tilbakeblivende rest (2,1 g) krystalliseres i vakuum fra heksan/eter og gir 7-klor-2-(N-metyllacetamido)-5-fenyl-3H-l,V-benzodiazepin med smeltepunkt l*f0 - 150°. To omkrystallisas joner (ved benyttelse av dyrekull) forhoyer smeltepunktet til 155 - 160° (ingen smelte-punktnedsettelse med autentisk material fra smeltepunktet 160 - l6W°). Det infrarode spektrum og tynnskiktskromatogrammet av reaksjonsproduktet stemmer overens med de samme av et autentisk material.

Man fremstiller pereddiksyre, idet man tilsetter 3,35 g eddiksyreanhydrid til en i et isbad avkjolt og rort suspensjon av 0,75 ml av en 90$'ig hydrogensuperoksydopplosning og en dråpe konsentrert svovelsyre i 3 ml raetylenklorld. Etter lj-minutters roring ved 0° står oppløsningen i 30 minutter ved 25°. Oppløs-ningen tilsettes deretter dråpevis under roring til en iskald opplosning av 3>0 g (0,0092 mmol) 7-klor-2-(N-metylacetamido)-5-f enyl-3H-l ,>+-benzodiazepin i metylenklorid. Den erholdte reaksjonsblandingen holdes natten over ved 2j°, vaskes med vann og fortynnet ammoniakk og konsentreres så etter torking over natriumsulfat. Man oppnår rått 7-klor-2-(N-metylacet-amido)-J-fenyl-3H-l,U-benzodiazepin-^f-oksyd. Dette råproduktet tilsettes på en kolonne, hvilken inneholder 90 g aluminiumoksyd (basisk, aktivitetsgrad 1). Man eluerer med etylacetat og oppnår hvite prismer med smeltepunkt 233 - 237°• Etter omkrystallisas jonen fra en blanding av metylenklorid og eter oppnår man 7-klor-2-metylamino-5-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin-^f-oksyd i form av krystaller med smeltepunkt 235 - 237°•

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

   hvor R-j^ og R2 betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl , cyan eller nitro og R^ betyr hydrogen og n = 0 eller lavere alkyl og'